FI76691C - Delbar tablett med kontrollerad och foerdroejd aktivaemnesavgivning. - Google Patents

Delbar tablett med kontrollerad och foerdroejd aktivaemnesavgivning. Download PDF

Info

Publication number
FI76691C
FI76691C FI802542A FI802542A FI76691C FI 76691 C FI76691 C FI 76691C FI 802542 A FI802542 A FI 802542A FI 802542 A FI802542 A FI 802542A FI 76691 C FI76691 C FI 76691C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tablet
release
active ingredient
height
length
Prior art date
Application number
FI802542A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI802542A (fi
FI76691B (fi
Inventor
Hans Hess
Carlo Voellmy
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH7514/79A external-priority patent/CH648754A5/de
Priority claimed from CH395980A external-priority patent/CH646330A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI802542A publication Critical patent/FI802542A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76691B publication Critical patent/FI76691B/fi
Publication of FI76691C publication Critical patent/FI76691C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7755^71 KUULUTUSJULKAISU 7 6691
[B] <11> UTLÄGGN,NGSSKR,FT
^--V--^ (51) Kv.lk.Vlnt.CI4 A 61 K S/kk, 9/22
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus-Patentansökning 8025*t2 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 13.08.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 13.08.80
Patent- och registerstyrelsen (4-1) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 17.02.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - -3] 08 88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus-Begärd prioritet 16.08.79 2i.O5.8O Sve i ts i -Schwe i z (CH) 751*»/79~0, 3959/80-1 (71) Ciba-Geigy AG, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Hans Hess, Binningen, Carl o Voel1 my, Rheinfelden, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*0 Jaettava tabletti, jolla on säädetty ja hidastettu tehoaineen luovutus -Delbar tablett med kontrollerad och fördröjd aktivämnesavgivning
Keksinnön kohteena on jaettava tabletti, jolla on säädetty ja hidastettu tehoaineen luovutus.
Peroraalisti annettavat, farmaseuttiset annostusmuodot, joilla on hidastettu ja säädetty tehoaineen luovutus mahdollisimman pitkään kestävän ja vakion tehoainepitoisuuden säilyttämiseksi kehossa, etenkin verenkierrossa, s.o. niin kutsutut hidasvai-kutteiset muodot ovat olleet jo pitkään tunnettuja. Tällöin kysymyksessä ovat etenkin tabletit ja kapselit, jotka on varustettu tehoaineen luovutusta hidastavalla ja säätävällä päällysteellä tai joissa ainakin osa kantaja- ja/tai apuainemateriaalista, johon tehoaine (tehoaineet) on (ovat) jakaantuneet, mahdollistaa hidastetun ja säädetyn tehoaineen luovutuksen.
Samoin tavanomaisia ovat tabletit, jotka on varustettu mur-tourilla, jotka mahdollistavat lääkkeiden jakamisen enemmän tai vähemmän helposti osa-annoksiin, jotka käytännöllisesti katsoen sisältävät yhtä suuret osuudet tehoainetta. Muodostamalla suhteel- 2 76691 lisen syvät murtourat voidaan saada aikaan vastaavien tablettien helpompi murrettavuus ja annostelu voidaan pitää murretuissa osissa mahdollisimman tarkkana. Tässä yhteydessä viitataan esim. patentti julkaisuihin USA 3 883 647, USA (malli) 201 497, USA (malli) 202 467 ja DE-kuulutusjulkaisuun 1 200 790. Edelleen on markkinoilla myös hidasvaikutteisia tabletteja, joiden muoto on lähes ovaali ja jotka on varustettu kohtalaisen syvillä murtourilla.
Tableteissa, joilla on hidastettu ja säädetty tehoaineen luovutus, vaikuttaa kuitenkin murtokappaleiden jako haitallisesti siten, että jaettaessa esim. edellä mainittua jaettavaa hidasvai-kutteista tablettia suurenee tabletin ja siten myös osa-annosten pinta olennaisesti esim. yli 20 % murtopintaa kohden. Siten vaikutetaan ratkaisevasti murtokappaleiden tehoaineen luovutuksen ominaisuuksiin verrattuna koko tabletin vastaaviin ominaisuuksiin. Jaon johdosta olennaisesti suurennetulla koko pinnalla muutetaan koko tabletille kokeellisesti määrättyä hidastettua ja säädettyä tehoaineen luovutusta siten, että murtokappaleissa ei ole enää tai niissä on vain osittain nämä ominaisuudet. Edelleen jää tablettien murtokappaleissa, joissa on tehoaineen luovutusta säätävä päällyste, suhteellisen suuri osa tästä päällysteestä pois, niin että osa tehoaineesta luovutetaan enemmän tai vähemmän säätämättömästi.
Ongelmana on tämän mukaisesti jaettavan hidasvaikutteisen tablettimuodon löytäminen, joka voidaan jakaa helposti murtokappa-leisiin, joissa on keskenään lähes sama tehoainepitoisuus ja oleellisesti tehoaineen luovutuksen suhteen koko tablettia vastaavat ominaisuudet.
S.o. on löydettävä tablettimuoto, joita jaettaessa koko pinta suurenisi murtopintojen muodostumisen johdosta mahdollisimman vähän.
On otettava myös huomioon, että tällainen tablettimuoto voitaisiin valmistaa, käsitellä ja pakata kuten myös murtaa edelleen helposti samalla kun syntyy mahdollisimman vähän hylkykappaleita. Tällöin on lisäksi otettava huomioon se, että esim. koneellisessa pakkauksessa etenkin parhaimpana pidettyjen kuplapakkauksien valmistuksessa, sileäpintaiset tabletit, joita voidaan valmistaa esim. levittämällä niiden päälle päällysteet (joilla on tehoaineen luovutusta säätävät ominaisuudet tai jotka ovat ilman näitä), ovat olennaisesti helpommin käsiteltävissä paremman liukuvuutensa ansiosta 3 76691 kuin karkeapintaiset tabletit, esim. ilman päällystettä olevat.
S.o. jaettavien hidasvaikutteisten tablettien tulisi, mikäli tämä on tarpeellista, voida kestää päällysteen levittämiseen tarvittava lakkausprosessi mahdollisimman pitkälti ilman hylkykap-paleiden muodostusta.
Nyt on havaittu, että myöhemmin määriteltävä jaettava tabletti, jolla on säädetty ja hidastettu tehoaineen luovutus, mahdollistaa murtokappaleiden muodostuksen, joiden tehoaineen luovutuksen ominaisuudet eroavat korkeintaan epäolennaisesti kokonaisen tabletin vastaavista ominaisuuksista, ja jotka täyttävät samoin pitkälti edellä mainitut muut vaatimukset. Keksinnön mukainen tabletti on tunnettu siitä, että se on mahdollisesti päällysteellä varustettu, pitkänomainen puriste, joka sisältää tehoainetta sisältäväksi tarkoitettua, tehoaineen hidastetun ja säädetyn luovutuksen aikaansaavaa apuainemassaa ja mahdollisesti yhtä tai useampaa, pitkittäiskerroksiin järjestettyä ylimääräistä, mahdollisesti tehoaineita sisältäväksi tarkoitettua apuaine-massaa, jonka puristeen dimensioiden suhde on seuraava: pituus: leveys:korkeus = 2,5-5:0,9-2:1, ja leveys on korkeintaan 2/3 pituudesta, ja jossa on yksi tai useampia pystysuoraan pituuteen ja korkeuteen nähden kulkevia suhteellisen syviä murtouria, joiden kokonaissyvyys on noin 1/3 - noin 1/2 korkeudesta, vähintään kuitenkin niin suuri, että murtopinta kerrottuna mahdollisten murtokappaleiden lukumäärällä on korkeintaan 15 % jakamattoman tabletin koko pinnasta, ja jossa perus- ja peitepinnat ovat toisistaan riippumatta tasaisia tai pituusakselin tai tähän nähden yhdensuuntaisten suorien suhteen kuperasti kaarevia, sivupinnat ovat tasaisia, päätypinnat mielivaltaisen muotoisia ja reunat mahdollisesti viistettyjä tai pyöristettyjä.
Keksinnön mukaiset annosyksikkömuodot täyttävät sekä jaettaville tableteille että myös hidasvaikutteisille tableteille asetetut vaatimukset siten, että ne voidaan helposti murtaa murtokappa-leisiin, joilla on käytännöllisesti katsoen sama tai ennalta määrätysti erilainen tehoainepitoisuus ilman, että verrattuna jakamattoman tabletin pintaan, koko pinta suurenisi kahden mahdollisen murtokappaleen ollessa kyseessä enempää kuin 15 % tai vast, kolmen mahdollisen murtokappaleen ollessa kyseessä enempää kuin noin 20 %. yllättävällä tavalla havaittiin, että murtokappaleiden hidastetun vaikutuksen väheneminen on vähäisempi kuin mikä oli odotettavissa ^ 76691 epäsäännöllisillä ja huokoisilla murtopinnoilla suurentuneen kokonaispinnan perusteella. Nämä tosiseikat johtavat siihen, että myös osatabletei11a on mahdollista annoksen ja tehoaineen luovutuksen suhteen yhtä tarkasti suoritettavissa oleva terapia kuin kokonaisilla tableteilla.
Tämän lisäksi on käynyt ilmi, että keksinnön mukaisilla jaettavilla hidasvaikutteisilla tableteilla on yllättävän korkea lujuus huolimatta niiden pitkänomaisesta muodosta ja suhteellisen syvistä murtourista, joiden oikeastaan olisi voinut odottaa vaikeuttavan muokkausta ja käsittelyä. Tämä lujuus mahdollistaa esim. keksinnön mukaisten hidasvaikutteisten tablettien päällystämisen välttäen tällöin pitkälti hylkykappaleiden muodostuminen. Tämä päällyste voi tehdä niistä paitsi helpommin käsiteltäviä myös lujempia, mikä on edullista etenkin pakattaessa tai esim. painettaessa niitä ulos kuplapakkauksesta.
Edelleen on yllättävän korkealla lujuudella, jota voidaan lisätä mahdollisesti päällysteellä, ja pitkänomaisella muodolla vielä muita etuja keksinnön mukaisiin jaettaviin hidasvaikutteisiin tabletteihin nähden. Näin ne voidaan merkitä helposti kohopainan-nalla tai päällepainatuksella, ja nimenomaan molemminpuolin, esim. siten, että toisella puolella on valmistajan nimi ja toisella lääkeaineen tavaranimi ja/tai koodimerkintä. Tämän lisäksi ne ovat helposti nieltäviä sekä kokonaisina että murtokappaleina, s.o. olennaisesti helpommin kuin pyöreät tai ovaalit tabletit vast, niiden murtokappaleet. Edelleen voidaan valmistaa myös jaettavia monikerroksisia hidasvaikutteisia tabletteja, jotka sisältävät erilaisia tehoaineita ja/tai joista tehoaineen luovutus on erilainen, jolloin määrätyt kerrokset voidaan järjestää niin, että niissä ei murrettaessa ole mitään murtokohtia.
Keksinnön mukaisia jaettavia tabletteja tai vastaavia puristeita voidaan yksinkertaisesti nimittää yleisesti "sauvamaisik-si", koska ne muodostavat niiden yhdensuuntaisten sivupintojen (listojen) johdosta sauvoja, joiden poikkileikkaus on lähes suorakulmainen tai lähes pyöreä. Ahtaammassa merkityksessä sauvamaisia, s.o. kaksoistasaisia ovat ensiksi mainitun tyyppiset puristeet, joissa perus- ja peitepinta, s.o. molemmat pinnat, jotka määräävät korkeuden tabletin pienimmäksi mitaksi, kuin myös ne, jotka rajoittavat leveyden keskimitaksi, ovat kulloinkin litteitä, s.o. vastaavat pinnat ovat yhdensuuntaiset toisiinsa nähden ja useimmi- 5 76691 ten samanlaiset. Tällaisia tabletteja tai vast, puristeita nimitetään seuraavassa sauvamaisesti kaksoistasaisiksi. "Kapselimuo-toisiksi" voidaan nimittää puristeita tai tabletteja, joissa molemmat pinnat, jotka määräävät korkeuden pienimmäksi tai mahdollisesti keskimitaksi, ovat pituusakselin tai tähän nähden yhdensuuntaisten suorien suhteen kuperasti kaarevia ja molemmat sivupinnat aina litteitä, s.o. ovat yhdensuuntaiset toisiinsa nähden. Tätä tyyppiä nimitetään seuraavassa kapselimaisesti kaksoiskuperaksi. Viimeksi mainitun muotoiset puristeet soveltuvat etenkin vastaavien kalvorakeiden muodostamiseen, s.o. kalvopäällystettä varten. Puristeiden vast, tablettien, etenkin sauvamaisten tablettien reunat ovat tavallisesti viistetyt tai pyöristetyt. Puristusmuovauk-sessa matriisiseinämän muodostaman nk. listan pinta kohoaa mieluimmin hieman tabletin niistä pinnoista, jotka muodostetaan meis-tikaloteilla. Välimuotoina tulevat kysymykseen myös sellaiset, joilla on esim. tasainen peruspinta ja kupera päällyspinta, etenkin kerrostableteissa, jolloin peruspinnassa ei mahdollisesti ole mitään murtouria tai vain matalat murtourat. Päätypinnat voivat olla muodoltaan sinänsä mielivaltaisia, mutta toisaalta tablettien helpon valmistettavuuden ja toisaalta niiden hyvän nieltävyyden suhteen ne muodostuvat mieluimmin korkeusakseliin nähden yhdensuuntaisten suorien suhteen kaarevasta keskiosasta, joka vastaa matriisiseinämillä muodostettua listaa, ja samoin kuperista, mutta ainakin osittain lähes pallomaisesti kaarevista ala- ja yläosista.
Edullisesti tabletin pituuden suhde korkeuteen on n. 3;1 -4,5:1, ja leveyden suhde korkeuteen on n. 1 - 1,6:1, etenkin n.
1,2 - 1,4:1, kun taas leveys on lähinnä n. 1/4 - 1/2 pituudesta.
Keksinnön mukainen jaettava hidasvaikutteinen tabletti on varustettu yhdellä tai useammalla, yksi- tai molemminpuolisesti sijoitetulla, pystysuorasti korkeuteen ja pituuteen nähden, s.o. viimeksi mainitun suhteen poikittaissuunnassa kulkevilla murto-urilla, jolloin molemmin puolin sijoitetut murtourat voivat olla edullisesti toisiaan vastapäätä, mutta myös vuorotellusti. Edelleen ne voivat olla yhtä suuria tai erisyvyisiä. Tämän mukaisesti tabletit voidaan jakaa kahteen tai useampaan ennalta määrättyyn samansuuruiseen tai mahdollisesti myös erisuuruiseen osaan, esim. aamu- ja ilta-annoksen mukaisesti. Tämä mahdollistaa lääkeaineen vaatimuksiin, s.o. taudinkuvaan ja potilaalle sovitetun ja yksilöllisen, mutta tästä huolimatta tarkan annosteltavuuden. Yksipuolisten murtourien syvyys tai molemmin puolin sijoitettujen 6 76691 murtourien syvyys on mieluimmin n. 2/5 - n. 1/2 tabletin korkeudesta, jolloin muoteilla muodostetut murtourat eivät ulotu matrii-siseinämän avulla muodostettuun listaan, s.o. tabletin tasaisiin sivupintoihin. Murtourien sivupinnat ovat edullisesti vinot tai kaarevat. Jakamisen avulla suurenee tällaisten tablettien pinta korkeintaan n. 8 - n. 12 %, kun ne ovat jaettavissa osakappalee-seen, tai vast. n. 11 - n. 16 %, kun ne ovat jaettavissa kolmeen osakappaleeseen.
Keksinnön mukaiset jaettavat hidasvaikutteiset tabletit sisältävät tavanomaisia, mahdollisesti käytettyyn tehoaineeseen (käytettyihin tehoaineisiin) sovitettuja apuaineita.' Tablettien parantuneen murrettavuuden ja päällystymis- (engl.: capping) taipumuksen johdosta käytetään mieluimmin kiinteästi yhteenkuuluvia matriisiperustaisia apuainemassoja hidastetun ja säädetyn tehoaineen luovutuksen takaamiseksi.
Matriisimateriaali, joka saa aikaan ensi sijassa hidastetun ja säädetyn tehoaineen luovutuksen, voi muodostua sinänsä inertis-tä vast, sulamattomasta apuaineesta tai apuaineseoksesta, esim. muoveista kuten polyvinyylikloridista, akrylaateista ja metakrylaa-teista. Se voi olla kuitenkin myös materiaali, joka pehmenee etenevästi (esim. hydrofiiliset hyytelöitymisaineet) tai syöpyy maha-suolisto-teillä (esim. lipidit sekoitettuna inertteihin kantaja-ainemateriaaleihin tai sulavat di- ja triglyseridit)’.
Hidastavina apuaineina voidaan käyttää olennaisesti veteen liukenemattomia apuaineita tai näiden seoksia, kuten lipidejä, mm. rasva-alkoholeja, (esim. setyylialkoholia, stearyylialkoholia ja setostearyylialkoholia), glyseridejä (esim. glyseriinimonostearaat-tia tai kasviöljyjen mono-, di- ja triglyseridien seoksia), hydrat-tuja öljyjä (kuten hydrattua risiiniöljyä tai hydrattua pellavan-siemenöljyä), vahoja (esim. mehiläisvahaa tai karnauba-vahaa), kiinteitä hiilivetyjä (esim. parafiinia tai maavahaa), rasvahappoja (esim. steariinihappoa), määrättyjä selluloosajohdannaisia (esim. metyyliselluloosaa tai asetyyliselluloosaa), polymeerejä tai kopolymeerejä, kuten polyalkyleenejä (esim. polyeteeniä), po-lyvinyyliyhdisteitä (esim. polyvinyylikloridia tai polyvinyyli-asetaattia), sekä vinyylikloridi-vinyyliasetaatti-kopolymeerejä ja krotonihapon kanssa muodostettuja kopolymeerejä, tai akrylaat-tLen tai metakrylaattien polymeerejä tai kopolymeerejä (esim. akryylihappoetyyliesterin ja metakryylihappometyyliesterin kopoly-meraatteja). Vesiliukoisia tai vast, veteen turpoavia apuaineita, 7 76691 joilla on tehoaineen luovutusta hidastavia ominaisuuksia, ovat mm. sopivat selluloosajohdannaiset, etenkin vastaavat eetterit (esim. metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksi-propyylimetyyliselluloosa tai natriumkarboksimetyyliselluloosa (lähinnä sellaiset yhdisteet, joilla on korkeampi viskositeetti), määrätyt polymeerit, kuten polyakryylihappo ja sen suolat, luonnolliset (anioniaktiiviset) lima-aineet (esim. ksantaani-kumi, guar-kumi, tragantti-kumi tai algiinihappo tai niiden suolat) ja muut vastaavat.
Tehoaineiden luovutusta, jotka eivät liukene erityisen hyvin neutraalissa suolistossa, mutta liukenevat kuitenkin paremmin happamalla maha-alueella, voidaan hidastaa myös lisäaineiden avulla, joissa on funktionaalisia karboksyyliryhmiä, jotka liukenevat neutraalilla alueella. Näistä mainittakoon esimerkkeinä sellakka, selluloosaesterit, esim. selluloosa-asetaatti-ftalaatti tai hydrok-sipropyyli-metyyliselluloosaftalaatti, tai maleiinihappoanhydri-kopolymeerin puoliesterit.
Paitsi tehoaineen luovutusta hidastavia ja säätäviä apuaineita voivat keksinnön mukaiset jaettavat hidasvaikutteiset tabletit sisältää lisäksi täyte- ja kantaja-aineita, joilla ei ole merkittävää vaikutusta tehoaineen luovutukseen, kuten esim. bentoniit-tia (alumiinioksidi-piioksidi-hydraattia), talkkia, di- ja tri-kalsiumfosfaatteja, laktoosia, piihappoa, selluloosaa ja muita apuaineita.
Haluttaessa voi keksinnön mukainen jaettava hidasvaikuttei-nen tabletti sisältää hidastetun ja säädetyn tehoaineen luovutuksen aikaansaavassa apuainemassassa olevan yhden tai useamman tehoaineen lisäksi yhden tai useamman sellaisen tehoaineen, jotka luovutetaan normaalisti, s.o. hidastamatta, jolloin tällainen tai kaikki tällaiset tehoaineet yleensä poikkeavat ensimmäisestä hi-dastetusti luovutettavasta tehoaineesta, mutta tällainen tehoaine voi kuitenkin olla myös identtinen ensimmäisen tehoaineen kanssa. Tavanomaisesti on tällainen tehoaine (tai tällaiset tehoaineet) upotettu tavanomaiseen apuaineeseen tai mieluimmin tavanomaisten apuaineiden, kuten täyte-, hajotus-, side- ja liukastusaineiden seokseen. Täyteaineista, jotka tavanomaisesti muodostavat granu-laatin sisäisen faasin, mainittakoon mm. sokeri, kuten laktoosi, tärkkelykset (esim. maissitärkkelys), fosforihapposuolat (esim. di- tai trikalsiumfosfaatti), selluloosa (tavallisesti mikrokitei-nen selluloosa) tai sen johdannaiset ja muut vastaavat. Hajotus- 8 76691 aineita, jotka muodostavat granulaatin ulkoisen faasin, ovat tärkkelys (esim. maissitärkkelys) tai sen johdannaiset (esim. natrium-karboksimetyylitärkkelys), selluloosa (esim. mikrokiteinen selluloosa) tai sen johdannaiset kuten eetterit (esim. natriumkarboksi-metyyliselluloosa) ja muut vastaavat. Sideaineita ovat mm. tärk-kelysliisteri, liivatteet, selluloosajohdannaiset, esim. metyyli-selluloosa, ja muut vastaavat, kun taas liukastusaineina käytetään mm. steariinihappoa tai sen sopivia suoloja, esim. magnesiumstea-raattia tai kalsiumstearaattia, talkkia, kolloidista piioksidia ja muita vastaavia.
Keksinnön mukaisesti jaettavat hidasvaikutteiset tabletit, joissa on useita, esim. kaksi tablettimassaa erilaisia tehoaineen luovutuksia varten, sisältävät nämä eri kerroksissa, jotka osakap-paleiden tasaisen tehoainepitoisuuden takaamiseksi kulkevat tabletin pituussuunnassa, eli yhdensuuntaisesti pituus- ja leveyssuun-tien määräämään tasoon nähden.
Kuten mainittiin, ovat keksinnön mukaiset jaettavat hidasvaikutteiset tabletit yllättävän lujia, mikä mahdollistaa päällysteen levittämisen ja tekee valmiista tabletista, haittaamatta sen jaettavuutta, entistä lujemman. Tämän lisäksi päällyste voi olla välttämätön, mikäli tehoaineessa (-aineissa) on epämiellyttävä, etenkin kitkerä maku. Päällysteellä naamioidaan tämä maku ja helpotetaan siten tabletin ottamista.
Tavallisesti päällysteen kohdalla on kysymyksessä tehoaineen luovutukseen vaikuttamaton, liukoinen kalvopäällyste. Liukoisen kalvopäällysteen paksuus on n. 20 μια - n. 100 pm.
Kalvopäällystemateriaaleiksi sopivat etenkin sopivat selluloosajohdannaiset, kuten selluloosaeetterit (esim. metyylisellu-loosa, hydroksipropyyliselluloosa tai etenkin hydroksipropyylime-tyyliselluloosa), polyvinyylipyrrolidonin tai polyvinyylipyrro-lidonin ja polyvinyyliasetaatin kopolymeraatin seokset hydroksi-propyylimetyyliselluloosan kanssa, sellakan ja hydroksipropyyli-metyyliselluloosan, polyvinyyliasetaatin tai sen polyvinyylipyrro-' lidonin kanssa saadun kopolymeerien seokset tai vesiliukoisten selluloosajohdannaisten, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosan ja vesiliukoisen etyyliselluloosan seokset. Näitä varsinaisia päällysteaineita voidaan käyttää haluttaessa sekoitettuna muihin apuaineisiin, kuten talkkiin, kostutusaineisiin (esim. polysorbaat-teihin (esim. levittämisen helpottamiseksi)), tai pigmentteihin (esim. tunnusmerkintää varten). Nämä päällysteet levitetään riip- 9 76691 puen aineosien liukenevuudesta vesipitoisessa liuoksessa tai orgaanisessa liuoksessa (esim. sellakan tai etyyliselluloosan liuokset orgaanisissa liuottimissa). Edelleen voidaan käyttää myös sinänsä veteen liukenemattomien akrylaattien, esim. akryylihappo-etyyliesterin ja metakryylihappometyyliesterin kopolymeraatin, joita käytetään vesipitoisessa dispersiossa, seoksia vesiliuosten apuaineiden, esim. laktoosin, polyvinyylipyrrolidonin, po-lyeteeniglykolin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosan kanssa.
Tehoaineista ja apuainemassasta koostuvan tablettimassan, siis sekä sen massan, jolla on hidastava ja säätävä vaikutus tehoaineen luovutukseen, että normaalia tehoaineen luovutusta varten olevan massan valmistus tapahtuu tavanomaisella tavalla, esim. muodostamalla granulaatti, mikäli tarpeellista, lisäämällä sopivat apuaineet, jolloin käytetään tavanomaisia sekoitus-, puristus- ja rakeistuslaitteistoja. Kaksikerrostableteissa, joiden kerroksilla on esim. erilaiset tehoaineen luovutukset, puristetaan tavanomaisesti ensin alin, esim. hidastavan tehoaineen luovutuksen omaava puolitabletti, sen jälkeen puristetaan toinen ylempi, esim. normaalin tehoaineen luovutuksen omaava puolitabletti ja sitten puristetaan keksikerroksinen tabletti valmiiksi.
Parhaimpana pidetään ensi sijassa jaettavaa hidasvaikutteis-ta tablettia, joka on valmistettu mahdollisesti päällysteellä varustetusta puristeesta, joka sisältää tehoainetta sisältäväksi tarkoitettua, tehoaineen hidastetun ja säädetyn luovutuksen aikaansaavaa apuainemassaa, tai sisältää kahdessa eri kerroksessa yhtä tehoainetta sisältäväksi tarkoitettua, tehoaineen hidastetun ja säädetyn luovutuksen aikaansaavaa apuainemassaa ja toista tehoainetta sisältäväksi tarkoitettua, luovutukseen olennaisesti vaikuttamatonta apuainemassaa, jolloin puristeen muoto on tunnettu siitä, että pituuden suhde leveyteen suhde korkeuteen on n. 3-4,5:1-1,6:1 ja leveys on suunnilleen 1/4-1/2 pituudesta, siinä on joko yksi tai kaksi toisiaan vastapäätä olevaa, pystysuorasti pituuteen ja korkeuteen nähden kulkevaa murtouraa, joiden koko syvyys on 2/5 - n. 1/2 korkeudesta, ja muut muodon tunnusmerkit ovat yhtäpitäviä yllä mainittujen kanssa, jolloin kuitenkin erityisen edullisena pidetään yllä mainittua kapselimuotoista tablettia. Jaettaessa tablettia, jossa on edellä esitetyt mittasuhteet, suurenee murtokappaleiden kokonaispinta jakamattoman tabletin koko pintaan verrattuna noin 8 - n. 12 %. Tällöin sisältää hidastetun ja säädetyn tehoaineen luovutuksen aikaansaava apuainemassa mieluimmin ίο 76691 polymeeristä tai kopolymeerista, hidastavia ominaisuuksia omaavaa apuainetta, ensi sijassa akrylaattien tai metakrylaattien polymeerejä tai kopolymeerejä, kuten akryylihappoetyyliesterin ja metakryylihappometyyliesterin polymeraatteja.
Keksinnön mukaisten uusien jaettavien hidasvaikutteisten tablettien koostumusta ja niiden valmistusta selitetään lähemmin mm. seuraavissa esimerkeissä.
Kuvioissa esitetään esimerkkejä keksinnön mukaisten jaettavien hidasvaikutteisten tablettien eri suoritusmuodoista. Kuvio 1 esittää sauvamaista kaksoistasaista, molemmin puolin murto-urilla varustettua tablettia (1a: pitkittäiskuva, 1b: sivukuva, 1c: päällyskuva, x: pituus, y: leveys (a: lista) ja z: korkeus (tavanomaisesti pienin mitta)), joka voidaan jakaa kahteen yhtä suureen murtokappaleeseen. Kuvio 2 esittää kapselimaista kaksois-kuperaa, molemmin puolin murtourilla varustettua ja kalvopäällys-teellä (b) varustettua, jaettavaa hidasvaikutteista tablettia (2a: pitkittäiskuva, 1b: sivukuva, 1c: päällyskuva), joka voidaan jakaa kahteen yhtä suureen murtokappaleeseen. Kuvio 3 esittää erilaisten keksinnön mukaisten tablettimuotojen sivukuvia. Siinä nähdään kaksikerroksinen kapselimainen kaksoiskupera, jaettava hi-dasvaikutteinen tabletti, jossa on yksipuolinen ura (3a) tai kak-sipuolisesti sijoitetut urat (3b), jolloin esim. kerroksella c on tehoaineen luovutusta hidastavat ja säätävät ominaisuudet, kun taas kerroksen d tehoaine tai -aineet luovutetaan ilman hidastusta ja säätöä. Edelleen nähdään kapselimainen kaksoiskupera, kolmeen murto-osaan jaettava hidasvaikutteinen tabletti (3c), jossa on molemmin puolin murtourat. Samoin kuviossa on esitetty kapselimainen, kaksoiskupera, kahteen erisuuruiseen murto-osaan jaettava hidasvaikutteinen tabletti (3d), jossa on yksipuolinen murtoura, ja kapselimainen kaksoiskupera, kolmeen murto-osaan jaettava hidasvaikutteinen tabletti (3®), jossa on molemminpuolisesti toisiinsa nähden siirretyt murtourat.
Esimerkki 1: Seos, jossa on 2,0 kg 1-/4-(2-metoksietyyli)-fenyy- lioksi7-3-isopropyyliamino-2-propanolin (metoprololin) tartraattia, 0,1 kg kolloidista piidioksidia, 0,2 kg kalsiumvetyfosfaattia ja 0,25 kg mikrokiteistä selluloosaa granuloidaan suhteessa 70:30 valmistetun akryylihappoetyyliesterin ja metakryylihappometyyliesterin kopolymeraatin vesipitoisen, 30 %:sen dispersion kanssa, 11 76691 jota on 0,6 kg, lei j uurroksessa. Suihkut usnopeus on 300 ml/m in syöttöilman lämpötilan ollessa 30°C. Tämän jälkeen kuivataan 20 minuuttia syöttöilman lämpötilan ollessa 40°C samassa laitteistossa. Granulaatti asetetaan planeettasekoittimeen ja sekoitetaan 0,8 kg:n sulanutta ja 60°C:en lämmitettyä stearyylialkoholia ja vaivataan 15 min. Jäähtymisen jälkeen granulaatti puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1 mm, ja sekoitetaan sekoittimessa 0,05 kg:n magnesiumstearaattia, 0,05 kg:n kolloidista piidioksidia ja 0,4 kg:n hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa (viskositeetti I5OOO cps) 10 minuutin ajan.
Näin saadun hidasvaikutteisen granulaatin puristaminen kap-selimuotoisiksi kaksoiskuperiksi tableteiksi, joiden kunkin brut-topaino on 445 mg, tapahtuu tablettipuristimella, joka on varustettu ohjatuilla puristimilla, joilla on seuraavat mitat: pituus 17,0 mm, leveys 8,0 mm ja kaarevuussäde 4,8 mm, jolloin toinen vastakkain olevista puristinosista sisältää päättyvän murtouran (kiilakulma: 45° - 60°) muodostavan kiilan, jonka korkeus on 2,0 mm (laskettuna kalottikorkeudesta), tai molemmissa vastakkain olevissa puristinosissa on kulloinkin halutun murtouran muodostava kiila, jonka korkeus on 1,1 mm (laskettuna kalottikorkeudesta).
Näin muodostuvien puristeiden kokonaiskorkeus on noin 4,6 mm.
Lakkaus tapahtuu sekoituslaitteilla varustetussa rakeistus-kattilassa, jonka halkaisija on 55 cm. Tällöin puristeita, joita on 5 kg, suihkutetaan kahden aineen suuttimen avulla jatkuvasti lakkaliuoksella tai suspensiolla, jonka koostumus on seuraava: 0,1 kg hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa (viskositeetti 5 cps) liuotetaan 1,2 kg mineraaleista vapautettua vettä, tähän lisätään sekoittamalla 0,005 kg polysorbaattia 80 ja 0,05 kg talkkia sekä 0,1 kg titaanidioksidin 20 %:sta homogeenista suspensiota, joka on liuoksessa, jossa on 0,07 kg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (5 cps) 90 %:ssa etanolissa. Lisäilman lämpötila on 60°C. Kattilassa olevien puristeiden lämpötila pidetään suunnilleen 35°C:ssa. Kalvopäällysteen suihkutettu määrä on 19 mg (kuivapaino) puristetta kohden.
Kalvopäällysteisten tablettien liukenemisnopeus määritetään läpimittamenetelmällä (Langenbucher und Rettig, Drug. Dev. Ind.
Ph arm. , j5, 241 (1977)), nimittäin 16 ml:n läpivirtausnopeudella/min. keinotekoisella mahanesteellä (pH 1,2, ilman entsyymejä) ensimmäisen tunnin ajan, tämän jälkeen keinotekoisella suolinesteellä (pH
12 76691 7,5 ilman entsyymejä) 37°C:ssa. Seuraavat tulokset saatiin tehoaineen vapautumiselle nimellispitoisuusprosentteina ilmaistuna kokonaisista tai vastaavasti puolitetuista kalvotableteista: aika: koko tabletti: puolitettu tabletti: 60 min. 23 % 27 % 120 min. 38 % 43 % 240 min. 57 % 65 % 360 min. 72 % 78 %
Esimerkki 2: 1-/I5—(2-metoksietyyli)-fenyylioksi7-3-isopropyyli- amino-2-propanolin (metoprololin) tartraatin hidasvaikutteinen granulaatti valmistetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.
Tämän lisäksi valmistetaan seuraava, ei-hidastavasti vaikuttava granulaatti: seos, jossa on 0,25 kg 3-(4-kloori-3-sulfamo-yyli-fenyyli)-3-hydroksi-isoindolin-1-onia (klooritalidonia), 1,75 kg laktoosia, 0,5 kg maissitärkkelystä muovataan liisterin kanssa, jota on 0,3 kg ja jossa on 0,1 kg maissitärkkelystä ja 0,2 kg vettä, planeettasekoittimessa plastiseksi massaksi. Kostea massa johdetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 2 mm, ja sitä kuivatetaan pyörrekerroksessa 20 minuutin ajan 60°C:ssa. 1 mm:n silmäkoolla varustetun seulan läpi puristettu, kuivattu granulaatti sekoitetaan 0,1 kg:n talkkia, 0,01 kg:n magnesiumstearaattia ja 0,29 kg:n mikrokiteistä selluloosaa.
Molempien granulaattien puristaminen kapselimaiseksi kak-soiskuperiksi tableteiksi tapahtuu tablettikoneella, jossa on ohjatut puristinmuotit, joilla voidaan valmistaa kerrostettuja tabletteja. Ensiksi annostetaan ei-hidastava granulaatti ja tämän jälkeen toisesta täyttösuppilosta hidasvaikutteinen granulaatti. Puristamiseen käytetään kahta puristinmuottia kahta erilaista mur-touraa varten, joiden muottien mitat ovat: pituus 19,0 mm, leveys 7,0 mm ja kaarevuussäde 4,2 mm. Puristeen päättyvillä murtourilla on syvyytenä 1,7 mm (kalottisyvyys) hidasvaikutteisen kerroksen sivulla ja 0,8 mm klooritalidoni-kerroksen sivulla. Tablettikor-keudeksi tulee suunnilleen 6 mm.
Metoprololi-tartraatin vapautuminen hidasvaikutteisesta kerroksesta tapahtuu esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Ei-hidas-tavan klooritalidonin kerroksen hajaantumisaika on 2 - 3 min. (julkaisun US-Pharmacopoe mukainen hajaantumisenkoestuslaite, keinote- 76691 koirien mahaneste 37°C:ssa).
Esimerkki 3 = Seos, jossa on 9,6 kg jauhettua 1-(2-allyylioksi-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolin (oksprenololin) hyd-rokloridia ja 6,98 kg jauhettua laktoosia, granuloidaan pyörreker-roksessa akryylihappoetyyliesterin ja metakryylimetyyliesterin 70:30-kopolymeraatin 30 %:lla vesipitoisella dispersiolla, jota on 16,0 kg. Suihkutusnopeus on 0,7 1/min. ja syöttöilman lämpötila on 38°C. Tämän jälkeen kuivataan samassa laitteistossa 25 minuutin ajan syöttöilman lämpötilan ollessa 40°C. Granulaatti johdetaan lisäämällä samanaikaisesti 0,12 kg kolloidista piidioksidia, 0,3 kg kalsiumstearaattia ja 4,0 kg steariinihappoa seulan läpi, jonka silmäkoko on 1mm, ja tämän jälkeen sekoitetaan planeettase-koittimessa 15 minuutin ajan.
Granulaatin puristaminen kapselimaisiksi:, kaksoiskuperiksi tableteiksi, joiden kunkin paino on 410 mg, tapahtuu tablettipu-ristimella, jossa on ohjatut puristinmuotit (jolloin molemmat vastakkaiset muotit on varustettu kiiloilla murtourien muodostamiseksi), joiden mitat ovat seuraavat: pituus 16,5 mm, leveys 6,0 mm ja kaarevuussäde 3,6 mm. Molemminpuolin sijoitetut päättyvät murto-urat ovat syvyydeltään kulloinkin 1,47 mm. Puristeen korkeus on suunnilleen 5,4 mm.
Näin saatujen puristeiden päälle lakataan kalvo esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.
Liukenemisnopeus mitataan esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä ja näin saadaan seuraavat tulokset: aika: koko tabletti: puolitettu tabletti: 60 min. 32 % 36 % 180 min. 62 % 68 % 300 min. 80 % 86 % 420 min. 92 % 96 %
Esimerkki 4: 3-(2-allyylioksi-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2- propanolin hydrokloridin (oksprenololi) hidasvaikutteinen granulaatti valmistetaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla.
Tämän lisäksi valmistetaan tavanomainen granulaatti seuraavasti: 15,6 kg 3-(4-kloori-3-sulfamoyyli-fenyyli)-3-hydroksi-iso-indolin-1-onia (klooritalidonia), 3,0 kg mikrokiteistä selluloosaa, 6,456 kg dikalsiumfosfaattia, 0,9 kg maissitärkkelystä, 0,024 kg

Claims (5)

76691 rautaoksidikeltaa ja 0,120 kg magnesiumstearaattia sekoitetaan homogeeniseksi. Molempien leijukerrosseosten puristaminen kapselimaisiksi tableteiksi suoritetaan esimerkissä 2 esitetyllä tavalla. Tablettien pituus on 18,0 mm, leveys 5,5 mm, korkeus noin 5*6 n™ ja kaarevuussäde 5,5 mm* Molempien, molemminpuolin sijoitettujen murtourien syvyys on kulloinkin 1,47 mm. Oksprenololin hydrokloridin vapautuminen tapahtuu esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, kun taas ei-hidastavan klooritalidoni-kerroksen hajaantumisaika on 1 - 2 min. (julkaisun US Pharmakopöe mukainen hajaantumisen koestuslaite keinotekoisessa mahanesteessä 37°C:ssa).
1. Jaettava tabletti, jolla on säädetty ja hidastettu tehoaineen luovutus, tunnettu siitä, että se on mahdollisesti päällysteellä varustettu, pitkänomainen puriste, joka sisältää tehoainetta sisältäväksi tarkoitettua, tehoaineen hidastetun ja säädetyn luovutuksen aikaansaavaa apuai-nemassaa ja mahdollisesti yhtä tai useampaa, pitkittäisker-roksiin järjestettyä ylimääräistä, mahdollisesti tehoaineita sisältäväksi tarkoitettua apuainemassaa, jonka puristeen dimensioiden suhde on seuraava: pituus:leveys:korkeus = 2,5-5: 0,9-2:1, ja leveys on korkeintaan 2/3 pituudesta, ja jossa on yksi tai useampia pystysuoraan pituuteen ja korkeuteen nähden kulkevia suhteellisen syviä murtouria, joiden koko-naissyvyys on noin 1/3 - noin 1/2 korkeudesta, vähintään kuitenkin niin suuri, että murtopinta kerrottuna mahdollisten murtokappaleiden lukumäärällä on korkeintaan 15 % jakamattoman tabletin koko pinnasta, ja jossa perus- ja peite-pinnat ovat toisistaan riippumatta tasaisia tai pituusakselin tai tähän nähden yhdensuuntaisten suorien suhteen kupe- is 76691 rasti kaarevia, sivupinnat ovat tasaisia, päätypinnat mielivaltaisen muotoisia ja reunat mahdollisesti viistettyjä tai pyöristettyjä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletti, tunnet-t u siitä, että se on mahdollisesti päällysteellä varustettu, pitkänomainen puriste, joka sisältää yhtä tehoainetta sisältäväksi tarkoitettua, hidastetun ja säädetyn tehoaineen luovutuksen aikaansaavaa apuainemassaa ja mahdollisesti pit-kittäiskerroksiin järjestettyä, ylimääräistä, tehoainetta sisältäväksi tarkoitettua, tehoaineen luovutukseen olennaisesti vaikuttamatonta apuainemassaa, jonka puristeeen dimensioiden suhde on seuraava: pituus:leveys:korkeus = 3-4,5:1-1,6:1, ja leveys on noin 1/4-1/2 pituudesta, siinä on yksi tai kaksi toisiaan vastapäätä olevaa, pystysuorasti pituuteen ja korkeuteen nähden kulkevaa murtouraa, joiden koko-naissyvyys on noin 2/5 - noin 1/2 korkeudesta ja jossa muut muototunnusmerkit vastaavat patenttivaatimuksessa 1 esitettyjä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen tabletti, tunnet-t u siitä, että siinä ovat perus- ja päällyspinnat tasaisia ja keskenään yhdensuuntaisia.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen tabletti, tunnet-t u siitä, että siinä ovat perus- ja päällyspinta pituusakselin tai tähän nähden yhdensuuntaisten suorien suhteen ku-perasti kaarevia.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että hidastetun ja säädetyn tehoaineen luovutuksen aikaansaava apuainemassa sisältää polymeerisen tai kopolymeerisen, hidastavia ominaisuuksia omaavan apuaineen.
FI802542A 1979-08-16 1980-08-13 Delbar tablett med kontrollerad och foerdroejd aktivaemnesavgivning. FI76691C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH751479 1979-08-16
CH7514/79A CH648754A5 (en) 1979-08-16 1979-08-16 Pharmaceutical slow release tablet
CH395980 1980-05-21
CH395980A CH646330A5 (en) 1980-05-21 1980-05-21 Divisible slow-release pharmaceutical tablets

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802542A FI802542A (fi) 1981-02-17
FI76691B FI76691B (fi) 1988-08-31
FI76691C true FI76691C (fi) 1988-12-12

Family

ID=25694276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802542A FI76691C (fi) 1979-08-16 1980-08-13 Delbar tablett med kontrollerad och foerdroejd aktivaemnesavgivning.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4353887A (fi)
AU (1) AU531058B2 (fi)
CA (1) CA1158555A (fi)
DE (1) DE3030622C2 (fi)
DK (1) DK153772C (fi)
ES (1) ES494274A0 (fi)
FI (1) FI76691C (fi)
FR (1) FR2462908A1 (fi)
GB (1) GB2057878B (fi)
GR (1) GR69943B (fi)
IE (1) IE50108B1 (fi)
IL (1) IL60839A (fi)
IT (1) IT1145285B (fi)
LU (1) LU82718A1 (fi)
MY (1) MY8700198A (fi)
NL (1) NL8004616A (fi)
NO (1) NO156274C (fi)
NZ (1) NZ194681A (fi)
PT (1) PT71706B (fi)
SE (1) SE445802B (fi)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN158328B (fi) * 1981-03-09 1986-10-18 Ici Plc
JPS5839618A (ja) * 1981-09-04 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 持続性積層錠剤
JPS58152813A (ja) * 1982-03-08 1983-09-10 Sumitomo Chem Co Ltd 鮮明な刻印を有する錠剤およびその製法
DK151608C (da) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
US4503031A (en) * 1982-12-17 1985-03-05 Glassman Jacob A Super-fast-starting-sustained release tablet
DE3314003A1 (de) * 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
US4591500A (en) * 1983-04-25 1986-05-27 Microencapsulation S.A. Tablet having the shape of a capsule, process and device for its preparation
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
DE3505433A1 (de) * 1985-02-16 1986-08-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Direkttablettierhilfsmittel
US4631305A (en) * 1985-03-22 1986-12-23 The Upjohn Company Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet
ES2041336T3 (es) * 1987-11-20 1993-11-16 Greither, Peter Capsula y procedimiento para su fabricacion.
US5051261A (en) * 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
DE3877971T2 (de) * 1987-12-17 1993-06-09 Upjohn Co Dreifach gekerbte arzneimitteltablette.
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
DK0418565T3 (da) * 1989-09-21 1995-01-23 American Cyanamid Co Pulserende system til afgivelse af minocyclin en gang dagligt
US5009896A (en) * 1989-10-04 1991-04-23 Akzo N.V. Multi-fractionable tablet structure
US5213738A (en) * 1990-05-15 1993-05-25 L. Perrigo Company Method for making a capsule-shaped tablet
US5061494A (en) * 1990-06-14 1991-10-29 The Upjohn Comany Tri-scored drug tablet
DE4100920A1 (de) * 1991-01-15 1992-07-16 Degussa Wirkstoffzubereitung zur oralen verabreichung an wiederkaeuer
GB9101502D0 (en) * 1991-01-23 1991-03-06 Controlled Therapeutics Sct Controlled release compositions
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
US5398850A (en) * 1993-08-06 1995-03-21 River Medical, Inc. Gas delivery apparatus for infusion
US5571261A (en) * 1993-08-06 1996-11-05 River Medical, Inc Liquid delivery device
US5398851A (en) * 1993-08-06 1995-03-21 River Medical, Inc. Liquid delivery device
FR2709420B1 (fr) * 1993-09-01 1995-11-17 Sogeval Comprimé vétérinaire plus spécialement destiné aux chats.
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6129930A (en) * 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US5700245A (en) * 1995-07-13 1997-12-23 Winfield Medical Apparatus for the generation of gas pressure for controlled fluid delivery
US5756124A (en) * 1995-08-07 1998-05-26 Invamed, Inc. Multi-scored pharmaceutical tablets
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
GB9624563D0 (en) * 1996-11-27 1997-01-15 Smithkline Beecham Plc Product
CA2268215C (en) * 1998-04-03 2009-01-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dividable tablet and press-through pack
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU5551800A (en) * 1999-06-23 2001-01-31 Eu Pharma Ltd. Divisible tablets
GB9914620D0 (en) * 1999-06-23 1999-08-25 Eu Pharma Ltd Divisible tablets
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
TW200502000A (en) * 2003-03-28 2005-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Dividing tablet
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
ATE446759T1 (de) 2003-09-03 2009-11-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von oxcarbazepin zur verbesserung des schlafes bei patienten die an chronischem schmerz leiden
FR2859632B1 (fr) * 2003-09-15 2005-11-18 Arrow Generiques Comprime multisecable a observance amelioree.
DE202004002700U1 (de) * 2004-02-20 2004-04-29 Desitin Arzneimittel Gmbh Viertelbare Tablette
CN1964703B (zh) * 2004-05-21 2012-07-04 阿库-伯雷克技术公司 高度超过宽度的速释药片
AU2005245026B2 (en) * 2004-05-21 2010-07-01 Accu-Break Technologies, Inc. Immediate release pharmaceutical tablets with height greater than width
US7838031B2 (en) * 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1712224A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-18 Alexander von Mérey Divisible rectangular flat tablet
DK1940467T3 (da) * 2005-09-09 2017-02-13 Paladin Labs Inc Lægemiddelsammensætning med langvarig frigivelse
TWI274889B (en) * 2005-10-06 2007-03-01 Elan Microelectronics Corp Resistive touch screen measurement system
US20070160960A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-12 Laser Shot, Inc. System and method for calculating a projectile impact coordinates
US7985419B1 (en) 2006-12-22 2011-07-26 Watson Laboratories, Inc. Divisible tablet and associated methods
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
WO2008140459A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
WO2008140461A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
CA2723438C (en) 2008-05-09 2016-10-11 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
TW201006473A (en) * 2008-08-13 2010-02-16 Orient Pharma Co Ltd Bi-layer medicine tablet containing Zaleplon
US20100104687A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Kaplan Allan S Segmented confectionery products
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
WO2011095314A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
CN103269688A (zh) 2010-09-02 2013-08-28 格吕伦塔尔有限公司 包含无机盐的抗破碎剂型
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
WO2013017242A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
NO2736495T3 (fi) 2011-07-29 2018-01-20
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
AR090695A1 (es) 2012-04-18 2014-12-03 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US20140141078A1 (en) * 2012-09-15 2014-05-22 Jeffery K. Slaboden Dissolvable TableT
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
MX2016014738A (es) 2014-05-12 2017-03-06 Gruenenthal Gmbh Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol.
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
HUE043951T2 (hu) 2014-07-18 2019-09-30 Sanofi Sa Eljárás rákgyanús beteg aflibercepttel történõ kezelése kimenetének elõrejelzésére
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
USD805726S1 (en) * 2016-03-11 2017-12-26 Mars, Incorporated Pet food
USD869116S1 (en) 2018-08-22 2019-12-10 Land O'lakes, Inc. Butter stick
USD909148S1 (en) 2018-08-22 2021-02-02 Land O'lakes, Inc. Die
USD909825S1 (en) 2018-08-22 2021-02-09 Land O'lakes, Inc. Die
USD869117S1 (en) 2018-08-22 2019-12-10 Land O'lakes, Inc. Butter stick
USD871016S1 (en) 2019-05-10 2019-12-31 Land O'lakes, Inc. Butter stick
USD918526S1 (en) 2019-11-12 2021-05-11 Land O'lakes, Inc. Butter stick
BR112022018572A2 (pt) 2020-03-16 2022-11-01 Gruenenthal Gmbh Comprimido sulcado
US20210378968A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-09 Johnson & Johnson Consumer Inc. Multi-cavity customizable dosage forms

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE104533C1 (fi) *
GB189400A (en) * 1922-05-02 1922-11-30 Fred William Walton Improvements in the manufacture of chocolate cakes
GB238264A (en) * 1924-04-09 1925-08-10 Henry Charles Clark Improvements relating to table jellies
US1836604A (en) * 1929-06-01 1931-12-15 Simon M Meyer Sugar unit
US2052376A (en) * 1933-05-18 1936-08-25 Edgar G Zellers Insoluble pill or tablet for internal medicinal uses
USD91644S (en) 1933-12-22 1934-03-06 Alex Blackstone Design for a proprietary medicine bar
US2132690A (en) * 1937-06-03 1938-10-11 Perley A Hilliard Edible material in ribbon form
US2410110A (en) * 1943-01-14 1946-10-29 Brewer & Company Inc Method of making tablets
US2410417A (en) * 1944-03-04 1946-11-05 Lever Brothers Ltd Vitamin and mineral dietary supplement and method of making
US2953497A (en) * 1953-06-03 1960-09-20 Howard A Press Therapeutic tablets
US2996431A (en) * 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US2811483A (en) * 1954-12-09 1957-10-29 Pfizer & Co C Pharmaceutical composition and process for preparing the same
US2853420A (en) * 1956-01-25 1958-09-23 Lowey Hans Ethyl cellulose coatings for shaped medicinal preparations
GB1022171A (en) * 1961-06-15 1966-03-09 Wellcome Found Prolonged release oral pharmaceutical tablets and their manufacture
US3166476A (en) * 1961-09-01 1965-01-19 Lowey Hans Powder based tablets
GB993291A (en) * 1961-12-06 1965-05-26 Thomas Lee Cooper Tablets, pills, pellets and the like
US3115441A (en) * 1962-06-06 1963-12-24 Victor M Hermelin Timed release pharmaceutical preparations and method of making the same
BE632692A (fi) * 1963-05-28
US3336200A (en) * 1963-05-28 1967-08-15 Warner Lambert Pharmaceutical Tablet structure
FI44458B (fi) * 1963-06-18 1971-08-02 Ucb Sa
USD202467S (en) 1963-10-07 1965-10-05 Jacques Guilmot Pharmaceutical tablets
USD201497S (en) 1964-09-28 1965-06-29 Warner Lambert Co Tablet
FR1603314A (en) * 1965-02-23 1971-04-05 Pharmaceutical tablets - having a core and a matrix material
CH502891A (de) * 1967-11-21 1971-02-15 Ciba Geigy Ag Technische, gekerbte Tablette
GB1368574A (en) * 1971-02-12 1974-10-02 Ives Lab Inc Divisible tablet
GB1387643A (en) * 1971-03-16 1975-03-19 Ives Lab Inc Divisible tablet
US3883647A (en) * 1972-12-06 1975-05-13 Ives Lab Tablet formulation
US4258027A (en) * 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4215104A (en) * 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure

Also Published As

Publication number Publication date
IL60839A0 (en) 1980-10-26
DK153772C (da) 1989-01-23
PT71706B (en) 1981-06-17
NZ194681A (en) 1983-06-17
SE445802B (sv) 1986-07-21
AU6148180A (en) 1981-02-19
AU531058B2 (en) 1983-08-11
SE8005759L (sv) 1981-02-17
DE3030622C2 (de) 1996-05-30
FI802542A (fi) 1981-02-17
FR2462908B1 (fi) 1983-07-08
IT1145285B (it) 1986-11-05
LU82718A1 (de) 1981-03-24
DK153772B (da) 1988-09-05
CA1158555A (en) 1983-12-13
IT8049501A0 (it) 1980-08-14
ES8106231A1 (es) 1981-08-01
NL8004616A (nl) 1981-02-18
IE801727L (en) 1981-02-16
NO156274C (no) 1987-08-26
MY8700198A (en) 1987-12-31
FI76691B (fi) 1988-08-31
GB2057878B (en) 1983-07-20
IL60839A (en) 1983-11-30
GB2057878A (en) 1981-04-08
GR69943B (fi) 1982-07-21
DK354580A (da) 1981-02-17
NO156274B (no) 1987-05-18
FR2462908A1 (fr) 1981-02-20
NO802447L (no) 1981-02-17
IE50108B1 (en) 1986-02-19
PT71706A (en) 1980-09-01
DE3030622A1 (de) 1981-03-26
ES494274A0 (es) 1981-08-01
US4353887A (en) 1982-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76691C (fi) Delbar tablett med kontrollerad och foerdroejd aktivaemnesavgivning.
JPS6361928B2 (fi)
RU2141822C1 (ru) Новые гранулы для регулируемого высвобождения и фармацевтические препараты, содержащие такие гранулы
EP1416920B1 (en) Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
EP1731142A1 (en) Specific time-delayed burst profile delivery system
JP5905165B2 (ja) アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤
US20080286344A1 (en) Solid form
WO2008140459A1 (en) Solid form
BG110060A (bg) Прежелатинирано нишесте в препарат с контролираноосвобождаване
EP1286662A1 (en) Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
KR20110089410A (ko) 구강 내 속붕괴성정 및 그의 제조 방법
MX2012007448A (es) Composicion farmaceutica de liberacion controlada.
EP1363604A2 (en) Pharmaceutical formulation
EP1835893A1 (en) Pharmaceutical composition containing coated, floating particles
JP2002275053A (ja) 医薬錠剤及びその製造のための方法
CN101365453A (zh) 双嘧达莫缓释制剂及其制备方法
CN103813787A (zh) 可溶胀的芯/壳型药片
WO2006115770A2 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
WO2008140461A1 (en) Solid form
US20210353548A1 (en) Oral dosage form
FI114610B (fi) Menetelmä beta-fenyylipropiofenonijohdannaisia sisältävien retardmikrotablettien valmistamiseksi
WO2006045152A1 (en) Improved tabletting process
CZ20022371A3 (cs) Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid a způsob jeho přípravy
Colombo et al. Swellable and rigid matrices: controlled release matrices with cellulose ethers
TW201717919A (zh) 雷諾多重壓縮錠劑

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired

Owner name: NOVARTIS AG