CN1960713A - 含有两个或多个单元片段的药片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了用压制的分段药片和由所述药片制成的小药片配量给药的精确方法。

Description

含有两个或多个单元片段的药片

发明领域

本发明涉及含有至少三个片段的药片，其中两个片段组成相同并由相同的一层或多层构成。本发明阐明对药片的不精确分割问题。

背景技术

药片长期以来被制成带有被称作刻痕的凹痕，其既确定分割位置又在物理上有助于将所述药片分成要充当剂型的较小单元，其在本文中被称作小药片(tablettes)。不幸地，分割刻痕药片伴随着许多问题，如下所述：

许多药物需要剂量调节，例如华法林(warfarin)，其刻痕片经常被分割开。由患者通过药片分割进行的这些剂量调节已经被确认为是不精确的。如下所述，多年来专家一直呼吁制药工业改进药片分割的质量，但是在本发明之前还没有达到最佳效果。

在1984年，Stimpel等人(“Stimpel”)描述了治疗心血管问题的各种药片分割的相对精确性。M.Stimpel等人，“Breaking Tablets inHalf”The Lancet(1984)：1299。尽管分割是由老练手巧的人进行的，但Stimpel发现分割并不精确，并认为患者的实际使用会产生更不令人满意的结果。Stimpel呼吁制药工业改进分割药片的精确性：“任何关于将药片分成两半不会造成不精确剂量的设想显然是错误的。不精确性的这种潜在成因在临床状况中更加严重(我们的研究是在理想条件下进行的)，制药工业应该通过改进可分割性(如对美托洛尔和logroton所做的那样)或更好地，通过出售更多种无刻痕药片以提供临床中可能用到的所有剂量，以解决上述问题。”

尽管有该发现和声明，并且尽管发布了关于优化刻痕图案和/或药片形状的各种专利，但Rodenhuis等人(2004)指出：“改进划线的作用机制与禁止这种剂型相比是更实用的方式”(加了着重标记)。N.Rodenhuis等人，“The rationale of scored tablets as dosageform.”European J.of Pharmaceutical Sciences 21(2004)：305-308(下文称作“Rodenhuis”)。Rodenhuis观察到，欧洲监管机构在1998年开始实施限制药片刻痕的政策。根据Rodenhuis的说法，这种政策的改变可能与下列情况有关：“关于性能差的划线的许多近期报道”、“许多刻痕片难以分割”“许多刻痕片细分成的两半表现出不令人满意的质量均一性”。作者随后接着描述了刻痕片的有用方面。对于该话题的全面综述文章，参看van Santen，E.，Barends，D.M.和Frijlink，H.W.“Breaking of scored tablets：a review.”European J.ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 53(2002)：139-145。

下面描述当前证实该问题严重性的一些研究。

Peek等人，(2002)研究了50-79岁的“老龄患者”实施的药片分割。Peek，B.T.，Al-Achi，A.，Coombs，S.J.“Accuracy of TabletSplitting by Elderly Patients.”The Journal of the AmericanMedical Association 288 No.4(2002)：139-145。在没有具体指示的情况下，用机械药片分割器分割刻痕片造成极其不令人满意的药片分离。例如，华法林5毫克平均被分割成1.9和3.1毫克药片。这种有效的抗凝血药具有如此窄的治疗范围以致制造了2、2.5和3毫克片剂量。Biron等人(1999)证实华法林10毫克也经常被分成小于4.25毫克或大于5.75毫克。Biron，C.，Liczner，P.，Hansel，S.，Schved，J.F.，“Oral Anticoagulant Drugs：Do Not Cut Tablets inQuarters.”Thromb Haemost 1201(1999)。此外，他们证实，由华法林药片分割的碎裂(crumbling)或chipping造成的质量损失在统计上是明显的。他们还证实，药片的四分法非常不精确。

McDevitt等人(1998)发现，25毫克未刻痕双氢氯噻嗪(HCTZ)药片的手工分割相当差以致12.4％偏离理想重量20％以上。McDevitt，J.T.，Gurst，A.H.，Chen，Y.“Accuracy of Tablet Splitting.”Pharmacotherapy 18 No.1(1998)：193-197。77％的测试对象声称，他们宁可为单独制成的HCTZ 12.5毫克药片支付更多费用也不愿意分割25毫克未刻痕药片。

Rosenberg等人(2002)研究了药剂师分出的分割药片。Rosenberg，J.M.，Nathan，J.P.，Plakogiannis，F.“Weight Variability ofPharmacist-Dispensed Split Tablets.”Journal of AmericanPharmaceutical Association 42 No.2(2002)：200-205。他们发现“药片分割造成过高的重量差异发生率”。他们建议“应该开发出确保分割药片的均等性的标准”。

Teng等人(2002)，在实验室设置中用经过训练的人员分割药片，得出结论是“我们测试了11个药品中的大部分，当评定它们分割成剂量相等的两半药片的能力时，没有通过经公正解释的USP(美国药典，United States Pharmacopeia)均等性试验...为节省成本或改进给药方案而分割药片的实践...不推荐给使用具有更大毒性和陡峭的剂量反应效力曲线的药物的患者”Teng，J.，Song，C.K.，Williams，R.L.，和Polli，J.E.“Lack of Mdication Dose Uniformity in CommonlySplit Tablets.”Journal of American Pharmaceutical Association42 No.2(2002)：195-199。

Rodenhuis提出，在荷兰(Netherlands)的研究中，所有药片中31％在吞服之前被细分。在美国，许多“医疗保健”保险机构鼓励患者分割可能没有刻痕并具有不规则形状的药片。在美国，许多药品都没有刻痕或尽管可以压片却以胶囊形式提供。

为了改进上述问题，本发明人已经如下所述进行药片设计和结构的改进。

发明内容

本发明提供了含有组成上基本相同的第一和第二“单元片段(unitary segments)”的新型药片，它们各自紧邻着组成上截然不同的第一单元片段的相同面(表面)。所述药片优选包含两个或多个组成上相同的单元片段，这些单元片段包括第一单元片段和第二单元片段，所述第一单元片段和所述第二单元片段含有一种或多种药物，所述第一和第二单元片段由被分隔开的相同一层或多层形成；所述第一片段可选在其位于所述第一和所述第二单元片段之间的表面上含有刻痕；所述药片任选为含有附加单元片段；所述药片含有至少一个不是单元片段的片段。

本文所定义的药片除了所述第一和第二单元片段外还可以含有一个或多个附加单元片段，它们与所述第一和第二单元片段一样源自相同的一层或多层。

本发明包括最方便作为压制片制造的药片。

制造所述药片用的优选机器是双层、三层、或五层压片机(或制片机)。

如本文所述，制造本发明的药片的优选方法采用从制片机药片冲模的下冲头上伸出的被称作压型(embossing)的突出方法。在一个优选制造方法中，优选为含有治疗量的活性制药成分的颗粒物进入冲模，优选在所述压型的最高点上方形成层，并用上冲头夯实。接着，与所述第一颗粒物不同的第二颗粒物在所述第一颗粒物上方进入所述冲模，优选用上冲头夯实，然后用上冲头压制药片，这样所述的压制将所述第一颗粒物推至所述压型最高点以下。在本发明中，所述压型在下冲头上占据的位置可以将所述下冲头对分或四分，这样所述的压制将所述第一层分成两个或多个非邻接片段。由所述第一颗粒物形成的所述第一层在本文中称作分隔层；由分隔层构成的所述片段在本文中称作单元片段。本发明因此可以在需要时精确分割所述药片-仅通过由所述第二颗粒物构成的第二层进行分割，从而用药片分割产生的药片断片实现配量给药的最大精确度。在上述例子中，所述第二颗粒物优选为缺乏活性药物(即其无活性颗粒物)。

随后公开的是与本发明的上述药片制造法相比较不优选的方法。

当本发明的药片被分割时，在本文中使用术语“小药片”表示由所述分割产生的主要断片。如果药片通过基本无活性的片段断开，如图1所示通过对开刻痕分割药片产生两个小药片，各自含有非常类似量的活性成分。通常在药片断开时形成的小裂片和碎屑不视为小药片。

本发明优选使用术语“片段”描述药片结构。分隔层的分离的非邻接部分被视为片段。较不优选但是可行的是下述情况：两层基本相同的第一和第二层进入冲模，然后是第三、不同的层，随后的压制将前两种颗粒物(前两层)均推至从下冲头上伸出的压型最高点以下，以形成单元片段。在这种情况下，构成每一单元片段结构的组成部分的不是一层而是两层。

本发明还采用上述结构作为核心(core)结构，该核心结构是含有由未分隔层构成的片段和/或附加单元片段的药片的一部分。

因此，本发明的主要目的是提供一种新型的药片，其通过制造各自含有比整个药片中少的单元片段的小药片，适合分成两个或多个基本可预定剂量的药物的药片。

本发明的目的是还提供下述新型药片-如果通过所述药片分割产生碎屑或裂片，能使活性药物的损失量最小化。

本发明的目的是还提供下述新型药片-其适于含有具有精密治疗指数或随相对适中的剂量变化而具有明显不同治疗或毒性效应的药物，例如华法林钠和L-甲状腺素。

由于本发明的药片制造过程涉及小于一(1)毫米的细微偏差，每一个药片可以不包括单元片段。然而，下述药片的制造也在本发明的范围内-所述药片不含单元片段但含有刻痕，该刻痕向着第二片段如此深地刻入含药物的第一片段中，以致带有含药物的第一片段的药片也是本发明的一部分，其中，刻痕穿透所述刻痕起点和所述第一与第二片段的界面之间距离的95-99％或以上。换言之，在横穿所述第一片段的刻痕的长度和所述第一与第二片段的界面之间的部分小于第一片段质量的5％，那么所述药片也在本发明的范围内。

根据本说明书，本发明的这些和其它目的变得显而易见。

附图说明

图1是带有一个刻痕的三片段药片横截面；

图2a-b是通过分割图1的药片制成的小药片的横截面；

图3描绘了制造具有三角形剖面的刻痕时三片段药片的横截面；

图4描绘了三片段药片的底部透视图；

图4b是沿线段4-4截取的图4的横截面；

图5是带有刻痕的四片段药片的横截面；

图6a-b描绘了通过分割图5的药片制成的两个小药片；

图7a-b描绘了通过分割图6b的小药片之一制成的两个小药片。

具体实施方式

在详细描述本发明之前，需要理解的是，本发明涉及药片，优选通过压制，例如通过在自动制片机的冲模中进行压制而制成的药片，优选那些没涂层的药片。本发明的药片不使用接合剂、胶水、粘合剂或类似物制成。

如果需要，可以应用传统的涂覆技术以改进药片外观并有利于药片使用。还要理解的是，在描述本发明和要求本发明的权利时，使用下列定义：

片段代表本发明的药片或小药片(见下文)的连续的基本均质的整体部分。

如果压层没有与由基本相同的颗粒物构成的层相邻，则该压层是“简单片段”，其中，所述颗粒物形成最先提到的层。本发明的药片包括两个或多个片段，且各个片段可以由两层或多层构成。

术语“单元片段”是指药片的分隔层中物理分离的非邻接部分，它们可以使用底部压印冲模(bottom embossed die)，在颗粒物进入药片冲模时将颗粒物分隔来制造，或在压制后通过冲模中的上冲头制造；或在压片之后进行刻痕-其除去一部分片段至暴露出下方片段的深度。

将一定量的单独颗粒物加入药片冲模以填充至少一部分冲模，由此制造层。无论其是未夯实、夯实还是充分压制的颗粒物形式，均视为存在一层。因为在制片机中可能产生一些颗粒物的迁移，一定量(优选为无治疗意义)形成层的颗粒物可以转移到另一层中。

术语“活性剂”、“药物”、“活性药物”、“活性药剂”和“药理活性剂”可互换并且包括，但不限于处方和非处方药用化合物以及药理有效剂量的维生素、辅助因子(cofactors)和类似物。食物或“推荐的日摄取量”下的维生素之类的物质在此不视为“药物”

术语“界面”是指代表两层彼此接合处的区域的药片部分。

术语“不可检出量”是指使用高性能液相色谱法(HPLC)、核磁共振成像(NMRI)之类的传统分析技术，不能检出活性化合物的存在。术语“药理无效量”是指没有药理效应的量。要理解的是，由于高速自动化压片设备的操作条件，可能产生一些不同颗粒物的无意的混合，这可能造成一定量，优选为微量的一种颗粒物出现在其不应该存在的片段中。

当与药片一起使用时，术语“水平”、“横向”和“垂直”是基于药片在冲模中制造时和制成后但在脱离或脱出冲模之前的空间取向。进入药片冲模的第一颗粒物形成底层。在本发明的药片中，所述第一层最常在夯实或最终压制之后成为分隔层，从分隔层产生多个单元片段。所述第一颗粒物、分隔层、和单元片段占据所述药片的底部。如果所述药片由所述单元片段和第二未分隔层构成，所述第二未分隔层形成不是单元片段的另一片段，那么所述非单元片段代表所述药片的顶部。与所述药片冲模的内部通常垂直取向的表面接触的药片部分是所述药片的侧面。

含有底部分隔层和顶部未分隔层且不含其它层的本发明的药片通常宽大于高。宽度是药片横截面周边的最大横向尺寸，例如矩形(非正方形)周边的较长边。当用将底层分隔以变成分隔层的底部压型制造本发明时，优选所述压型穿入最上方片段以使所述上方片段产生刻痕。

下面描述本发明的优选实施方案的制造方法：

颗粒进入压片机的冲模，例如标准双层高速压机。可选将颗粒物夯实并形成层，该层由底部冲头压型而从下面凹陷。所述压型可以是对开压型形式或可以更复杂并可以包括多个刻痕。在第二装料站，第二不同的颗粒物，优选由无活性赋形剂构成，进入冲模并可选夯实。在相同的装料站，施加充分压缩力，将这两层向下推，从而将第一底层几乎完全推到下冲头的压型的上部位置。如果所述压型的所述最高方位到达或优选进入所述第二层，就制成了新型药片。这种药片包含在本文中被称作分隔层的第一层。分隔层的各个部分不邻接并在本文中被称作单元片段。

当颗粒物完全进入药片冲模时，形成层。在所述颗粒物完全进入所述冲模之后，在已经进行任何夯实之后，和在最终压制以形成压制片之后，视为存在层。本发明的药片要求两种组成上不同的颗粒物并因此由多层构成。

出于下列考虑，本发明的压制片的功能单元通常被称作片段，而非层。如果两种相同的颗粒物在两个连续的装料站相继倒入冲模，那么包含由所述颗粒物构成的这两层的压制片从实践观点看不能彼此区分；它们充当一个片段(在本文中为“复合片段“，因为这种片段由多层邻接层构成)。由一层构成的片段是简单片段。本发明的新型片段通常由一层构成。分隔层产生两个或多个”单元片段“。在次优选的情况下，两种相继的基本相同的颗粒物相继进入冲模，并都被分隔，然后形成压制片，然后形成也是复合片段的单元片段。

此外，本发明要求将一层分隔。由一部分层构成的药片的每一非邻接部分可以被视为片段。一般而言，本发明的药片由产生两个或多个片段的一个分隔层构成。由分隔层形成的片段在本文中被称作“单元片段”。但是，在某些情况下，两种组分上基本相同的颗粒物可以进入冲模并均产生分隔层。分隔层的邻接部分随后包含具有如上所述“复合”特征的单元片段。

在多数情况下，基本的发明往往具有一层也称作片段的“承托层”或“背衬”层。由与组成基本相同的层不邻接的一层构成的片段是简单片段。在多数情况下，单元片段是由一层构成的并因此也是简单片段。

目前的制造方法是使用一种颗粒物进入冲模中另一种颗粒物的顶部以制造药片，因此，由此制成的本发明的药片包含一个或多个顶部(外侧)片段、一个或多个底部(外侧)片段和可选一个或多个内部片段。不在顶部或底部(如外侧)的片段被视为内部片段。如果药片含有与单元片段邻接的不由分隔层构成的第一片段，且所述第一片段在与所述单元片段邻接面相反的面上与另一片段邻接，那么内部片段具有在外侧并可以发挥重要作用的面，因为它们可以被刻痕、断开，等等。内部片段的数量和与内部片段邻接的单元片段的数量均不限于一个。

本发明的某些重要实施方案涉及垂直加在与底部分隔层(如多个单元片段)邻接的片段顶部的一个或多个附加片段。在一种情况中，与形成所述底部分隔层的颗粒物组成上基本相同的颗粒物可以构成药片的上方片段。由此，药片可以包含三层和四个片段：由一层构成的两个底部单元片段；由无活性颗粒物制成的内部片段，该无活性颗粒物具有足够的高度以基本仅通过所述片段而断开；以及顶部片段，其含有相同量的与形成底部分隔层的颗粒物相同的颗粒物。由此，药片能够经内部片段分割成两部分(“小药片”)，它们各自含有相同量的药物(如整个药片中存在剂量的一半)。然后，将含有单元的药片进一步分割以产生两个1/4剂量。

在作为上述实施方案变换的另一优选实施方案中，上方片段可以包含与底部单元片段不同的药物。对于单元片段，仍然保持优于现有技术的优点。

本发明的药片在片段的尺寸和数量上不受限制。可以由分隔层构成两个或多个单元片段。在适合作为整个药片让人类口服的药片中，由一层构成的单元片段的数量在实践中限制为8个。此外，尽管次优选，药片可以含有两种不同类型的单元片段，这是由于形成了各自由不同颗粒物形成的两个分隔层(divided lays)而造成的。

此外，邻接单元片段的未分隔片段最优选为减小，其中单元片段可以由包含不同药物的颗粒而不是出现在形成单元片段的颗粒、或包含在所述颗粒中但浓度不同的药物形成。

尽管图中没有显示，但药片可以由在相反面上具有单元片段的内部未分隔层构成。

此外，由以未分隔层形式离开冲模的层制造单元片段在技术上是可行的，例如使用锉刀或研磨或切割工具并从一个片段中除去足够多的材料以使其变成多个不邻接的片段。这种技术能够制造上一段中所述药片的上方片段。此外，这种技术也能够制造各层均产生单元片段的双层药片。例如，这可以如下进行：取图1的药片并在不是径直位于所述上方片段下端的刻痕上方的位置，通过锉刀之类的方式制造切口，该切口延伸到单元片段之一中。这种实施方案是次优选的实施方案。

新型剂型可以含有分隔层(或多层)以及由所述分隔层(或多层)产生的多个单元片段。如果需要精确地产生比整个药片中存在的剂量小的活性药物剂量，将具有图1、图3和图4所示结构的本发明的药片经未分隔的上方片段断开-例如找出两个或多个单元片段之间的间隙并对未分隔的片段施力，从而在所述未分隔片段中将几乎整个药片断开，该未分隔的片段优选含有最少量的药物，或在一些情况下，含有精确分割对其而言不那么重要的药物。这种药物的例子包括药理有效剂量的叶酸或“B络合物”维生素，或可能包括具有宽剂量范围的治疗高血压药物，其在该范围内药理效果变化很小。或者，如图1、3和4a-b的药片可以如下分割：抓住药片两端并施力，这样在潜在的最脆弱区域，通过所述单元片段之间的间隙经过非单元片段的区域在中心产生分割，并获得预期分割。

本发明的药片可以按照本发明以标准方式分割，例如直接对如上所述的所需分割区域施力(例如刀刃)或抓住药片两端并施力，从而使药片几乎完全穿过未分隔的片段断开。

图1-7描绘了本发明的药片和小药片的截面图，只有图4a是外视图。附图描绘了本发明的药片和小药片的垂直截面图。药片以它们在冲模中的状态绘制，从而使纸面方向上的药片顶部对应于冲模中药片的顶部。换言之，所看到的药片顶部片段包含最后进入冲模的颗粒物。小药片以它们从完整药片上分离之前在冲模中的状态绘制。

小药片“正视图”是指药片的截面图-其具有与相对于任意标作正面的侧面穿过药片的理论几何平面。标为“侧视图”的图，其也具有相应的“正视图”，是从正视图的右侧穿过整个药片截取的截面，也就是说，侧视图是穿过与截面正视图呈90°的整个药片的垂直轴的平面而截取的截面。每一正视图代表穿过水平截面的中点小药片的截面示意图，其从药片正面到药片或小药片背面测得的。正视图还与药片的主轴平行，例如，对于具有矩形(但不是正方形)横截面的药片，周边的较长侧与描绘截面正视图的平面平行。

该平面位于所述药片正面和背面之间一半的位置。

对于片段的截面，如果其含有药物，就用阴影表示，如果缺乏药理有效量的药物，就用空白表示(空白的、无阴影或点描)。每幅图的上部对应于药片上部，所有这些均以最终压制之后和从冲模中脱出之前它们在冲模中的位置状态绘制。为了前后一致，小药片在图中的定向与制成它们的药片相同，尽管小药片是在药片从冲模中脱出之后制成的。

小药片被描绘成具有如细锯齿图案所示的断裂表面。这种锯齿描绘是示意性的，并不代表药片或小药片断裂的实际图案。

本发明的药片具有核心结构A’A”/X，其中A’A”代表由最优选含有药物的(完全)分隔层形成的基本相同的单元片段；X代表通常代表未分隔层的片段，且X的一个面(表面)与A’和A”均邻接；X优选在表面上在与A’和A”邻接的表面上被刻痕，以辅助分割。(X可以选择在另一表面上也被刻痕)。由一层形成的单元片段的数量不限于两个；包含三个平行刻痕或两个交叉刻痕的底部压印图案能够允许制造四个组成上基本相同的单元片段。

本发明的药片可以通过上述技术和相关技术制造。例如，最小量的颗粒物可以进入冲模并停留在压印下冲头上。如果压型足够高且颗粒物的量足够小，由颗粒物制成的层即使在进行进一步压制之前也可以是分隔层；这种情况次优选，因为在所述单元片段之间没有通常所需的质量均等性。在另一例子中，基本相同的颗粒物的第一和第二进料可以进入冲模到带有一个对切线的压印下冲头上，然后进行第三种不同的进料。如果最终压制将所述第一和所述第二颗粒物推至所述压型最高点以下，前两种颗粒物形成三层药片的两个分隔层，但是这两个分隔层共同形成两个而非四个单元片段；每一片段包括每一分隔层的几乎一半。

在另一例子中，在药片形成并从冲模中脱出之前不制成分隔层。在这种情况下，可以例如通过刀或切割工具施加力以除去足够的含药物的材料，从而在未分隔片段中切入刻痕。这种技术可用于下列情况：上冲头含有压型并在上方片段中产生深刻痕但仍残留少量所述片段，并可以在药片从冲模中脱出之后除去。

图1以垂直截面正视图描绘了含有单元片段272和274的药片。所述两个单元片段均与片段270的相同面(表面)邻接，片段270由单种颗粒物制成并由于颗粒物的混合，含有最少量的存在于片段272和274中的药物。界面276和278代表片段270分别与片段272和274邻接的区域。刻痕280刻入片段270，并也代表片段272和274之间的间隙。

图2a和2b描绘了穿过片段272将图1的药片断开而产生的两个小药片。在图2a中，片段302代表与完整片段274邻接的那部分片段270。界面278代表片段302与274接合处的区域。在图2b中，界面276代表片段304与272接合处的区域。一旦形成小药片，图1的刻痕280和片段270就被视为不存在。假设相对于在制造片段272和274时变成分隔层的层，图1的刻痕280是二分刻痕，则图2a和2b的每一小药片含有几乎相等的质量。

具有图1所示性质的药片在单元片段中可以含有药物混合物或如图1那样含有一种药物。此外，构成图1的片段270的颗粒物可以含有与分隔层相同或不同的药物。在这种情况下，上层中存在的所述药物可以具有对剂量分割的精确性不是非常敏感的治疗效果和副作用分布状况。

此外，对于在270上方制成的一个或多个附加片段或其组合的存在没有限制。此外，尽管较不可能，在片段272和274的下方可以由另一组不同的单元片段。

图3描绘了与图1所绘类似的药片，但是图3的药片的刻痕300与图1的刻痕280相比，更深地刻入非单元片段290中。制造刻痕300的一种方式是使用图1的药片所用的压印和制造技术，然后例如用锉刀从片段290中除去材料。或者，可以使用具有合适尺寸和形状的压型以直接制造刻痕300。图3的药片含有单元片段292和294。界面296和298分别位于片段292和290之间，和294和290之间。

图4a描绘了在药片底部含有单元片段604和606的药片的外视图。在该药片中，刻痕610刻入无阴影的上方非单元片段608中。界面602代表片段608与片段604接合处的区域。界面612代表片段606与片段608接合处的区域。

图4b描绘了与图4a中所绘相同的药片。这种垂直截面是穿过刻痕610垂直截取的，其跨越药片圆形横截面的直径。

图5描绘了含有4个片段的药片。单元片段6和8，与所有单元片段一样，不会彼此邻接。刻痕10刻入片段4。片段4是由相继加入的组成上基本相同的无活性颗粒物构成的复合片段。顶部片段2含有与在片段6和8中以治疗量存在的药物不同治疗量的药物。虚线12反映横向穿过片段4的表面刻痕。图5中的药片的优选水平尺寸为12-18毫米，但所述尺寸不受限制。界面14描绘了片段2和4邻接的位置。界面15和16分别描绘了片段6和8与片段4邻接的位置。片段4含有片段6和2中所含的治疗无效量的药物。

图5的药片可以有效地以两种方式分割。一种方式是在片段2的方向上垂直穿过刻痕10；尽管在发明背景中记载有分割刻痕药片的困难，可能不能使片段2中所含的药物精确地分成两半，但这种分割不会用到虚线12所示的刻痕，却会产生片段6和8中所含药物的一半的剂量。在图6a和6b中描绘了分割所述药片的另一种方式的结果。

图6a显示了通过虚线12所示的水平刻痕分割图5的药片而制成的小药片。如本文所述的其它小药片一样，不假定分割是均匀的，但是所述的小药片的分割基本是在片段12中进行，其在图5的药片中是位于上方片段2与下方片段6和8之间的片段。图6a的小药片显示，片段2是完整的，界面14也是如此。片段3是由图5的药片的治疗无效片段4的一部分构成，所示片段4与片段2保持邻接。图6b的小药片描绘了片段6和8、以及界面15和16，它们与图5的药片中相同。片段7是图5的片段4中的一部分，该部分变成图6b的小药片的一部分。

图7a和7b描绘了图6b的小药片二次分割的结果。图7a描绘了现在与新的片段11邻接的片段8，新的片段11是由图6b的小药片的片段7形成的。界面16和片段8与图5的完整药片中相同。图7b描绘了片段9，以及与图5的完整药片中相同的片段6和界面15，其中片段9是由图6b的片段7形成的。

因此，图7a和7b，与图5、6a和6b结合，显示如下分割组合药片的方式-不仅将治疗量的活性药物彼此分开，还精确地产生所述活性药物之一的分剂量。

本发明还包括通过本发明的药片和小药片之类的剂型，对需要用于预防或治疗疾病、保持健康、延缓衰老或其它目的的药品的患者、哺乳动物或其它动物实施对一种或多种药物的管理。其包括仅用来自组合产品的一种药物治疗患者的方法，例如使用本发明的新型小药片，能够出于各种原因向下调节剂量；或者以类似方式，可以用包含多种活性药物的一整个药片治疗患者，此外再接受类似药片的仅一种药物，由此能够向上调节剂量。可获益于本发明的组合产品-其中一种药物位于外侧活性片段中，第二种不同的药物位于另一外侧活性片段中，以及如上文的段落3和4所述的实施方案中的无活性中间片段，所述组合产品包括含有下列药物对的那些产品：氨氯地平和贝那普利、或和氯噻酮、或和阿托伐他汀；贝纳普利和双氢氯噻嗪；奥美沙坦和双氢氯噻嗪；和许多其它类型，包括大部分目前制造的组合产品。还包括用来自整个药片的药物的精确分剂量治疗患者的方法，这些分剂量可以是完整剂量的1/2或1/4，但也可以是不同的分数。华法林尤其可以按照本发明，用药片的分离片段进行制造和按剂量给药，分离片段可以但不必是1/2、1/4等等。L-甲状腺素和地高辛是与华法林外一样如此获益的其它例子。

下面给出可能的临床状况，其中本发明的药片可以提供重要的益处。

1.目前在美国出售的产品是Caduet^，其含有活性成分阿托伐他汀钙(阿托伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(氨氯地平)，它们大部分均匀地相互分散在未刻痕药片中。这种产品用于治疗高血脂(阿托伐他汀)和高血压(氨氯地平)。每天服用该药片的患者可能进行血液检查并被诊断为如血液中酶浓度的升高显示具有肝功能障碍。医师随后推荐停止，可能暂时停止服用阿托伐他汀，该药物如制造商所述可能造成肝功能障碍。然而，服用Caduet的患者因此也不得不停服氨氯地平，在这一例子中这并不是医师期望的。本发明的药片明显优于现有Caduet制剂，本发明药片中阿托伐他汀和氨氯地平分别位于由适当尺寸的中间片段分隔的不同的外侧活性片段所分开，因为这种药片能够使患者在停止摄入阿托伐他汀的同时即时地继续摄入氨氯地平，而不用去药房填新的处方以获得仅含氨氯地平作为活性成分的药片，同时又能具有如从前将这两种药物合并在单一剂型中的便利性。本发明的上述实施方案代表了对现有Caduet剂型的改进。

本发明优于Caduet的另一临床状况是，每天服用氨氯地平5毫克一次，阿托伐他汀20毫克一次的患者经医师建议将氨氯地平剂量增加至每天10毫克一次。拥有充足的本发明药片(其中活性药物分开位于三片段药片中)的患者通过每天服用一整片本发明的药片一次、加上将另一整片本发明的药片分割而得的含5毫克氨氯地平的小药片，能够即时增加氨氯地平剂量。

本发明优于Caduet的另一临床状况包括下述情况，其中医师希望患者每天早晨摄入阿托伐他汀20毫克且每天两次摄入氨氯地平2.5毫克。本发明可以将氨氯地平与阿托伐他汀分开并随后精确地分割成两半。本发明因此能够使患者拥有使用一个药片的益处，而目前在美国要实现这一点需要一个20毫克Lipitor^(阿托伐他汀)药片和两个Norvasc^(氨氯地平)2.5毫克药片。

2.苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利(贝纳普利)的组合在美国以Lotrel^为商标出售。这种产品是按惯例整个服用的胶囊。本发明的实施方案提供了一种完整的药片，其包括含氨氯地平作为唯一活性药物的外侧片段以及含贝那普利作为唯一活性药物的另一外侧片段。如果需要，任一外层可以如图1a所示制成多个片段。与上文关于Caduet的例1一样，中间片段是无活性的并可以断开，以产生两个小药片，每个小药片含有一完整量的外侧活性片段加上几乎一半量的中间无活性片段。如果患者需要将一种活性药物的剂量加倍，但另一种不加倍，本发明的药片就可以满足该需要。或者，如果患者由于血压变化或对一种药物而非另一种产生副作用之类的情况，需要仅服用一种活性药物，这可能是暂时的，本发明的药片可以在不开出新的剂型处方的情况下实现这一点。

3.本发明的另一用途包括氨氯地平和氯噻酮或其它利尿剂的组合，它们通常组合以治疗高血压。本发明的益处与上一段所述的类似。

4.本发明的另一用途包括奥美沙坦酯(奥美沙坦，血管紧张素受体阻滞剂)和双氢氯噻嗪(HCTZ)的组合。这种产品目前在美国以Benicar/HCT^的名称出售，剂量分别是毫克计量20/12.5，40/12.5，和40/25。患者非常普遍的开始剂量是每天20/12.5一次。该产品目前作为包含这两种活性药物的均质药片以各种浓度出售。按照本发明配制时，用20/12.5剂量开始治疗的患者通过服用一整个20/12.5药片和含有20毫克奥美沙坦的半片或含有25毫克HCTZ的半片，可以使用相同的药片增加至各种其它剂量。这使医师在给患者开出新处方之前有机会研究这种新剂量。本发明的其它优点与上文所述类似。

5.可以按照本发明配制的另一种可用的组合产品包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEs)和利尿剂，例如HCTZ。这两种药通常都具有副作用，因此本发明对医师应付这种副作用很有用，并且可以改变药物剂量需求而应对抗高血压和获得药物的其它临床益处。

6.就将活性药分置在由无活性中间片段(层)隔开的外层中而言，可获益于本发明的另一产品是包含两种活性药物，氟西汀和奥氮平的组合产品。

本发明的药片不限于上述治疗领域或这些领域中的具体例子，其可用在任何合适的药物组合中。其也不限于双药物组合。例如，本发明的药片的一个外侧活性片段可以含有左旋多巴和卡比多巴，另一外侧活性片段可以含有恩他卡朋，以均质方式含有所有这三种药物的药片产品目前在美国作为Stalevo^出售。此外，本发明的药片可以包括五层片段，其中，例如，在一个外侧片段中的氨氯地平、与其邻接的无活性片段、含有氯噻酮或HCTZ的中间片段、与中间片段邻接第二无活性片段以及含贝那普利的另一外侧片段(参看图8)。如果两个无活性片段都具有适当的尺寸，以在不破坏任何三个活性片段的情况下方便地分割，那么由于采用不同活性片段的灵活配量给药，可以提供显著的临床益处。

可行的多种药物组合的下列名单是示例性的而非限制性的。提到的组合可以包括所列类别中的两种或多种。为方便起见，下面和本文列出的药物没有提到药物的任何盐；例如尽管其出售形式是阿托伐他汀钙，也以“阿托伐他汀”的形式列出。

非限制性地，可用的组合可以包括来自下列六种药物类别的多种药物。

此外，本发明的药片可以制成仅含下述名单中的一种药物。对于组合使用，两种使用方法也可适合本发明。本发明方法之一是将单种药物置于一种颗粒物中，并将不同的单种药物(或药物组合)置于不同的颗粒物中，可能在它们之间插入无活性颗粒物；另一种方法是将多种药物置于一个或多个片段中。

1.防心绞痛药，例如：

A.钙拮抗剂(见下列名单)；

B.β-阻滞剂(见下列名单)；

C.有机硝酸盐制品(例如，单硝酸或二硝酸异山梨酯)。

2.防心绞痛药加上抗血小板药，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。

3.两种降血糖药(见下列名单)。

4.氯化钾和任何噻嗪类或髓袢利尿剂(见下列名单)。

5.降脂药加上：降血糖药、抗血小板药、防心绞痛药、和/或抗高血压药(见上文和下文的名单)。

降血糖药包括：噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮；磺酰脲类：优降糖、格列吡嗪、格列美脲、氯磺丙脲；

双胍类：二甲双胍；

Meglitinides：那格列奈、瑞格列奈；

葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格类醇。

6.抗高血压药：

β-阻滞剂：醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、mebivolol、卡维地洛(混合α-β阻滞剂)、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔；

钙拮抗剂(钙通道阻滞剂)：硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、尼索地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、马尼地平；

噻嗪类利尿剂(含或不含保钾利尿剂，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺内酯)：双氢氯噻嗪、氯噻嗪、环戊氯噻嗪、多噻嗪、苄氟噻嗪、氢氟噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、methylclothiazide、美托拉宗；

血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、贝那普利、福辛普利；

血管紧张素受体阻滞剂：氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦；

高效(髓袢)利尿剂(含或不含保钾利尿剂，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺内酯)：速尿灵、托拉塞米、依他尼酸、布美他尼；

醛甾酮拮抗剂利尿剂：螺内酯、依普利酮；

α-阻滞剂：多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔(混合α-β阻滞剂)；

中心α-阻滞剂：可乐定、甲基多巴；

咪唑啉：莫索尼定；

直接作用型血管扩张剂：肼苯哒嗪、米诺地尔；

肾上腺素能神经元阻滞剂：胍乙啶。

降脂药包括：

他汀类：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀；

贝特类(Fibrates)：氯苯丁酯、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、环丙贝特；

其它：ezetimide、烟酸、阿西莫司。

本文公开的药物组合是用于举例说明而非限制本发明的范围。

关于本发明的药片和小药片的重要应用，其包括将药片分成含有类似活性片段的小药片，优选为如果可以以最精确的方式分割，可以对多数药物进行剂量调整。由此尤其受益于本发明的进步的药物的例子包括精密治疗指数药，例如华法林、地高辛、L-甲状腺素；血管活性药，例如氨氯地平；降血糖药，例如罗格列酮和格列甲嗪；和抗焦虑药，例如阿普唑仑。这些只是获益于本发明的各种实施方案和程序的大量药物中的一小部分。

本发明的剂型，包括其药片和小药片，有许多使用方法。医疗制药领域的专业技术人员会认识到本发明的各种实施方案优于现有产品的许多优点。涉及仅含一个类似活性片段的药片的本发明的益处的一些例子描述如下。

1.华法林是在美国以商标Coumadin^出售的抗凝血药，其是刻痕片。研究表明，患者不能将华法林5毫克药片分割成相等的2.5毫克片段。本发明论述了不同类型的药片，其能够将任何普通人常用剂量的华法林分割成精确的两等分，并可以分成精确的三等分、四等分，等等。(小药片)。由此，患者可以在使用按照本发明制成的半片华法林(小药片)时，与使用完整药片有同样的信心。因为华法林剂量经常被分割，在许多临床状况中，本发明可以使患者受益。

2.洛活喜(苯磺酸氨氯地平或本文称作氨氯地平)在美国作为未刻痕的2.5、5和10毫克药片出售。这些药片具有不规则形状并难以分割。FDA批准的剂量范围是每日口服2.5至10毫克。本发明能够改进氨氯地平的使用方式(functionality)。例如，按照本发明，对于每日服用5毫克的患者，如果医师希望其增加至每日7.5毫克，则患者可以简单地使用本发明的包含两个分开的2.5毫克片段的药片，以精确地将剂量增加至7.5毫克，例如服用一个完整的5毫克药片和一个2.5毫克小药片，后者是通过将5毫克药片分割成两个各含2.5毫克氨氯地平的小药片而制成的。方便性和成本节约性显而易见。类似地，对于服用10毫克剂量洛活喜的患者，如果被建议将剂量降至每天5毫克，其目前必须购买5毫克洛活喜药片的新处方。本发明能够将10毫克药片分割成两个小药片，其各自精确地含有5毫克氨氯地平。本发明因此能够为治疗患者提供更大的灵活性，并节约成本。本发明的进一步益处在于各种实施方案能够完全精确地将药片分成包含整个药片中存在的活性成分剂量的1/4的小药片。对于氨氯地平，这可以如下实现：提供四个活性片段，所有四个均含2.5毫克氨氯地平。因此，本发明的10毫克氨氯地平可用于提供7.5毫克剂量，或可用于提供四个2.5毫克剂量。

本发明的进一步益处与不能以适当的剂量浓度制造的小儿或老人剂量有关。在氨氯地平的情况下，在患有高血压的儿童或患有心绞痛和高血压的虚弱老龄患者(其可能具有肝功能障碍)中，1.25毫克日剂量可能是有效的。尽管美国食品药品管理局(FDA)还没有批准1.25毫克剂量，但批准的2.5毫克剂量的精确分割可以产生1.25毫克日剂量。此外，批准的2.5毫克剂量的精确分割允许精确地以3.75毫克的剂量给药。

本发明的另一用途是能够为保险公司和患者提供节约成本的方法。本发明能够实现这一点是因为，许多药物，例如洛活喜和华法林纳(Coumadin)不同剂量之间的定价差异很小(如果有的话)。由于药片分割对于多数刻痕片而言不精确，多数医师和药剂师机构都不赞成进行强制性分割。由于在如本文所述分割本发明的药片(或一些小药片，如图1b所示)时提供了精确的剂量分配，本发明使药片分割具有可行性。从这种革新中可以预见相当多的益处。此外，在组合产品中将活性药物彼此分离的能力还提供了成本节约优点。

要认识到，相关发明可以在本文所公开的精神内。并且，目前申请的简化撰写是为了将发明人限制在当前的权利要求和所公开的内容范围内。尽管为了公开本发明，列举了本发明的某些优选和可选择的实施方案，但本领域技术人员可以想到对所公开的实施方案的变动。

优选制造方案描述。

如下制造含有两个单元片段的药片，这两个片段含有等量的氨氯地平并与不含药物的第一上方片段邻接：

使用斯托克斯27料站(Stokes 27-station)的三层旋转压片机。所有制剂都是可直接压制的粉末混合物。在Patterson-Kelly“V”搅拌机中进行氨氯地平制剂的混合。第一片段包括Nu-Tab^，且不要求混合。使用药片冲床将药片压至35千克力的硬度。首先将氨氯地平制剂装入含有楔形凸起底部的冲模，其尺寸用以在每一剂中提供总共5毫克苯磺酸氨氯地平。使用具有平坦轮廓的上压冲模压制形成药片的成分。

底部片段                        毫克

无水磷酸氢钙                    51.13

苯磺酸氨氯地平                  7.15

羟基乙酸淀粉钠                  2.48

(Explotab^)

硬脂酸镁                        0.93

FD&C Blue#1铝色淀                0.31

合计                            62.00

制造说明

1.将每一成分称重。

2.筛分每一成分。

3.使用合适的混合机以几何比例用主要稀释剂研制色料。

4.在来自步骤#3的色料混合机中加入除润滑剂外的其余成分并混合所需时间。

5.在来自步骤#4的混合物中加入润滑剂并混合所需时间。

6.将混合物加入配有所需工具的合适压机中并压成药片。

顶部片段                                毫克

Nu-Tab^(可压缩糖30/35N.F.)             194.00

制造说明

1.将每一成分称重。

2.筛分每一成分。

3.使用合适的混合机以几何比例用主要稀释剂研制色料。

4.在来自步骤#3的色料混合机中加入除润滑剂外的其余成分并混合所需时间。

5.在来自步骤#4的混合物中加入润滑剂并混合所需时间。

6.将混合物加入配有所需工具的合适压机中并压成药片。

压片说明

1.将氨氯地平单元片段(层#1)的粉末置于料斗#1中。

2.将第一片段的粉末置于料斗#2中。

3.将活性层的粉末置于料斗#3中。

4.将单元片段压至所需重量(层#1的药片应该形成软压块)。

5.将层#1&层#2药片压至层#1和层#2重量的所需总重量(药片应该形成软压块)。

6.将双层药片压至所需总药片重量(层#1重量+层#2重量)。药片应该具有所需硬度。

Claims (33)

1.包含第一片段的药片，该片段的一面邻接多个组成上基本相同的含有一种或多种药物的单元片段。

2.如权利要求1所述的药片，包括两个或多个组成上相同的单元片段，这些单元片段包括第一单元片段和第二单元片段，所述第一单元片段和第二单元片段各自含有一种或多种药物，所述第一单元片段和所述第二单元片段源自相同的分隔层或层；所述第一片段可选在其位于所述第一和所述第二单元片段之间的表面上含有刻痕；所述药片可选含有附加单元片段。

3.如权利要求1所述的药片，其中除所述第一和第二单元片段外，可选存在一个或多个附加单元片段，并与所述第一单元片段一样源自相同的一层或多层。

4.如权利要求1所述的药片，其中所述第一单元片段和所述第二单元片段含有一种或多种药物，其中所述第一片段含有不可检出量的药物、药理无效量的药物、或药理有效量的在所述第二片段中存在的所述一种或多种药物、但是与所述第二片段相比相对于每一片段中的赋形剂具有较少毫克数的药物。

5.如权利要求4所述的药片，其中所述第一单元片段和所述第二单元片段都含有药理有效剂量的所述一种或多种药物。

6.如权利要求4所述的药片，其中第一片段含有不可检出量的药物至达到所述第一单元片段或所述第二单元片段中的一种或多种药物浓度的80％。

7.如权利要求4所述的药片，其中第一片段浓度不超过所述第一单元片段和所述第二单元片段中存在的一种或多种药物的浓度的10ppm的所述一种或多种药物。

8.如权利要求4所述的药片，其中第一片段含有浓度不超过第一单元片段和所述第二单元片段中存在的一种或多种药物的浓度的10％的所述一种或多种药物。

9.如权利要求1所述的药片，其中第一片段含有浓度不超过第一单元片段和所述第二单元片段中存在药物的浓度的2％的所述一种或多种药物。

10.如权利要求1所述的药片，其中所述第一片段由不含药物的颗粒物制成。

11.如权利要求1所述的药片，其中在所述药片中含有附加的单元片段，其在组成上与所述第一单元片段和所述第二单元片段的组成不同并由含药物的颗粒物制成。

12.如权利要求1所述的药片，其中所述第一单元和第二单元片段是外侧片段。

13.如权利要求1所述的药片，其中所述第一单元片段和所述第二单元片段与作为外侧片段的其它单元片段邻接。

14.如权利要求12所述的药片，其中在所述第一单元片段和所述第一片段之间插入单元片段。

15.如权利要求1所述的药片，其中在所述第一片段中存在基本垂直的刻痕，所述刻痕与所述第一单元片段和所述第二单元片段之间间隙的中心垂直对齐。

16.如权利要求1所述的药片，其中除了所述第一单元片段和所述第二单元片段外，存在两个组成上相同的附加单元片段。

17.如权利要求1所述的药片，其中所述一种或多种药物在心血管病症、精神病、糖尿病、甲状腺功能失调、疼痛或血栓形成的治疗中是药理有效的。

18.如权利要求17所述的药片，其中所述药物是华法林。

19.如权利要求17所述的药片，其中所述药物是地高辛。

20.如权利要求17所述的药片，其中所述药物是levothroxine。

21，如权利要求1所述的药片，其中所述第一片段在与多个单元片段邻接，该多个单元片段位于邻接所述第一和第二单元片段的表面相反的所示第一片段的面上。

22.如权利要求1所述的药片，其中含有药物的第二片段在位于所述第一和所述第二单元片段的表面相反的面上与所述第一片段邻接。

23.分割如权利要求1所述的药片的方法，其中通过对所述第一和所述第二单元片段施力以使药片基本穿过所述第一片段而基本不穿过任何单元片段断开，由此分割所述药片。

24.分割如权利要求22所述的药片的方法，其包括首先穿过所述第一片段分割所述药片以获得含有部分所述第一片段加上单元片段的小药片，随后在所述第一和所述第二单元片段之间断开所述药片以使药片基本完全在所述第一片段中断开。

25.管理药片中所含药物的分剂量的方法，所述方法包括基本仅通过所述第一片段分割所述药片以形成两个或多个各含一个单元片段的小药片，由此分割如权利要求1所述的药片，并使需要其的患者、其它人或其它动物服用含有单元片段的小药片。

26.管理药片中所含药物的分剂量的方法，所述方法包括按照权利要求24的方法分割药片，并使需要其的患者、其它人或其它动物服用通过所述分割形成的小药片。

27.含有第一片段的压制的药片，该第一片段含有药物并划刻至所述片段与邻接的第二片段之间距离的95-99.5％。

28.含有与第二片段邻接的有刻痕第一片段的压制的药片，其中在所述刻痕与所述第二片段之间存在所述第一片段中所含药物量的5％以下。

29.含有权利要求27的药片作为药片的核心结构并还含有附加片段的压制的药片。

30.含有权利要求27的药片作为药片的核心结构并还含有两个或多个附加片段的压制的药片。

31.分割如权利要求27所述的药片的方法，其中施力以使药片基本穿过所述第一片段而不穿过单元片段断开，由此分割所述药片。

32.管理药片中所含药物的精确分剂量的方法，所述方法包括通过所述第一片段分割所述药片以形成两个或多个小药片，由此分割如权利要求27所述的药片，并对需要服用所述小药片的患者、其它人或其它动物管理至少一种所述小药片。

33.如权利要求1所述的药片，其中所述一种或多种药物在心血管病症、精神病、糖尿病、甲状腺功能失调、疼痛或血栓形成的治疗中是药理有效的。

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