SE445802B - Delbar tablett med kontrollerad och fordrojd avgivning av verksamt emne - Google Patents

Description

10 15 25 30 40 '8005759-9 2- vilka sinsemellan uppvisar en nästan lika stor halt verksamt ämne och approximativt de för totaltabletten bestämda karakteris- tika för avgivningen av verksamt ämne. Dvs. det gällde att finna en tablettform, vid vilkens delning totalytan genom bildning av brottytor i möjligast liten grad skulle förstöras. Det måste dessutom beaktas, att en sådan tablettform fortfarande lätt och under möjligast vittgående uteslutande av avfall låter sig fram- ställas, bearbetas och förpackas, ävensom låter sig brytas. Där- vid måste dessutom beaktas, att t.ex. vid maskinell förpackning, i synnerhet i föredragna "blister"-förpackningar, av tabletter med glatt yta, vilka t.ex. kan erhållas genom anbringning av överdrag (med eller utan avgivningen av verksamt ämne kontrolle- rande egenskaper), på grund av deras förhöjda glidförmâga väsent- ligt lättare kan handhas än tabletter med sträv yta, t.eX. utan sådana överdrag; dvs. de delbara retard-tableterna bör, när så erfordras, kunna utstå en lackeringsprocess för anbringning av ett överdrag i möjligaste grad utan bildning av avfall.

Det har nu visat sig, att en i det följande definierad delbar tablett med kontrollerad och fördröjd avgivníng av verk- samt ämne ger brottstycken, vars karakteristika vid avgivning av verksamt ämne högst oväsentligt skiljer sig från de som före- ligger hos totaltabletten, och varvid de ovan anförda ytterli- gare kraven ävenså i vittgående grad uppfyllts. Tabletten en- ligt uppfinningen kännetecknas därav, att den består av en even- tuellt med ett överdrag försedd, av minst ett verksamt ämne i en en fördröjd och kontrollerad avgivning av verksamt ämne åstad- . kommande hjälpämnesmassa och eventuellt av en till flera i längsskiktning anordnade ytterligare, eventuellt verksamma ämnen innehållande hjälpämnesmassor bildat komprimerat föremål med lângsträckt form, i vilken tablett förhållandet av längd till bredd till höjd är ca 2,5 till S till ca 0,9 till 2 till 1 och bredden utgör högst 2/3 av längden, en till flera vinkelrätt mot längd och mot höjd löpande relativt djupa brytskåror förefinnes, vilkas totaldjup utgör ca 1/3 till ca 1/2 av höjden, minst emel- lertid så mycket, att en brottyta gånger antalet möjliga brott- stycken utgör högst 15 % av ytan av den odelade tabletten, grund- och täckytorna oberoende av varandra är plana eller konvext böjda kring längdaxeln eller paralleller till denna, sidoytorna plana, frontytorna godtyckligt formade och kanterna är eventuellt sned- dade eller avrundade. 10 15 ß) Ö 30 b! UI Cr! 8005759-9 Dosenhetsformerna enligt.uppfinningen uppfyller såväl de på i och för sig delbara tabletter, som även de på retard-tab- letter ställda fordringarna, i det att de lätt later sig brytas i brottstycken med praktiskt taget lika eller förutbestämd olika halt verksamt ämne, utan att i jämförelse med ytan hos den ode- lade tabletten totalytan vid 2 möjliga brottstycken förstoras med mera än 15 % resp. vid 3 sådana med mera än ca 20 %. Överraskande nog har det fastställts, att förminskningen av retard-verkan för brottstyckena är mindre, än vad som måste förväntas på grund av den genom oregelmässig strukturering och porösa brottytor för- storade totalytan. Dessa sakförhållanden resulterar däri, att även med deltabletter möjliggöres en med avseende pá dos och avgívning av verksamt ämne snarlikt noggrant genomförbar terapi, som med de hela tabletterna.

Dessutom har det visat sig, att de delbara retard-tablet- terna enligt föreliggande uppfinning trots sin långsträckta form och de relativt djupa brytskàrorna, som egentligen kunde förväntas medföra en försvärad bearbetning resp. handhavande, uppvisar en överraskande hög hållfasthet. Detta möjliggör t.ex., att förse delbara retard-tabletter enligt uppfinningen under vittgående undvíkande av avfall med ett överdrag, som bibringar dem förutom en därigenom underlättad bearbetbarhet en förbättrad hållfasthet, som i synnerhet pä fördelaktigt sätt gör sig gällande vid förpack- ning och t.ex. vid uttryckning ur en "blister"-förpackning.

Vidare medför den överraskande höga hállfastheten, som eventuellt kan förstärkas genom anbringningen av ett överdrag, och den lângsträckta formen ytterligare fördelar för de delbara retard-tabletterna enligt uppfinningen. Sålunda kan de genom prägeltryck eller tryckning lätt förses med markering och när- mare bestämt pâ båda sidorna, t.ex. med namn på tillverkare på den ena sidan och märkesnamn och/eller kodbeteckning för läke- medlet hela, som även i form av brottstycken, dvs. väsentligt lättare på den andra. Dessutom är de lätt sväljbara, såväl som än runda eller ovala tabletter resp. deras brottstycken. Vidare kan även delbara flerskikt-retard-tabletter med olika verksamma ämnen och/eller olikartad frigöring av verksamt ämne framställas, varvid vissa skikt kan anordnas på så sätt, att de vid brytning icke uppvisar några brottställen.

De delbara tabletterna enligt uppfinningen resp. motsva- rande komprimerade föremâl kan förenklat allmänt betecknas som _ , ..-___ ............_...._~._.-...~.~,»-_~. 10 15 35 40 8005759-9 4 "stavformígn", enär de till följd av sina parallella sidoytor (steg) utgör små stavar med approximativt rektangulärt till approximativt runt tvärsnitt. Stavformiga i mera inskränkt be- märkelse, dvs. biplana är komprimerade föremål av den förstnämnda typen, i vilka grund- och täckytorna, dvs. de båda ytor, vilka bestämmer höjden som tablettens minsta dimension, ävensom de, vilka begränsar bredden som tablettens i regel mellandimension, är varje gäng plana, dvs. motsvarande ytor är parallella med varandra och för det mesta lika stora; sådana tabletter resp. motsvarande komprimerade föremål benämnes i det följande stav- formigt biplana. Komprimerade föremål resp. tabletter, vid vilka de båda ytor, som bestämmer höjden som minsta eller eventuellt mellandimension, är konvext böjda omkring längdaxeln eller paral- leller till denna, och de båda sidoytorna är städse plana, dvs.

I parallella med varandra, kan betecknas som "kapselformigáß denna typ benämnes i det följande kapselformigt bikonvex. Komprimerade föremål av denna sistnämnda form lämpar sig i synnerhet för fram- ställning av motsvarande filmdragéer, dvs. för applicering av ett filmöverdrag. De komprimerade föremålens resp. tabletternas kanter, i synnerhet de stavformiga, är vanligen sneddade eller avrundade. Ytorna hos de s.k. stegen, som vid komprimeringspro- cessen bildas av matrisväggen, höjer sig företrädesvis lätt från de ytor hos tabletten, som bildas av stansklotsen. Som bland- former ifrågakommer även sådana med t.ex. plan grundyta och kon- vex täckyta i synnerhet för skikttabletter, varvid grundytan eventuellt icke uppvisar nâgra brytskäror eller endast sådana med ringa djup. Frontytorna kan i och för sig vara godtyckligt formade, men med hänsyn till å ena sidan lätt framställbarhet och å andra sidan god sväljbarhet hos tabletten består de emel- lertid företrädesvis av en omkring paralleller till höjdaxeln böjd mellandel motsvarande det genom matrisväggarna bildade ste- get och likaså av tillsammans med konvexa, men minst delvis approximativt sfäriskt välvda under- och överdelar. H Med fördel utgör hos tabletten förhållandet längd till höjd ca 3:1 till 4,5:1, och förhållandet bredd till höjd ca 1 till 1,6 till 1, i synnerhet ca l,2 till 1,4 till 1, medan bred- den företrädesvis utgör 1/4 till 1/2 av längden. i Den delbara retard-tabletten enligt uppfinningen är för- 'sedd med en till flera, pä ena eller båda sidorna anbringade, vinkelrätt mot riktníngarna för höjd och för längd, dvs. i tvär- 10 15 20 ZS 30 35 40 I f, 8005759-9 riktning till sistnämnda löpande brytskâror, varvid på bada sidor anbringadc brytskåror företrädesvis är mot varandra liggande, men även förskjutna, och vidare kan de vara lika eller olika djupa. I' enlighet därmed kan tabletterna delas i två eller flera förutbe- stämda lika eller eventuellt även olika delar, motsvarande t.ex. en morgon- och en aftondos. Detta tillåter en till kraven, dvs. till sjukdomsbilden och patienten, anpassad och individuell och trots detta noggrann doserbarhet av läkemedlet. De på ena sidan anbringade brytskårornas djup eller totaldjupet av de på båda sidor anbringade brytskärorna utgör företrädesvis ca 2/5 till ca 1/2 av tablettens höjd, varvid brytskåror, som àstadkommits med stans icke sträcker sig in i det genom matrisväggen bildade steget, dvs. tablettens plana sidoytor är tillräckliga. Brytskârornas sidoytor är företrädesvis snedställda eller Wflvda. Genom delningen förstoras tablettens yta högst ca 8 % till ca 12 %, när de är del- bara i två delstycken, resp. ca ll % till 16 % när de är delbara i tre delstycken.

De delbara retard-tabletterna enligt uppfinningen inne- håller sedvanliga, eventuellt till det (de) använda verksamma ämnet (ämnena) anpassade hjälpämnen. Pâ grund av förhöjd sönder- brytbarhet och tendens hos tabletterna till täckning ("capping") användes företrädesvis fast sammanhängande hjälpämnesmassor på en matrisbas, för att kunna garantera en fördröjd och kontrolle- rad avgivning av verksamt ämne.

Matrismateríalet, som i första hand åstadkommer en fördröjd och kontrollerad avgivning av verksamt ämne, kan bestå av ett i och för sig ínert resp. osmältbart hjälpämne eller en hjälpämnes- blandning, t.ex. av plastmaterial, såsom polyvinylklorid, akry- later och metakrylater. Det kan emellertid även vara ett material, som undergâr en fortskrídande uppmjukning (t.ex. hydrofila gel- bildare) eller en erosion under förloppet av mag-tarmpassagen (t.ex. lipider i blandning med inerta bärarmaterial eller smält- bara di- och triglycerider).

Som retarderande hjälpämnen kan väsentligen användas vat- tenolösliga hjälpämnen eller blandningar därav, såsom lipider, bl.a. fettalkoholer, t.ex. cetylalkohol, stearylalkohol och ce- tostearylalkohol; glycerider, t.ex. glycerolmonostearat eller blandningar av mono-, di- och triglycerider av vegetabiliska oljor; hydrcrade oljor, som hydrerad ricínolja eller hydrerad bomullsfröolja, vaxer, t.ex. bivax eller carnaubavax; fasta kol- ._,.,,..._....,,_.,_.._._....._.-.._.._._.___...._,._ _ . 10 15 ZD 25 35 40 8005759-9 väten, t.ex. paraffin eller jordvax; fettsyror, t.ex. stearin- syra; vissa cellulosaderivat, t.ex. etylcellulosa eller acetyl- cellulosa; polymerer eller sampolymerer, såsom polyalkylener, t.ex. polyvtylon, polyvinylföreníugar, t.cx. polyvinylklorid eller polyvinylacetat, ävensom vinylkloríd-vinylacetat-sampoly- merer och sampolymerer med krotonsyra, eller polymerer och sam- polymerer av akrylater och metakrylater, t.ex. sampolymerisat av akrylsyraetylester och metakrylsyrametylester. Vattenlösliga resp. med vatten svällbara hjälpämnen med avgivningen av verk- samt ämne retarderande egenskaper är bl.a. tjänliga cellulosa- derivat, i synnerhet motsvarande etrar, t.ex. metylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxipropyl-metylcellulosa, eller natriumkarboximetylcellulosa (företrädesvis sådana föreningar med högre vískosítet); vissa polymerer, såsom polyakrylsyra och salter därav; naturliga (anjonaktiva) slemämnen, t.ex. xan- tan, gummi, guar-gummi, dragant eller alginsyra och salter därav. o.dyl.

Avgivningen av verksamma ämnen, som i neutral miljö icke är särskilt väl lösliga, men däremot i surt magområde är bättre lösliga, kan även retarderas medelst tillsatser, vilka uppvisar funktionella karboxylgrupper, vilka löser sig i neutral miljö, t.ex. schellack, ccllulosaestrar, t.ex. cellulosaacetat-ftalat eller hydroxípropylmetylcellulosaftalat, eller halvestrar av maleinsyraanhydrid-sampolymerer.

Förutom avgivningen av verksamt ämne fördröjande och kont- rollerande hjälpämnen kan de delbara retard-tabletterna enligt föreliggande uppfinning dessutom innehålla fyllnadsmedel och bärarmaterial, vilka icke har någon avgörande inverkan på av- givningen av verksamt ämne, såsom bentonit (aluminiumoxid-sili- ciumoxid-hydrat), talk, di- och trikalcíumfosfater, laktos, ki- selsyra, cellulosa och liknande hjälpämnen.

När så önskas kan den delbara retard-tabletten enligt uppfinningen förutom en till flera verksamma ämnen i en en för- dröjd och kontrollerad avgivning av verksamt ämne âstadkommande hjälpämnesmassa dessutom innehålla en till flera verksamma ämnen, som avges normalt, dvs. icke-retarderat, varvid ett sådant resp. alla sådana verksamma ämnen i allmänhet är olika det förstnämnda "verksamma ämnet med fördröjd avgivning, varvid dock ett sådant verksamt ämne även kan vara identiskt med det förstnämnda verk- samma ämnet. Vanligen är ett sådant verksamt ämne (resp. sådana - 10 15 20 30 35 40 7 8-005759-9 verksamma ämnen] ínbäddat i ett sedvanligt hjälpämne eller före- trädesvis i en blandning av sedvanliga hjälpämnen, såsom fyll- nads-, spräng-, binde- och glidmedel. Fyllnadsmedel, vilka van- ligen bildar den inre fasen i ett granulat, är bl.a. sockerarter, såsom laktos, stärkelse, t.ex. majsstärkelse, salter av fosfor- syra, t.ex. di- eller tríkalciumfosfat, cellulosa (vanligen mikro- kristallin cellulosa) eller derivat därav och liknande. Spräng- medel, vilka bildar den yttre fasen av ett granulat, är stärkelse, t.ex. majsstärkelse, eller derivat därav, t.ex. natriumkarboxi- metylstärkelse, cellulosa (t.ex. mikrokristallin cellulosa) eller derivat, såsom etrar därav, t.ex. natriumkarboximetylcellulosa och liknande. Bíndemedel är bl.a. stärkelseklister, gelatin, cellulosaderivat, t.ex. metylcellulosa, och liknande, medan glid- medel bl.a. är stearinsyra eller lämpliga salter därav, t.ex. magnesiumstearat eller kalcíumstearat, talk, kolloidal kíseloxid och liknande.

De delbara retard-tabletterna enligt uppfinningen med upp till flera, t.eX. två tablettmassor för olika avgívning av verk- samt ämne, innehåller dessa í olika skikt, vilka för att garan- tera en konstant halt av verksamt ämne i delstyckena, löper i tablettens längdriktning, dvs. parallellt till den genom rikt- ningarna för längd och bredd definierade ytan.

Som redan anförts uppvisar de delbara retard-tabletterna enligt uppfinningen en överraskande stor hållfasthet, som möjlig- gör anbringande av ett överdrag och därigenom bíbringas den fär- diga tabletten, utan att dess delbarhet menligt påverkas, en ytterligare förhöjd hållfasthet. Dessutom kan ett överdrag vara nödvändigt, för det fall det verksamma ämnet (de verksamma ämnena) har en oangenäm, i synnerhet bitter smak; överdraget tjänstgör som maskering av den sistnämnda och underlättar där- med intagningen av tabletten.

Vanligen rör det sig vid ett överdrag om ett avgivningen av verksamt ämne icke påwflkande, lösligt fílmöverdrag. Tjockle- ken av ett lösligt filmöverdrag utgör från ca 20 pm till ca lüüßmn Som filmöverdragsmaterial lämpar sig i synnerhet tjänliga cellulosaderivat, såsom cellulosaetrar, t.ex. metylcellulosa, hydroxipropylcellulosa eller i synnerhet hydroxípropylmetylcel- lulosa, blandningar av polyvinylpyrrolídon eller ett sampolyme- risat av polyvinylpyrrolidon och polyvinylacetat med hydroxi- propylmetylcellulosa, blandningar av schellack med hydroxi- 10 15 30 35 40 8005759-9 8- propylmetylcellulosa, polyvinylacetat eller dess sampolymerer med polyvinylpyrrolidon, eller blandningar av vattenlösliga cel- lulosaderivat, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, och vattenolös- lig etylcellulosa. Dessa egentliga överdragsmedel kan, när så önskas, användas i blandning med andra hjälpämnen, såsom talk, vätmedel, t.ex. polysorbat (t.ex. för underlättande av överdra- get), eller pigment (t.ex. för karakteriseringl. Dessa överdrag anbringas, allt efter komponenternas löslighet, i vattenhaltig lösning eller i organisk lösning (t.ex. lösningar av schellack eller etylcellulosa i organiska lösningsmedel). Vidare kan även blandningar av i och för sig vattenolösliga akrylater, t.ex. sam- polymerisat av akrylsyraetylester och metakrylsyrametylester, vilka användes i vattenhaltig dispersion, användas med vatten- lösliga hjälpämnen, t.ex. laktos, polyvinylpyrrolidon, polyety- lenglykol eller hydroxipropylmetylcellulosa.

Framställningen av den av verksamma ämnen och hjälpämnes- massa bestående tablettmassan, såväl den med fördröjd och kont- rollerande verkan på avgivningen av verksamt ämne, som den med en normal avgivning av verksamt ämne, sker på sedvanligt sätt, t.ex. genom bildning av ett granulat och, när så är nödvändigt, genom tillsats av tjänliga hjälpämnen, varvid sedvanliga bland- nings-, komprimerings- och drageríngsapparaturer användes. Vid tvåskíktstabletter, vari skikten t.ex. uppvisar olika avgivning av verksamt ämne, förkomprimeras vanligen först den undre, t.ex. de retarderande egenskaperna för avgifningen av verksamt ämne uppvisande halvtabletten, härpâ påkomprimeras den andra, övre, t.ex. en normal avgivning av verksamt ämne uppvisande halvtablet- 'ten och därpå färdigkomprimeras tväskíktstabletten.

Att föredraga är i första hand en delbar retard-tablett, som består av ett eventuellt med ett överdrag försett komprime- rat föremål, som innehåller ett verksamt ämne i en en fördröjd och kontrollerad avgivning av verksamt ämne åstadkommande hjälp- ämnesmassa, eller som i tvâ olika skikt innehåller ett verksamt ämm i en en fördröjd och kontrollerad avgivning av verksamt ämne åstadkommande hjälpämnesmassa och ett andra verksamt ämne i en avgivningen av verksamt ämne icke väsentligt pâverkande hjälp- ämnesmassa, varvid det komprimerade föremålets form känneteck- nas därav, att förhållandet av längd till bredd till höjd utgör ca 3 till 4,5 till ca 1 till 1,6 till 1 och bredden utgör ca 1/4 till 1/2 av längden, varvid antingen en eller två liggande mot 10 15 25 35 40 9 8005759-9 varandra anbringade, vinkelrätt_mot längd och mot höjd löpande bntshhor förefinnes, vilkas totaldjup utgör ca 2/5 till ca 1/Z av höjden, och övriga formkännetecken överensstämmer med de i övrigt ovan angivna, varvid en vidare ovan angiven kapselformad tablett dock speciellt är att föredraga. Vid delníngen av tablet- ter med ovan angivna dimensionsförhållanden förstöras brott- stvckenas totalyta gentemot den odelade tablettens totalyta med ca 8 % till ca 12 %. Därvid innehåller den en fördröjd och kont- rollerad avgivning av verksamt ämne åstadkommande hjälpämnesmas- san företrädesvis en polymer eller sampolymer i form av ett re- tarderande egenskaper uppvisande hjälpämne, i första hand poly- merer eller sampolymerer av akrylater eller metakrylater, såsom ett sampolymersat av akrylsyraetylester och metakrylsyrametyl- ester.

Sammansättningen av de nya delbara retard-tabletterna enligt föreliggande uppfinning och deras framställning illustre- ras och beskrives närmare bl.a. i efterföljande exempel.

I närslutna figurer illustreras exempel på olika utfö- ringsformer av de delbara retard~tabletterna enligt uppfinningen.

Pig. 1 visar en stavformig biplan, på bada sidor med brytskàror 10 försedd tablett 1 []a: fasadbild; lb: profil och lcz plan; x: längd; y: bredd (a: steg) och 2: höjd (vanligen minsta dimen- sionL7, vilken tablett är delbar i två lika brottstycken. Pig. 2 visar en kapselformig bikonvex, på båda sidor försedd med bryt- skåror 10 och med ett filmöverdrag (b) försedd delbar retard-tab- lett 2 (Za: fasadbild; Zb: profil; Ze: två lika brottstycken. Pig. 3 visar snitt resp. profiler av plan), som är delbar i olika tablettformer enligt uppfinningen: med tvâ skikt_försedda och kapselformiga bikonvexa, delbara retard-tabletter 3 med en- sidig skära 10 (Pig. Sa) eller på båda sidor anbringade skåror 10 (Pig. Sb), varvid t.ex. skikt c har avgivningen av det verk- samma ämnet fördröjande och kontrollerande egenskaper, medan det (de) verksamma ämnet (ämnena) avges ur skiktet d utan för- dröjning och kontroll; kapselformíga bikonvexa, i tre brott- stycken delbar retard-tablett 4 (Pig. ordnade brytskâror 10; kapselformiga bikonvexa, i två olika stora brottstycken delbar retard-tablett S (Pig. Sd) med på en sida anbringad brytskåra 10; och kapselformig bikonvex§ i tre brottstycken delbar retard-tablett 6 (Fig. 3e) med på båda sidor Sc) med på båda sidor an- och med som förskjutna anbringade brytskåror 10. 10 15 10 25 S0 35 40 8005759=9. w Exempel 1. En blandning av 2,0 kg av tartratet av 1~[4«(2-metoXí- etyl)-fenyloxi]-3-isopropylamino-2-propanol (metoprolol), 0,1 kg kolloidal kíseldioxid, 0,2 kg kalcíumvätefosfat och 0,25 kg mikrokristallin cellulosa granuleras med 0,6 kg av en vattenhal- tig 30-procentig dispersion av 70-30-sampolymerisat av akrylsyra- etylester och metakrylsyrametylester i virvelskikt. Insprutnings- hastigheten utgör 300 ml per minut vid en lufttillförseltempera- tur av 30°C. Därpå torkas 20 min vid en lufttillförseltemperatur av 40°C i samma apparatur. Granulatet införes i en planetblan- dare, försättes med 0,8 kg smält och till 60°C uppvärmd stearvl- alkohol och knådas 15 min. Efter avkylning tryckes granulatet genom en sikt med en maskvidd av 1 mm och blandas 10 min med 0,05 kg magnesiumstearat, 0,05 kg kolloidal kiseldioxid och 0,4 kg hydroxipropyl-metylcellulosa (viskositet 15 000 cps).

Komprimeringen av ett så erhållbart retard~granulat till kapselformiga bikonvexa tablettter pä var och en 445 mg/brutto- vikt sker i en tablettmaskin med styrda stansar med följande dimensioner: längd 17,0 mm, bredi8,01m1odxvälvningsradie 4,8 mm, varvid en av de båda motsatta stansarna har en, en utlöpande brytskåra (k11v1nk@1: 4s°-oo°) bildande (11 med 2,0 mm höja, (räknat på kalotthöjd), eller uppvisar bada de motsatta stansar~ na var för sig en, den önskade brytskåran bildande kil med 1,1 mm höjd (räknat på kalotthöjd). De resulterande komprimerade föremålen har en höjd av sammanlagt ca 4,6 mm.

Lackeringen sker i en med chikaner utrustad dragékittel med 55 cm diameter. Därvid besprutas S kg komprimerade föremål kontinuerligt medelst en tväämncsdysa med en lacklösning resp. suspension med följande sammansättning. 0,1 kg hydroxipropyl- -metylcellulosa (viskositet 5 eps) löses i 1,2 g avmineralise- rat vatten. Härtíll sättes under omröring 0,005 kg polysorbat 80 och 0,05 kg talk ävensom 0,1 kg av en 20~procentig homogen suspension av titandioxid i en lösning av 0,007 kg hydroxipro- pyl-metylcellulosa (5 cps) i 90-procentig etanol. Lufttillförsel- temperaturen utgör 60°C; de komprimerade föremålens temperatur i kitteln hålles vid ca 35°C. Den påsprutade mängden filmöverdrag utgör 10 mg (torrvikt) per komprimerat föremål. - De med film överdragna tabletternas upplösningshastighet bestämmes medelst diametermetoden (Langenbuscher o. Rettig, Drug.

Dev. Ind. Pharm. å, 241 (1977)), och närmare bestämt med en ge- nomströmningshastighet av 16 ml per min med konstgjord magsaft 10 15 LU V1 35 40 H 80Û5759~9 (pH 1,3, utan enzymer) under en första timme, och därpå med konstgjord tarmsaft (pH 7,5, utan enzymer) vid 37OC. För frigö- ringen av det verksamma ämnet i procent av beräknat värde av hela resp. halverade filmtabletter erhölls följande resultat: lid Hel tablett Halverad tablett 60 min 23 % 27 % 120 min 38 % 43 % 240 min 57 % 65 % 360 min 72 % 78 % Retard-granulatet av tartratet av 1-/4-(Z-metoXietyl)- -fenyloxi]-3-isopropy1amíno-2-propanol (metoprolol) framställes Exempel 2. såsom beskrivits i exempel 1.

Dessutom framställes följande, icke-retarderande verkande granulat: En blandning av 0,25 kg 3-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)- -3-hydroxi-isoindolin-1-on (klortalidon), 1,75 kg laktos och 0,5 kg majsstärkelse bearbetas med 0,3 kg klister av 0,1 kg majsstär- kelse och 0,2 kg vatten i en planetblandare till en plastísk massa. Den fuktiga massan drives genom en sikt med 2 mm maskvidd och torkas i virvelskíkt 20 min vid 600C. Det genom en sikt med 1 mm maskvidd drivna, torkade granulatet blandas med 0,1 kg talk, 0,01 kg magnesiumstearat och 0,29 kg mikrokristallin cellulosa.

Komprimeringen av de båda granulaten till en kapselformig bikonvex tablett sker medelst en tablettmaskín med styrda stansar, som möjliggör en framställning av skikttabletter. Närmast till- doseras det icke retarderande granulatet, och därpå retard- -granulatet ur en andra pnfyllníngstratt. För komprimering an- vändes tvâ stansar för två olika brytskåror med följande mått: längd 19,0 mm, bredd 7,0 mm och välvningsradie 4,2 mm.*De utlö- pande brytskarorna i det komprimerade föremålet har ett djup av 1,7 mm (kalottdjupl på retard-skíktets sida och av 0,8 mm på klortalidon-skiktets sida. Som resultat erhålles en tabletthöjd på ca 6 mm.

Frigöríngen av metoprolol-tartratet ur retard-skiktet sker på sätt som angivits i exempel 1; sönderfallstiden för det icke retarderande klortalidon-skiktet utgör 3-3 min ísönderfalls- provníngsapparat enligt US Pharmacopoe, konstgjord magsaft vid s7°c). §§emQgl_§. En blandning av 9,6 kg malen hydroklorid av 1-(2-al- lyloxi-fenyloxi)-3-isopropylamíno-2-propanol (oxprenolol) och 6,98 kg malen laktos granuleras med 16,0 kg av en 30-procentig 10 15 20 25 30 suos7s9~9 12 vattenhaltig dispersion av ett 70:30¿sampolymerisat av akrylsyra- etylester och metakrylsyrametylester i virvelskikt; insprutnings- hastigheten utgör 0,7 liter/min och den tillförda luften har en temperatur av SSOC. Därpå torkas i samma apparatur 25 min vid en lufttíllförseltemperatur av 40°C. Granulatet drives under samti- dig tillsats av 0,12 kg kolloidal kiseldioxid, 0,3 kg kalcium- stearat och 4,0 kg stearinsyra genom en sikt med 1 mm maskvidd och blandas därpå 15 min i en planetblandare._ Pressningen av granulatet till kapselformiga bikonvexa tabletter var och en vägande 410 mg sker i en tablettpress med styrda stansar (varvid båda de motsatta stansarna är försedda med kilar för bildning av brytskåror) med följande dimensioner: längd 16,5 mm, bredd 6,0 mm; välvningsradie 3,6 mm. De på båda sidor anbríngade utlöpande brytskârorna har vardera ett djup av 1,47 mm; det komprimerade föremålets höjd utgör ca 5,4 mm.

De på så sätt erhållna komprimerade föremålen filmlackeras såsom beskrivits i exempel 1.

Upplösningshastigheten mätes enligt den i exempel 1 be- skrivna metoden och följande resultat erhölls: Eid Hel tablett Halverad tablett 60 min 32 % 36 % 180 min 62 % 68 % 300 min 80 % 86 % 420 min 92 % 96 % Exempel 4. Retard-granulatet av hydrokloriden av 3-(2-allyloxi- fenyloxi)-3-isopropylamíno-2-propanol (oxprenolol) framställes såsom beskrives i exempel 3.

Därjämte framställes ett konventionellt granulat på följande sätt: 15,6 kg 3-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-3-hydrexi-ísoíndolin- 1-on (klortalidon), 3,0 kg mikrokristallin cellulosa, 6,45ß kg dikalciumfosfat, 0,9 kg majsstärkelse, 0,024 kg järnoxídgult och 0,120 kg magnesiumstearat blandas till homogenitet. _ Komprimeringen av båda blandningarna av var sitt verksamma ämne till kapselformiga tabletter sker på sätt som beskrivits i exempel 2. Tabletterna har en längd av 18 mm, en bredd av 5,5 mm, en höjd av ca 5,6 mm och en välvningsradie av 3,5 mm; djupet av de på båda sidorna anbringade brytskårorna utgör var för sig 1,47 mm. 13 8005759-9 Frígöríngen av hydrokloríden av oxprenolol sker pà sätt som angivits i exempel 3, medan sönderfallstiden för det icke retarderande klortalídonskíktet utgör ca 1 till 2 min (i konst- gjord magsaft medelst sönderfallsprovníngsapparat enligt US Pharmacopoe vid 37°C).

Claims (7)

8005759-9 I/t Patcntkrav

1. Delbar tablett med kontrollerad och fördröjd avgiv- ning av verksamt ämne, k ä n n_e t e c k n a d därav, att den består av en eventuellt med ett överdrng försedd, av minst ett verksamt ämne i en en fördröjd odx kontrollerad avgivning av verksamt ämne åstadkommande hjälpämnesmassa och eventuellt av en till flera i längsskíktning anordnade ytterligare, eventuellt verksamma ämnen innehållande hjälpämnesmassor bildat komprimerat föremål med långsträckt form, i vilken tablett storleksförhållandena är följande: Längd: Bredd: Höjd: 2,5-S 0,9-2 1 och bredden utgör högst 2/3 av längden, en till flera vinkel- rätt mot längd och mot höjd relativt djupa brytskåror före- finnes, vilkas totaldjup utgör ca 1/3 till ca 1/2 av höjden, minst emellertid så mycket, att en brottyta gånger antalet möjliga brottstycken utgör högst 15 % av ytan av den odelade tabletten, grund- och täckytorna oberoende av varandra är plana eller konvext böjda kring längdaxeln eller paralleller till denna, sídoytorna plana, frontytorna godtyckligt formade och kanterna är eventuellt sneddade eller avrundade.

2. Tablett enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den består av en eventuellt med ett överdrag försedd, av ett verksamt ämne i en en fördröjd och kontrollerad avgivning av verksamt ämne åstadkommande hjälpämnesmassa och eventuellt av en i längsskiktning anordnad ytterligare, ett verksamt ämne innehållande, avgivningen av verksamt ämne icke väsentligt påverkande hjälpämnesmassa bildat komprimerat före- mål med lângsträckt form, i vilken tablett storleksförhällan- dena är följande: Längd: Bredd: Höjd: 3-4,5 _ 1-1,6 1 och bredden utgör ca 1/4 till 1/2 av längden, antingen en eller gtvå mot varandra liggande, vinkelrätt mot längd och höjd löpande bndskânu- föreflnnes, vilkas totaldjup utgör ca 2/5 till ca 1/2 av höjden, och övriga formkännetccken överensstäm- mer med de enligt krav 1. 8005759-9 IE

3. Tablett enligt krav 2, kêín n e t e c k n a d därav, att den består av en eventuellt med ett överdrag försedd, av ett verksamt ämne i en en fördröjd och kontrollerad avgivníng av verksamt ämne ästadkommande hjälpämnesmassa bildat komprimerat föremål med formkännetecken enligt krav Z.

4. Tablett enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att den består av en eventuellt med ett överdrag försedd, av ett verksamt ämne i en en fördröjd och kontrollerad avgivning av verksamt ämne åstadkommande hjälpämnesmassa och av en i längs- skíktning anordnad ytterligare ett verksamt ämne innehållande, avgivníngen av verksamt ämne icke väsentligt påverkande hjälpäm- nesmassa bildat komprimerat föremål med formkännetecken enligt krav 2.

5. Tablett enligt ett av krav 2, 3 och 4, k ä n n e - t e c k n a d därav, att i denna grund- och täckytan är plana och parallella till varandra.

6. Tablett enligt ett av krav 2, 3 och 4, k ä n n e - t e c k n a d därav, att i denna grund- och täckytan är kon- vext böjda kring längdaxeln eller paralleller till denna.

7. Tablett enligt ett av krav 1 till 6, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den en fördröjande och kontrollerad avgivning av verksamt ämne åstadkommande hjälpämnesmassan inne- håller ett retarderande egenskaper uppvisande hjälpämne i form av en polymer eller sampolymer.