CH641670A5

CH641670A5 - Preparations therapeutiques a liberation prolongee a base d'hydroxypropylmethylcellulose.

Info

Publication number: CH641670A5
Application number: CH730582A
Authority: CH
Inventors: Joseph M Schor; Ashok Nigalaye; Norman G Gaylord
Original assignee: Forest Laboratories
Priority date: 1981-12-18
Filing date: 1982-12-15
Publication date: 1984-03-15
Also published as: CA1195929A; AR228699A1; SE8207167L; JPS58110513A; FR2518409B1; SE8207167D0; IT1164472B; DE3246492A1; ES8402155A1; IL67497A0; NL190472C; ES518321A0; JPH059413B2; GB2111386A; DK160076B; MX160316A; ZA829267B; IT8212690A0; SE453796B; DK160076C

Description

La présente invention concerne une préparation thérapeutique comprenant une matière de support combinée avec un médicament actif au point de vue thérapeutique et formée et comprimée en une forme galénique unitaire solide ayant une libération régulière et prolongée à la suite de son administration, la matière de support étant soit l'hydroxypropylméthylcellulose, soit un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose et jusqu'à 30% en poids d'un mélange avec l'éthylcellulose et/ou jusqu'à 30% en poids d'un mélange avec la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12% en poids et un poids moléculaire moyen inférieur à 50 000.

Les hydroxypropylméthylcelluloses sont disponibles dans le commerce en diverses qualités et sous plusieurs noms commerciaux, dont Methocel E, F, J, et K (tous connus antérieurement sous la désignation de Methocel HG) de la Dow Chemical Co., aux Etats-Unis d'Amérique, HPM de la British Celanese Ltd., en Angleterre, et Metalose SH de la Shin-Etsu Ltd., au Japon. Les diverses qualités disponibles sous un nom commercial donné représentent des différences de teneur en méthoxyle et en hydroxypropoxyle, ainsi que de poids moléculaire. La teneur en méthoxyle varie de 16,5 à 30% en poids, et la teneur en hydroxypropoxyle varie de 4 à 32% en poids, selon la méthode de dosage décrite dans l'ASTM D-2363-72.

Les désignations commerciales des diverses hydroxypropylméthylcelluloses sont basées sur les viscosités de solutions aqueuses à 2% à 20° C. Les viscosités se situent entre 15 et 30000 cPo (centi-poises) et représentent des poids moléculaires (p.m.) moyens allant d'environ 10000 à plus de 150000.

Christenson et Dale (brevet d'invention des Etats-Unis d'Amérique N° 3065143) ont divulgué l'utilisation de certaines gommes hydrophiles, y compris les hydroxypropylméthylcelluloses, dans la préparation d'un comprimé à libération prolongée. Ce comprimé consistait essentiellement en un mélange d'un médicament et d'au moins un tiers en poids du comprimé d'une gomme hydrophile absorbant l'eau rapidement et gonflant à 37°C pour former une barrière de gel mucilagineux mou à la surface du comprimé quand celui-ci était mis en contact avec les liquides aqueux des voies gastro-intestinales.

L'aptitude à former un gel mucilagineux mou au contact de liquides aqueux dépend du poids moléculaire de la gomme hydrophile, y compris des hydroxypropylméthylcelluloses. La nécessité d'employer des polymères à poids moléculaire élevé est évidente d'après la divulgation des substances qui se révèlent efficaces pour la réalisation de l'invention faisant l'objet du brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3065143. Ainsi, dans les exemples 1 et 7, on divulgue l'utilisation du Methocel 60HG 4000 cPo, dans l'exemple 4 on divulgue celle du Methocel 90HG 4000 cPo, et dans l'exemple 5 on divulgue celle du Methocel 90HG 15000 cPo.

Le Methocel 60HG 4000 cPo, connu actuellement sous le nom de Methocel E4M, a une teneur en méthoxyle de 28 à 30% en poids et une teneur en hydroxypropoxyle de 7,5 à 12% en poids. La qualité représentée par une viscosité de 4000 cPo indique que le polymère a un poids moléculaire moyen de 93 000, selon le calcul tiré des données présentées dans le «Handbook of Methocel Cellulose Ether Products» (The Dow Chemical Co., 1974).

Le Methocel 90HG 4000 cPo et le Methocel 90HG 15 000 cPo, dont les dénominations respectives sont actuellement Methocel

K4M et Methocel K15M, ont une teneur en méthoxyle de 19 à 24% en poids et une teneur en hydroxypropoxyle de 4 à 12% en poids. Les viscosités de 4000 et 15 000 cPo indiquent que les poids moléculaires moyens respectifs des polymères sont de 89000 et 124000.

Les autres exemples cités dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3065143 divulguent l'emploi de carboxyméthylcellulose sodique et de carboxypolyméthylène à viscosité super-élevée, qui ont l'une et l'autre un haut poids moléculaire, en tant que gommes hydrophiles efficaces. Au contraire, l'exemple 1 divulgue que la méthyl-cellulose 400 cPo est inefficace comme forme de réalisation de l'invention. Le poids moléculaire moyen de ce polymère est de 41 000 («Handbook of Methocel Cellulose Ether Products», loc. cit.).

Christenson et Huber (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3590117) ont rapporté que l'hydroxypropylméthylcellulose à haute viscosité, soit celle à 15 000 cPo, ne permettait pas de fabriquer des pastilles acceptables qui dureraient longtemps, car une telle pastille s'écaillerait dans la bouche au lieu de s'y dissoudre de façon uniforme. D'autre part, l'hydroxypropylméthylcellulose à faible viscosité donnait des pastilles inacceptables, puisqu'elles rendaient la salive extrêmement visqueuse et collante, provoquant ainsi une réaction nauséeuse (lre colonne, lignes 29-47).

L'utilisation d'une hydroxypropylmêthylcellulose modifiée à poids moléculaire moins élevé, seule ou mélangée soit à l'éthylcellulose, soit à la carboxyméthylcellulose sodique, comme support dans les préparations pharmaceutiques à libération prolongée, a été divulguée par Lowey et Stafford (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3870790) et par Schor (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4226849). Le Methocel E50 dont il s'agit dans ces brevets était anciennement connu sous le nom de Methocel 60HG 50 cPo et a un poids moléculaire moyen de 23 000. Toutefois, ce polymère est modifié en vue de son utilisation dans les préparations pharmaceutiques unitaires solides à effet prolongé en l'exposant à un haut degré d'humidité et en le séchant sous un courant d'air.

La présente invention vise à obtenir d'autres améliorations dans les supports à base d'hydroxypropylméthylcelluloses destinées à la préparation de présentations pharmaceutiques unitaires solides à libération prolongée.

La matière de support de la préparation thérapeutique selon la présente invention est destinée à être employée dans la préparation de tablettes et de comprimés pour administration orale ou sublinguale, etc., ainsi que celle de suppositoires et d'autres formes galéni-ques unitaires solides à libération régulière et prolongée pour un médicament résorbable administré par voie générale, ou pour un constituant actif qui y est incorporé.

La matière de support susdite a une grande stabilité, une excellente dureté, une friabilité faible, une hybrosolubilité réduite, et une libération prolongée à partir de l'hydroxypropylméthylcellulose.

Selon la présente invention, il a été découvert qu'il est possible d'obtenir d'importants avantages et améliorations par rapport aux produits antérieurs à base d'hydroxypropylméthylcelluloses, tels qu'ils sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3065143, 3870790 et 4226849, en employant une qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à basse viscosité et ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12% en poids.

L'hydroxypropylméthylcellulose employée dans la présente invention a une teneur en méthoxyle de 27 à 30% en poids, une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12% en poids, et un poids moléculaire moyen inférieur à 50 000.

Typiquement, la teneur en méthoxyle du Methocel E, produit disponible dans le commerce, offert par la Dow Chemical Co. (U.S.A.), et celle du Metalose 60SH, produit disponible dans le commerce, offert par la Shin-Etsu Ltd. (Japon), s'échelonneraient entre 28 et 30% en poids. La teneur en hydroxypropoxyle du Methocel E serait typiquement de 7,5 à 12% en poids, tandis que celle du Meta-lose 60SH serait typiquement de 7 à 12% en poids. Les teneurs en méthoxyle et en hydroxypropoxyle sont dosées au moyen des tests décrits dans l'ASTM D-2363-72.

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Il est surprenant de noter que des analyses effectuées sur de nombreux lots de matières disponibles dans le commerce ont révélé que, contrairement aux variations importantes relevées dans les analyses typiques qui ont été rapportées, la teneur en hydroxypropoxyle du Methocel E50 était constamment inférieure à 9% en poids, et que celle du Metalose 60SH 50 était constamment supérieure à 9% en poids.

Il est exposé dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3065143 qu'une qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à 4000 cPo ayant un poids moléculaire moyen de 93 000, par exemple le Methocel E4M, est efficace dans la préparation d'un comprimé à libération prolongée contenant un médicament actif, grâce à sa capacité à former une barrière de gel mucilagineux mou à la surface des comprimés au contact de liquides aqueux, quand elle constitue au moins le tiers du poids total du comprimé.

Nous avons trouvé qu'un comprimé semblable préparé à partir d'une qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à 50 cPo, ayant un poids moléculaire moyen de 23 000, par exemple le Methocel E50 ou le Metalose 60SH50, se comporte tout autrement au contact de l'eau et forme peu ou ne forme pas de barrière de gel mucilagineux mou.

Lorsque des échantillons de cette qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à basse viscosité, ayant une teneur en hydroxypropoxyle inférieure à 9% en poids, sont humidifiés et sêchés à l'air conformément aux procédés exposés dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3870790 et 4226849 et sont ensuite mélangés avec un médicament actif et fabriqués en comprimés, les comprimés qui sont ainsi obtenus assurent une libération prolongée du médicament malgré l'absence de la formation d'un gel mucilagineux mou, telle qu'elle se produit avec l'utilisation de l'hydroxypropylméthylcellulose de poids moléculaire plus élevé.

Bien qu'il soit possible d'employer la qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à basse viscosité ayant une teneur en hydroxypropoxyle inférieure à 9% en poids sans la soumettre à un traitement préalable, c'est-à-dire sans humidification et sans séchage à l'air, pour la préparation d'un comprimé assurant la libération prolongée du médicament, le mélange avec le polymère non triaté a une compressibilité médiocre, et les comprimés qu'il permet de préparer sont plus mous, plus susceptibles de s'effriter et plus friables que les comprimés préparés à partir du polymère traité.

Il est surprenant de noter que, lorsque des échantillons d'hydroxypropylméthylcellulose à basse viscosité, ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12% en poids, sont mélangés sans traitement préalable avec un médicament actif, le mélange fait preuve d'une excellente compressibilité, et les comprimés qu'il permet de préparer sont durs et denses, leur friabilité est significativement plus faible que celle des comprimés préparés avec de l'hydroxypropylméthylcellulose traitée, ou non traitée, ayant une teneur en hydroxypropoxyle inférieure à 9% en poids. Les comprimés fabriqués avec la qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à basse viscosité, ayant une teneur en hydroxypropoxyle supérieure à 9% en poids, assurent également une libération plus lente du médicament actif, c'est-à-dire qu'ils permettent une libération prolongée au cours d'une période un peu plus longue.

Par contraste avec les résultats améliorés obtenus grâce au traitement par humidification et séchage à l'air préalablement à la transformation en comprimés à libération prolongée du polymère ayant une teneur en hydroxypropoxyle inférieure à 9% en poids, l'application d'un traitement analogue au polymère ayant une teneur en hydroxypropoxyle supérieure à 9% en poids n'a que peu ou pas d'effet sur la compressibilité du polymère et sur les propriétés des comprimés qu'il permet de préparer.

Dans les exemples 1 à 4, on décrit la préparation de comprimés à libération prolongée contenant du carbonate de lithium à partir d'hydroxypropylméthylcelluloses ayant des teneurs en hydroxypropoxyle inférieure ou supérieure à 9% en poids, et avec ou sans humidification et séchage préalables.

Exemples 1 à 4:

Médicament antimaniaco-dépressif

Des comprimés à libération prolongée contenant du carbonate de lithium ont été préparés à partir des constituants suivants:

Constituants

(g)

(mg/comprimé)

1. Carbonate de lithium

150

300

2. Hydroxypropylméthylcellulose

200

400

3. Aromatisant à la cerise

0,6

1,2

4. Stéarate de magnésium

0,4

0,8

Des hydroxypropylméthylcelluloses, soit le Methocel E50 et le Metalose 60SH50, présentant différentes teneurs en hydroxypropoxyle (HP), ont été utilisées dans la préparation des comprimés à libération prolongée, avec ou sans humidification et séchage préalables. Les polymères suivants ont été employés:

No

Polymère

HP

(poids %)

Traitement

A

Methocel E50

8,0

sans

B

Methocel E50

8,0

avec

C

Metalose 60SH50

10,3

sans

D

Metalose 60SH50

10,3

avec

Après avoir été mêlés ensemble, le premier et le deuxième constituant ont été mélangés dans un bol, puis le troisième constituant y a été ajouté, et cette addition a été suivie, après le mélange, de celle du quatrième constituant. Le tout a été mélangé pendant 20 min, puis a été soumis à la compression dans une machine à fabriquer les comprimés munie d'une matrice de 0,5 in. et d'un poinçon de 0,5 in. sous une pression de compression de 10 kg/in.2 pour fabriquer 500 comprimés d'un poids moyen de 700 mg et de 0,185 à 0,205 in. d'épaisseur.

Les comprimés avaient une teneur en eau de 4,5 à 5,5% et possédaient les propriétés suivantes:

Exemple N°

1

2

3

4

Polymère

A

B

C

D

HP (poids %)

8,0

10,3

Traitement sans avec sans avec

Dureté (kg)

4,0

5,0

8,5

Friabilité (%)

2,4

1,0

0,4

0,5

Taux de libération (%)

Ire heure

23,2

20,6

18,1

19,3

4e heure

54,0

65,8

52,3

47,3

7e heure

95,3

96,1

75,8

76,1

8e heure

100

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81,0

83,6

14e heure

—

95,1

100

16e heure

—

99,4

—

La dureté des comprimés a été mesurée sur un appareil d'essai de dureté Pennwalt Stokes. La friabilité a été déterminée sur un Friabi-lator Erweka (Erweka-Apparatebau GmbH, Heuenstamm Kr. Of-fenbach/Main, République fédérale d'Allemagne) en mesurant la perte de poids après 3 min de rotation. Le taux de libération a été déterminé au moyen de l'appareil de contrôle des taux de libération décrit dans le NF XIV (14e édition du «National Formulary»), p. 985. Cinq comprimés ont été placés dans un flacon de dissolution de 100 ml à capsule à vis, puis on a versé dans le flacon 60 ml d'une solution tampon au pH désiré, préchauffée à 37° C. Le flacon était soumis à une rotation dans l'appareil de contrôle pour préparations à action prolongée du «National Formulary», maintenu à 40 ±2 tr/min. Une fois par heure, on ouvrait le flacon, on versait le

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surnageant à travers un tamis, et on le recueillait. Au fur et à mesure, on transvasait dans une fiole jaugée de 100 ml le liquide ainsi prélevé. Les comprimés retenus par le tamis, ainsi que le flacon, étaient lavés avec de l'eau désionisée, et l'on versait les liquides de lavage dans la fiole. Les comprimés lavés étaient repris sur le tamis et remis dans le flacon à l'aide de la prochaine solution tampon, puis le flacon fermé était soumis à une rotation dans le bain pendant l'heure suivante. Les solutions tampons ont été employées selon l'horaire suivant:

Heure pH

1

1,2

9

7,5

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3

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Les solutions séparées des comprimés ont été analysées pour mesurer la concentration de carbonate de lithium libérée à partir du comprimé. Ce procédé a été poursuivi jusqu'à la dissolution d'au moins 90% du comprimé et/ou la libération quasi totale du médicament.

L'hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12% en poids peut être mélangée facultativement avec environ 0 à 30% en poids du mélange d'éthylcellulose et/ou environ 0 à 30% de carboxyméthylcellulose sodique. Donc, la teneur en hydroxypropylméthylcellulose du support peut varier de 40 à 100%.

Le constituant actif peut être une médication de tout genre qui agit localement dans la bouche ou par voie générale et, dans ce dernier cas, peut être administrée per os pour transmettre le médicament dans les voies gastro-intestinales et dans le sang, les liquides et les tissus de l'organisme, sans qu'il se produise des concentrations maximales excessives. Le constituant actif peut encore être une médication de tout genre qui agit à travers la face interne des joues dans la cavité buccale pour transmettre le constituant actif directement dans le courant sanguin, évitant ainsi le métabolisme de premier passage hépatique et court-circuitant les liquides gastriques et intestinaux qui ont souvent une action défavorable d'inactivation ou de destruction vis-à-vis de nombreux constituants actifs, à moins qu'ils ne soient protégés spécialement contre ces liquides, par exemple au moyen d'un enrobage gastro-résistant. Le constituant actif peut également être un genre de médicament qui peut être transmis dans la circulation sanguine par les tissus rectaux.

Les médicaments actifs sont représentés notamment par les antiacides, anti-inflammatoires, coronarodilatateurs, vasodilatateurs cérébraux, vasodilatateurs périphériques, anti-infectieux, psychotropes, médicaments antimaniaques, stimulants, antihistaminiques, laxatifs, décongestionnants, vitamines, sédatifs gastro-intestinaux, antidiarrhéiques, antiangineux, vasodilatateurs, antiarythmiques, antihypertenseurs, vasoconstricteurs et antimigraineux, anticoagulants et antithrombotiques, analgésiques, antipyrétiques, hypnotiques, sédatifs, antiémétiques, antinauséeux, anticonvulsivants, myorelaxants, hyperglycémiants et hypoglycémiants, préparations thyroïdiennes et antithyroïdiennes, diurétiques, antispasmodiques, uté-rorelaxants, suppléments minéraux et nutritionnels, médicaments contre l'obésité, anabolisants, agents êrythropoïétiques, antiasthmatiques, expectorants, antitussifs, mucolytiques, uricosuriques, ainsi que les médicaments ou substances agissant localement dans la bouche.

Les médicaments actifs typiques comprennent des sédatifs gastro-intestinaux tels que le métoclopramide et le bromure de propan-théline, des antiacides tels que l'aluminosilicate triple, l'hydroxyde d'aluminium et la cimétidine, des anti-inflammatoires tels que la phênylbutazone, l'indomêtacine, le naproxène, l'ibuprofène, le flur-biprofène, le diclofenac, la dexaméthasone, la Prednisone et la pred-nisolone, des vasodilatateurs coronariens tels que la trinitrine, le dinitrate d'isosorbide, et le tétranitrate de pentaérythrityle, des vasodilatateurs périphériques et cérébraux comme le soloctidilum, la vinca-mine, l'oxalate de naftidrofuryl, le mésylate de codergocrine, le cy-clandélate, la papavérine et l'acide nicotinique, des anti-infectieux tels que le stéarate d'érythromycine, la céphalexine, l'acide nalidixi-que, le chlorhydrate de tétracycline, l'ampicilline, la flucloxacilline sodique, le mandélate de méthénamine, l'hippurate de méthénamine, des neuroleptiques tels que le fluazépam, le diazépam, le témazépam, l'amitriptyline, la doxépine, le carbonate de lithium, le sulfate de lithium, la chlorpromazine, la thioridazine, la trilupêrazine, la flu-phénazine, la pipérothiazine, I'halopéridol, le chlorhydrate de ma-protiline, l'imipramine et la désipramine, des stimulants du système nerveux central tels que le méthylphénidate, l'éphédrine, l'adrénaline, l'isoprénaline, le sulfate d'amphétamine et le chlorhydrate d'amphétamine, des antihistaminiques comme le dimenhydrinate, la diphénylpyraline, la chlorphénamine et la bromphéniramine, des antidiarrhéiques tels que le diphénoxylate, des laxatifs comme le bis-acodyl, l'hydroxyde de magnésium, le dioctylsulfosuccinate de sodium, des suppléments nutritionnels tels que l'acide ascorbique, l'a-tocophérol, la thiamine et la pyridoxine, des antispasmodiques tels que la dicyclovérine et le diphénoxylate, des médicaments qui influencent le rythme cardiaque tels que le vérapamil, la nifédipine, le diltiazem, la procaïnamide, la disopyramide, le tosylate de bréty-lium, le sulfate de quinidine et le gluconate de quinidine, des médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, tels que le chlorhydrate de propranolol, le sulfate de guanéthidine, la méthyl-dopa, le chlorhydrate d'oxprénolol, le Captopril et l'hydralazine, des antimigraineux tels que l'ergotamine, des médicaments qui influencent la coagulabilité sanguine, tels que l'acide e-aminocaproïque et le sulfate de protamine, des analgésiques tels que l'acide acétylsalicylique, le paracétamol, le phosphate de codéine, le sulfate de codéine, l'oxycodone, le tartrate de dihydrocodéine, l'oxycodéinone, la morphine, l'héroïne, la nalbuphine, le tartrate de butorphanol, le chlorhydrate de pentazocine, la cyclazacine, la péthidine, la bupré-norphine, la scopolamine et l'acide méfénamique, des anti-épileptiques tels que la phénytoïne sodique et le Valproate de sodium, un myorelaxant tel que le dantrolène sodique, des substances employées dans le traitement du diabète, tels que le tolbutamide, le chlorpropamide, le glucagon et l'insuline, des médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, tels que la tri-iodothyronine, la thyroxine et le propylthio-uracile, des diurétiques tels que le furosémide, la chlortalidone, l'hydrochlorothiazide, la Spironolactone et le triamtêrène, le myorelaxant utérin ritodrine, des anorexigènes tels que le chlorhydrate de fenfluramine, la phenter-mine et le chlorhydrate de diéthylpropion, des antiasthmatiques tels que l'aminophylline, la théophylline, le salbutamol, le sulfate d'orci-prênaline et le sulfate de terbutaline, des expectorants comme la guaiphénésine, des antitussifs comme la dextrométhorphane et la noscapine, des mucolytiques tels que la carbocystêine, des antiseptiques tels que le chlorure de cétylpyridinium, la tyrothricine et la Chlorhexidine, des décongestionnants tels que la phénylpropanol-amine et la pseudo-éphédrine, des hypnotiques tels que la dichloral-phénazone et le nitrazépam, des antinauséeux tels que le théoclate de prométhazine, des hématopoïétiques tels que le sulfate ferreux, l'acide folique et le gluconate de calcium, des uricosuriques tels que la sulfinpyrazone, l'allopurinol et le probénécide, etc. Toutefois, il est bien entendu que l'invention est applicable aux pastilles sublinguales, aux comprimés et tablettes à laisser fondre contre la face interne de la joue, aux pastilles orales, aux suppositoires et aux comprimés, ces derniers étant destinés à être avalés sous forme de médicaments s'administrant sous une forme galénique unitaire et qui, suivant leur ingestion selon un schéma prescrit, assurent la libération lente et régulière des principes actifs sans en déverser d'emblée un pourcentage fixe dans les voies intestinales. D'autre part, il est

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bien entendu que l'invention n'est pas limitée aux médicaments cités plus haut à titre d'exemples.

L'hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12% en poids et un poids moléculaire moyen inférieur à 50000, soit seule, soit mélangée avec de l'éthylcellulose et/ou de la carboxyméthylcellulose sodique, forme ce que l'on appelle un support de longue durée, à dissolution lente, de nature à avoir un effet protecteur, émollient et tampon dans l'organisme, et qui permet au médicament actif d'exercer son action thérapeutique maximale progressivement pendant de nombreuses heures, de façon à offrir les avantages thérapeutiques entiers de toute la dose ou d'à peu près toute la dose de médicament actif administrée. Ce haut degré d'efficacité constitue un avantage particulier de l'invention.

Dans la fabrication des comprimés contenant un composant actif administré per os et pouvant être absorbé par voie générale, tels qu'un des médicaments mentionnés plus haut, la matière de support pour administration orale est bien mélangée avec le médicament, qui est également sous forme de poudre ou de granules ou en solution, ainsi qu'avec tout autre constituant nécessaire qui entre dans la fabrication classique des comprimés, par exemple le stérate de magnésium, le lactose, l'amidon, et, de façon générale, les agglutinants, charges, délitants, etc. Ensuite, le mélange complet, en quantité suffisante pour produire une charge uniforme de comprimés, par exemple de 50 000 comprimés, dont chacun contient une dose efficace de médicament actif, est soumise aux opérations de fabrication dans des machines traditionnelles à fabriquer les comprimés sous des pressions de compression de 4 à 15 kg/in.2, et, par suite de l'utilisation de la matière de support particulière selon l'invention dans la production des comprimés, on obtient un produit ayant la dureté voulue, un faible degré de friabilité et une action prolongée prédéterminée avec une libération régulière de forme retard qui assure la biodisponibilité du médicament au cours d'une période de 1 à 24 h,

selon la dimension précise du comprimé, sa dureté et la composition du support dont il s'agit. Ainsi, il est possible de produire des comprimés à libération prolongée ou à libération lente et continue, de façon simple et relativement économique, à l'échelle commerciale, par contraste avec les matières et les techniques plus élaborées et plus complexes employées ou proposées antérieurement.

La teneur en eau du support utilisé dans la préparation des comprimés à libération prolongée peut varier de 0,1 à 10% et préférable-ment de 1 à 10%. Si la teneur en eau sort de ces limites, elle peut être ramenée dans les limites voulues par l'emploi d'air ambiant ou d'air chaud, sec ou humide, à l'aide d'un matériel approprié, y compris des chambres statiques, à convection, à air puisé ou à vide, ou de tout autre matériel bien connu des hommes du métier. La teneur en eau du support pendant la fabrication des comprimés influence l'iuntégrité du comprimé obtenu sous une pression de compression donnée. Ainsi, une teneur en eau supérieure à 5% permet l'emploi de pressions de compression plus basses, tandis que les teneurs en eau plus faibles nécessitent l'emploi de pressions plus élevées pour permettre d'obtenir des comprimés d'une intégrité équivalente.

La teneur en eau du comprimé composé d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12% en poids, et un poids moléculaire moyen inférieur à 50 000, d'un médicament, et éventuellement d'autres constituants n'a que peu ou pas d'influence sur les caractéristiques de libération prolongée et, en comparaison avec la structure chimique du support, joue un rôle peu important sur le taux de libération des médicaments. De même, bien que le mode de libération soit conditionné au moins en partie par la taille du comprimé ou de la forme galénique dont il s'agit, ainsi que par le degré de compression, c'est la structure chimique de l'hydroxypropylméthylcellulose qui prédomine et qui représente le facteur le plus important dans le contrôle de la vitesse de libération.

Puisque la libération prolongée des médicaments qui résulte de l'emploi du support selon la présente invention, dont le poids moléculaire moyen est inférieur à 50 000, est due à la structure chimique du support et non pas à la formation d'une barrière de gel mucilagineux mou à la surface du comprimé lorsqu'un support de poids moléculaire élevé, présent à concurrence d'au moins 33,3% du poids total du comprimé, est mis au contact du liquide aqueux, ainsi qu'il est divulgué dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3065143, la proportion de support dans le comprimé peut être de seulement 2% du poids total du comprimé. La proportion du support dans le comprimé influence directement le taux et la durée de libération du médicament et peut varier de 0,5 à 99,9% du poids total du comprimé.

La libération du médicament actif à partir du support selon la présente invention peut être contrôlée pour tenir compte de la médication dont il s'agit et de l'effet thérapeutique recherché. Dans le cas d'une pastille ou d'une tablette sublinguale ou buccale, à laisser fondre à la face interne de la joue, il est possible de faire varier la vitesse de libération entre environ 15 min et 12 h. Dans le cas des comprimés pour administration par voie orale, la vitesse de libération peut être de 4 à 8 h, 8 à 10 h, 10 à 12 h, etc., suivant les besoins. Pour les ovules et les suppositoires, le temps de libération s'échelonne de 3 à 36 h et peut être plus court dans les cas où cela serait indiqué. Il est possible d'obtenir des caractéristiques de libération particulièrement fiables et constantes. Cela a souvent une très grande importance au point de vue médical, surtout pour le traitement des malades atteints de coronaropathie, par exemple celui des angineux par la trinitrine, ou le traitement des troubles circulatoires en rapport avec ce dernier ou des troubles tensionnels ou dans le cas des substances psychotropes pour les psychoses maniaco-dépressives. D'autre part, l'invention est particulièrement intéressante pour le traitement des lésions ulcéreuses des tissus et des muqueuses, et d'autres états pathologiques relevant d'une hyperacidité locale ou d'un dysfonctionnement métabolique qui vient perturber les conditions physiologiques. Par conséquent, il s'agit d'une invention qui offre de multiples possibilités et dont la nature particulièrement adaptable permet d'envisager des applications très variées.

Dans les exemples 5 et 6, on décrit l'emploi d'hydroxypropylmêthylcelluloses non traitées ayant des teneurs en hydroxypropoxyle soit inférieures, soit supérieures à 9% en poids dans la préparation de comprimés d'Aspirine dans des cas où le support ne constitue que 16,5% du poids total du comprimé.

Exemples 5 et 6:

Aspirine

Des comprimés d'aspirine dosés à 650 mg/comprimé ont été préparés à partir des constituants suivants:

Constituants

Poids (g)

mg/comprimé

1.

Aspirine cristalline

650

2.

Hydroxypropylméthylcellulose

130

3.

Lubritab

7

Des hydroxypropylméthylcelluloses, soit le Methocel E50 et le Metalose 60SH50 ayant différentes teneurs en hydroxypropoxyle (HP), ont été utilisées dans la préparation des comprimés d'Aspirine, sans traitement préalable.

Le premier et le deuxième constituant ont été mélangés dans un mélangeur PK pendant 20 min, le troisième constituant a été ajouté au mélange, et l'opération de mélange a été poursuivie pendant encore 10 min. Le mélange ainsi obtenu a été employé pour préparer 1000 comprimés dans la machine à fabriquer les comprimés Stokes B2 munie de matrices et poinçons capsulaires de 0,281 x 0,625 in., sous une pression de compression de 10 kg/in.2. Le poids moyen des comprimés était de 787 mg et leur épaisseur était de 0,280 à 0,285 in.

La dureté, la friabilité et le taux de libération des comprimés ont été déterminés de la façon décrite plus haut, et les résultats suivants ont été obtenus:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

641 670

Exemple N°

5

6

Polymère

Methocel E50

Metalose 60SH50

HP (poids %)

8,0

10,3

Traitement néant néant

Dureté (kg)

6

8,2

Friabilité (%)

0,5

0,3

Taux de libération (%)

lre heure

94,0

15,7

2e heure

100

26,5

3e heure

—

49,4

6e heure

—

77,0

8e heure

—

100

Il est apparent que l'hydroxypropylméthylcellulose non traitée ayant une teneur en hydroxypropoxyle supérieure à 9% en poids, même quand elle est employée à de faibles concentrations, donne des comprimés faisant preuve d'une bonne compressibilité, comme l'indiquent leur dureté et leur friabilité, tout en assurant une libération prolongée du médicament.

Exemple 7:

Vitamine

Des comprimés d'acide ascorbique dosés à 500 mg/comprimé ont été préparés à partir de Metalose 60SH50, hydroxypropylméthyl-cellulose non traitée ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 10% en poids, et les constituants suivants:

Constituants

Poids (g)

mg/comprimé

1. Acide ascorbique

250

500

2. Hydroxypropylméthylcellulose

50

100

(10% en poids de HP)

3. Stéarate de magnésium

0,5

1

4. Acide stéarique

3

6

Le premier et le deuxième constituant ont été mélangés pendant 15 min, le troisième et le quatrième constituant ont été ajoutés au mélange, et l'opération de mélange a été poursuivie pendant encore 5 min. Le mélange a été employé pour préparer 500 comprimés dans une machine rotative Stokes B2 munie de matrices et poinçons de 7/i6 in. Le poids moyen des comprimés était de 607 mg et leur dureté était de 4 kg. Le taux de libération a été déterminé de la façon habituelle et les résultats suivants ont été obtenus:

Temps

Taux de libération (%)

lre heure

45,2

2e heure

76,5

3e heure

88,7

6e heure

100

Exemple 8:

Dinitrate d'isosorbide

Des comprimés à laisser fondre dans la bouche contre la face interne de la joue, contenant 20 mg/comprimé de dinitrate d'isosorbide, ont été préparés à partir de Metalose 60SH50 non traité (à 10% en poids de HP) et des constituants suivants:

Constituants

Poids (g)

mg/comprimé

1. Dinitrate d'isosorbide

trituré à 25%

80

2. Lactose anhydre

40

3. Hydroxypropylméthylcellusose

25

4. Acide stéarique

3

5 Syloid 244

1

Le premier, le deuxième et le troisième constituant ont été mélangés dans un mélangeur pendant 15 min, le quatrième et le cinquième constituant ont été ajoutés au mélange, et l'opération de mélange a été poursuivie pendant encore 5 min. Le mélange a été employé pour la préparation de 1000 comprimés dans une machine rotative Stokes B2 munie de matrices et poinçons de Vìi in. Le poids moyen des comprimés était de 149 mg. Les comprimés avaient les propriétés suivantes:

Dureté (kg)

3,7

Friabilité (%)

0,3

Taux de libération (%)

15 min

42,7

30 min

73,8

45 min

88,7

60 min

100

Exemple 9:

Trinitrine

Des comprimés à laisser fondre contre la face interne de la joue, dosés à 6,5 mg de trinitrine par comprimé, ont été fabriqués avec du Metalose 60SH50 non traité (teneur en hydroxypropoxyle: 10,3% en poids), et les constituants suivants:

Constituants

Poids (g)

mg/comprimé

1. Trinitrine à 10% dans du

lactose trituré

143

71,5

2. Lactose anhydre

80

40

3. Hydroxypropylméthylcellulose

44

22

4. Carboxyméthylcellulose sodique

44

22

5. Acide stéarique

6

3

6. Syloid 244

2

1

Les comprimés ont été mélangés de la façon décrite dans l'exemple 8 et ont été soumis à la compression pour former 500 comprimés à l'aide de matrices et poinçons de 9Az in. sur une machine rotative Stokes B2. Le poids moyen des comprimés était de 159 mg. Les comprimés avaient les propriétés suivantes:

Dureté (kg)

2,3

Friabilité (%)

0,3

Taux.de libération (%)

15 min

61,4

30 min

93,8

45 min

100

Les exemples donnés ci-dessus illustrent les compositions et les produits selon la présente invention, mais il est bien entendu qu'ils ne sont pas limitatifs, puisque de nombreux constituants actifs de divers types peuvent êtrte employés dans le nouveau support à action prolongée, pourvu qu'ils soient absorbables dans le sang ou les tissus par les voies intestinales en général, et par d'autres surfaces du corps et territoires internes et externes de l'organisme. La pré5

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45

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65

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sente invention a encore pour objet d'autres formes galéniques ou des formes destinées à l'application de constituants libérés de façon prolongée, telles que les ovules et les suppositoires. Les pastilles et les comprimés agissent notamment au niveau de la région orale, oropharyngée, intestinale, et autres régions de l'appareil digestif. La po8

sologie totale dépend des considérations médicales habituelles ou des indications du médecin et, lorsque des doses suffisantes de médicament actif sont incorporées dans la forme galénique unitaire, on obtient une action générale ainsi que locale pour juguler ou maîtriser 5 l'état pathologique ou l'affection à traiter.

R

Claims

641 670

2

REVENDICATIONS

1. Préparation thérapeutique comprenant une matière de support combinée avec un médicament actif au point de vue thérapeutique et formée et comprimée en une forme galénique unitaire solide ayant une libération régulière et prolongée à la suite de son administration, la matière de support étant soit l'hydroxypropyl-méthylcellulose, soit un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose et jusqu'à 30% en poids d'un mélange avec l'éthylcellulose et/ou jusqu'à 30% en poids d'un mélange avec la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12% en poids et un poids moléculaire moyen inférieur à 50 000.
2. Préparation selon la revendication 1, où la matière de support consiste en un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose et jusqu'à 30% d'éthylcellulose.
3. Préparation selon la revendication 1, où la matière de support consiste en un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose et jusqu'à 30% de carboxyméthylcellulose sodique.
4. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un antiacide choisi dans le groupe comprenant l'aluminosilicate triple, l'hydroxyde d'aluminium et la cimétidine.
5. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un anti-inflammatoire choisi dans le groupe composé de phényl-butazone, d'indométacine, de naproxène, d'ibuprofène, de flur-biprofène, de diclofenac, de dexaméthasone, de Prednisone et de prednisolone.
6. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un vasodilatateur coronarien choisi dans le groupe composé de trinitrine, de dinitrate d'isosorbide et de tétranitrate de penta-érythrityle.
7. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un vasodilatateur périphérique choisi dans le groupe composé d'oxalate de naftidrofuryl, de cyclandélate et d'acide nicotinique.
8. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un anti-infectieux choisi dans le groupe composé de stéarate d'érythromycine, de céphalexine, d'acide nalidixique, de chlorhydrate de tétracycline, d'ampicilline, de flucloxacilline sodique, de mandélate de mêthénamine et d'hippurate de méthénamine.
9. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un psychotrope choisi dans le groupe composé de fluazépam, de diazépam, d'amitriptyline, de doxépine, de thioridazine, de tri-flupérazine, de fluphénazine, de pipérothiazine, d'halopéridol, de chlorhydrate de maprolitine, d'imipramine, de désipramine, de carbonate de lithium, de sulfate de lithium, et de méthylphénidate.
10. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un stimulant du système nerveux central choisi dans le groupe composé d'isoprénaline, de sulfate d'amphétamine et de chlorhydrate d'amphétamine.
11. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un antihistaminique choisi dans le groupe composé de chlor-phénamine, de bromphéniramine et de dimenhydrinate.
12. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un laxatif choisi dans le groupe composé de bisacodyl, d'hy-droxyde de magnésium et de dioctylsulfosuccinate de sodium.
13. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un décongestionnant cmoisi dans le groupe composé de phényl-propanolamine et de pseudo-éphédrine.
14. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est une substance vitaminique choisie dans le groupe composé d'a-tocophérol, de thiamine, de pyridoxine et d'acide ascorbique.
15. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un sédatif gastro-intestinal choisi dans le groupe composé de bromure de propanthéline et de métoclopramide.
16. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est le diphénoxylate, produit antidiarrhéique.
17. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un vasodilatateur cérébral choisi dans le groupe composé de so-

loctidilum, d'oxalate de naftidrofuryl, de mésylate de codergocrine, et de papavérine.
18. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un antiangineux choisi dans le groupe composé de dinitrate d'isosorbide, de tétranitrate de pentaérythrityle, de vérapamil, de ni-fédipine, de diltiazem, et de trinitrine.
19. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un antiarythmique choisi dans le groupe composé de vérapamil, de nifédipine, de diltiazem, de disopyramide, de tosylate de bréty-lium, de sulfate de quinidine, de gluconate de quinidine, et de pro-caïnamide.
20. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un antihypertenseur choisi dans le groupe composé de sulfate de guanéthidine, de méthyldopa, de chlorhydrate d'oxprénolol, de Captopril, d'hydralazine, et de propanolol.
21. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est l'ergotamine, vasoconstricteur employé dans le traitement de la migraine.
22. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est une substance qui influence la coagulabilité sanguine et qui est choisie dans le groupe comprenant le sulfate de protamine et l'acide e-aminocaproïque.
23. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un analgésique choisi dans le groupe composé de paracétamol, d'acide acétylsalicylique, d'oxycodéinone, de morphine, d'héroïne, de nalbuphine, de tartrate de butorphanol, de chlorhydrate de pen-tazocine, de cyclazacine, de péthidine, de buprénorphine, de scopolamine, et d'acide méfénamique.
24. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un hypnotique choisi dans le groupe composé de dichloral-phénazone, de nitrazépam et de témazépam.
25. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un antinauséeux choisi dans le groupe composé de chlor-promazine et de théoclate de prométhazine.
26. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un anticonvulsivant choisi dans le groupe composé de Valproate de sodium et de phénytoïne sodique.
27. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un myorelaxant tel que le dantrolène sodique.
28. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un hypoglycémiant choisi dans le groupe composé de chlorropa-mide, de glucagon, de tolbutamide, et d'insuline.
29. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un médicament utilisé dans le traitement des troubles thyroïdiens et choisi dans le groupe composé de thyroxine, de triiodothyronine et de propylthio-uracile.
30. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un diurétique choisi dans le groupe composé de furosémide, de chlorthalidone, d'hydrochlorothiazide, de Spironolactone et de triamtêrène.
31. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est le myorelaxant utérin ritodrine.
32. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un anorexigène choisi dans le groupe composé de penthermine, de chlorhydrate de diéthylpropion, et de chlorhydrate de fenflura-mine.
33. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est une substance érythropoïétique choisie dans le groupe composé d'acide folique, de gluconate de calcium, et de sulfate ferreux.
34. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un antiasthmatique choisi dans le groupe composé d'aminophyl-line, de théophylline, de sulfate d'orciprénaline, de sulfate de terbu-taline, et de salbutamol.
35. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un expectorant choisi dans le groupe composé de carboxyméthyl-cystéine et de guaiphénésine.
36. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un antitussif choisi dans le groupe composé de noscapine, de

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phosphate de codéine, de sulfate de codéine, d'oxycodone, de tar-trate de dihydrocodéine, d'oxycodéinone et de dextrométhorphane.
37. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un uricosurique choisi dans le groupe composé d'allopurinol, de probénécide et de sulfinpyrazone.
38. Préparation selon la revendication 1, où le médicament actif est un antiseptique choisi dans le groupe composé de chlorure de cétylpyridinium, de tyrothricine et de Chlorhexidine.