SE453796B - Fast, terapeutisk komposition vars berarbasmaterial utgores av hydroxypropylmetylcellulosa samt ev natriumkarboximetylcellulosa - Google Patents

Description

453 796 2 Viskositetsgraden varierar från 15 cps till 30,000 cps och representerar ett medelantal av molekylvikter (Mn) från ungefär 10.000 till över 150.000.

Christenson och Dale (amerikanska patentet 3,065,143) av- slöjade användningen av särskilda hydrofila gummin, inklusive hydroxypropylmetylcellulosor, vid framställningen av "kontinuerliga utlösningstabletter". Tabletten bestod huvudsakligen av en blandning av ett medikament och till åtminstone en tredjedel av tablettens vikt av hydrofilt gummi, som snabbt absorberade vatten och vid 37°C svällde upp så, att den formade en "mjuk, slemartad gelbarriär" på tablettytan när den kom i kontakt med matsmältningsorganens vatten- haltiga vätskor. =1' \ Egenskapen att forma en "mjuk, slemartad gel" vid kontakt med vattenhaltiga vätskor beror på den molekylära vikten av det hydro- fila gummit innehållande hydroxypropylmetylcellulosor. Behovet att använda polymer med hög molekylvikt framgår av de resultat som avslöjats i tillämpningen av uppfinningen i det amerikanska patentet 3,06S,143. Följaktligen illustrerar exempel 1 och 7 användningen av Methocel 60HG 4000 cps, Exempel 4 visar användningen av Methocel 90HG 4000 cps, och Exempel 5 illustrerar användningen av Methocel 90 HG 15,000 cps.

Methocel 60HG 4,000 cps, nu känt som Methocel E4M, har ett 28-30 vikt-% metoxylinnehâll och ett 7.5-12 vikt-% hydroxypropoxyl- innehåll. Viskositetsgraden av 4000 cps antyder, att polymeren har en genomsnittlig molekylvikt på 93,000, enligt beräkningar från data i "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 1974).

Methocel 90HG 4000 cps och Methocel 90HG 15,000 cps, nu bekanta som Methocel K4M respektive Methocel K15M, ha ett 19-24 vikt-% metoxylinnehåll och 4-12 vikt-% hydroxypropoxylinnehåll. Viskositeterna av 4000 cps och 15,000 cps antyder,att polymererna har molekylära medelvikter av 89,000 respektive 124,000.

De andra exemplen i det amerikanska patentet 3,065,143 rapporterar användningen av "extra hög viskositet" natriumkarboximetylcellulosa och kaboxipolymetylen, båda med höga molekylära vikter, såsom effektiva hydrofilgummin. I kontrast därtill, anges i exempel 1 att 400 cps metylcellulosa är ineffektiv vid uppfinningens utnyttjande.

Denna polymer har en genomsnittlig moleylvikt på 41,000 (“Handbook of Methocel Cellulose Ether Products", loc. cit.).

Christenson och Huber (amerikanska patentet 3,590, 117) rapporterade att hydroxypropylmetylcellulosa med hög viskositet, d.v.s. 3 453 796 . 'u 15,000 cps, inte utgjorde en acceptabel, lângsamverkande tablett eftersom den flagade sig i munnen i stället för att upplösas jämnt.

Hydroxypropylmetylcellulosa av “låg viskositet" gav oacceptabla tabletter, ty de genererade mycket viskös och klibbig saliv, som verkade som ett munlås (kolumn 1, rader 29-47).

Användningen av hydroxypropylmetylcellulosa med modifierad lägre molekylvikt, enbart eller i en tillblandning med antingen etylcellulosa eller natriumkarboximetylcellulosa som en bärarbas i farmaceutiska kompositioner med kontinuerlig utlösning, är rapporterad av Lowey och Stafford (amerikanska patentet 3,870,790) och Schor (amerikanska patentet 4,226,849). Methocel E50, šom rapporterats i dessa patent, var tidigare känt som Methocel 60 HG50 cps och har en°genomsnittlig molekylär vikt av 23,000. Polymeren är emellertid modifierad för användning i doseringsenheter i fast form med kontinuerlig utlösning genom påverkan av hög fuktighet eller avdunstning och luftdragstorkning.

Resumé av uppfinningen Ett syfte med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en komposition med hydroxypropylmetylcellulosa som bärarbasmaterial för beredning av piller och tabletter för administrering i mun- hålan eller under tungan o.s.v., men även suppositoria och andra doseringsenheter i fast form som har ett reguljärt och förlängt utlösningsmönster för ett systemiskt absorberbart medikament eller däri innehällen aktiv ingrediens.

Ett annat syfte är att av hydroxypropylmetylcellulosa åstadkomma en bärarbas med större stabilitet, mera hårdhet, lägre smulbarhet, reducerad vattenlösbarhet och ett förlängt utlösningsmönster, d.v.s. långsam upplösning.

Man har nu funnit att dessa förbättringar uppnås medelst ett bärarbasmaterial bestående av hydroxypropylmetylcellulosa eller en blandning av hydroxypropylmetylcellulosa och upp till 30 vikt-% av blandningen av natriumkarboximetylcellulosa, varvid hydroxypropyl- metylcellulosan har ett hydroxypropylinnehåll på 9 - 12 vikt-% samt en genomsnittlig molekylvikt på mindre än 50000.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen I överensstämmelse med föreliggande uppfinning har man således nu funnit, att bedtydande framsteg och förbättringar över föregående produkter innehållande hydroxypropylmetylcellulosor, som beskrivits i de amerikanska patenten 3,065,143, 3,870,790 och 4,226,849, kan erhållas med användning av hydroxypropylcellulosa med en lägre visko- sitetsgrad och med ett hydroxypropoxylinnehåll av 9-12 vikt-%. 453 796 ' 4 Den i uppfinningen använda hydroxypropylmetylcellulosan har har ett metoxylinnehâll av 27-30 vikt-%, ett hydroxypropoxylinne- håll av 9-12 vikt-%, och en molekylär vikt av mindre än 50,000.

Metoxylinnehållet både i Methocel E, kommersiellt erhåll- bart från Dow Chemical Co., U.S.A., och Metalone GOSH, kommer- siellt erhållbart från Shin-Etsu Ltd., Japan, har rapporterats att ha en typisk verkningskrets av 28-30 vikt-%. Hydroxypropoxyl- innehållet i Methocel E har meddelats normalt ligga inom inter- vallet 7,5 till 12 vikt-%, medan detsamma för Metalose 60SH normalt anses ligga inom intervallet 7 till 12 vikt-%. Metoxyl- och hydroxypropoxylinnehållen bestämmes genom testmetodš;\be- skrivna i ASTM n2363-72. “ Det är överraskande att faktiska analyser av många av de kommersiellt erhållbara materialen visade att - i motsats till rapporterade analyser - det verkliga hydroxypropoxylinnehållet i Methocel E50 hela tiden var under 9 vikt-%, medan det i Metalose 60SH50 hela tiden var över 9 vikt-%.

Amerikanska patentet 3,065,143 avslöjar, att en 4000 cps grad av hydroxypropylmetylcellulosa med en molekylär vikt av 93,000, t.ex. Methocel E4M, är verksam i tillredningen av en kontinuerlig utlösningstablett innehållande ett aktivt läkemedel med förmåga att forma en mjuk, slemartad gel på tablettytan när den kommer i kontakt med vattenhaltiga vätskor och när den utgör åtminstone en tredjedel av tablettens totala vikt.

Det har nu visat sig att en liknande tablett framställd av en 50 cps grad av hydroxypropylmetylcellulosa, med en molekylär vikt av 23,000, t.ex. Methocel E50 och Metalose 60SH50, beter sig på ett helt annat sätt när den kommer i kontakt med vatten och formar en liten eller ingen mjuk, slemartad gelbarriär.

När prover av denna hydroxypropylmetylcellulosa med låg viskositetsgrad, med ett hydroxypropoxylinnehåll av under 9 vikt-%, är befuktade och lufttorkade, i överensstämmelse med de metoder som nämnts i amerikanska patenten 3,870,790 och 4,226,849, där- efter blandas med ett aktivt läkemedel och göres till tabletter, ger de erhållna tabletterna en ständig utlösning av läkemedlet trots att de inte format någon mjuk, slemartad gel såsom erhölls när hydroxypropylmetylcellulosan med högre molekylär vikt användes.

Ehuru hydroxypropylmetylcellulosan med den låga viskositets- graden och ett hydroxypropylinnehåll av under 9 vikt-% kan användas utan föregående behandling, d.v.s. utan förfuktning och lufttork- s 455 796 . ï ning, för tillverkning av en tablett som ger ständig utlösning av läkemedlet, har blandningen med obehandlad polymer dålig kompres- sibilitet, och därför är den tillverkade tabletten mjukare, mera flagig och lättare söndersmulad än den tablett som tillverkas av behandlad polymer.

Det är också överraskande att när prover av hydroxypropyl- metylcellulosa med låg viskositetsgrad och ett hydroxypropoxyl- innehåll av 9-12 vikt-% blandas, utan föregående behandling, med ett aktivt läkemedel, har blandningen en utmärkt kompressibilitet, och tabletter tillverkade av denna blandning är hårda och fasta, och egenskapen att smula sig är betydligt lägre än i tablešter tillverkade med behandlad eller obehandlad hydroxypropylmetylcellulosa, som har ett hydroxypropoxylinnehâll av mindre än 9 vikt-%. Tabletterna tillverkade av hydroxypropylmetylcellulosa med låg viskositetsgrad har ett hydroxypropoxylinnehâll av över 9 vikt-% och ger en lång- sammare utlösningsgrad eller upplösning av det aktiva läkemedlet, d.v.s. de ger kontinuerlig utlösning över en något längre tid.

I motsats till de förbättrade resultaten erhållna när polymerer med mindre än 9 vikt-% hydroxypropoxylinnehâll behandlats med för- fuktning och lufttorkning före omvandling till tabletter med kontinuer- lig utlösning, har liknande behandling av polymerer med ett hydro- xypropoxylinnehåll av över 9 vikt-% liten eller ingen inverkan på kompressibiliteten av polymeren eller egenskaperna på därav till- verkade tabletter.

I exempel 1-4 beskrivas tillverkningen av PHASAL-tabletter inne- hållande litiumkarbonat med användning av hydroxypropylmetylcellu- losor med ett hydroxypropoxylinnehåll både under och över 9 vikt-%, var och en med och utan föregående förfuktning och torkning.

Exempel 1 - 4 Lugnande medel (mot galenskap) PHASAL-tabletter innehållande litiumkarbonat tillverkades av följande ingredienser: Ingredienser Gram mg/tablett 1 Litiumkarbonat 150 300 2 Hydroxypropylmetylcellulosa 200 400 3 Körsbärssmak 0.6 1.2 4 Magnesiumstearat 0.4 0.8 6 453 796 v \ Hydroxypropylmetylcellulosor, d.v.s. Methocel E50 och Metalose 60SH50 med olika hydroxypropoxylinnehâll (HP), användes i tillverk- ningen av fasiska tabletter, med eller utan föregående förfuktning och torkning. Följande polymerer användes: Nr. Polymer HP vikt-% Behandling A Methocel E30 8.0 Ingen B Methocel E50 ' 8.0 Ja C Metalose 60SH50 10.3 Ingen D Metalose 60SH50 10.3 Ja Ingredienserna 1 och 2 blandades i en skål, ingrediensen 3 tillfogades, och efter att den blandats in tillfogades ingfediensen 4. Man fortsatte blandningen för 20 minuter, och sedan utsattes den för kompression i en tablettmaskin med en 12,70 mm prägel och 12,70 mm stans under ett kompressionstryck av 10 kilogram per kvadrattum för att tillverka 500 tabletter med en medelvikt av 700 milligram och en tjocklek av 4,70 -5,20 mm.

Tabletterna hade ett fuktighetsinnehäll av 4.5-5.5 % och hade följande egenskaper: Exempel No. 1 2 3 4 Polymer A B C D HP, vikt-% 8.0 8.0 10.3 10.3 Behandling Ingen Ja Ingen Ja Hårdhet, kg 4.0 5.0 8.5 8.5 Söndersmulning, % 2.4 1.0 0.4 0.5 Utlösningsgrad % Första timmen 23.2 20.6 18.1 19.3 Fjärde timmen 54.0 65.8 52.3 47.3 Sjunde timmen 95.3 96.1 75.8 76.1 Åttondetimmen 100 - 81.0 83.6 Fjortonde timmen - - 95.1 100 Sextonde timmen - ~ 99.4 - Tabletternas hårdhet fastställdes med en Pennwalt Stokes prov- apparat för hårdhet. Smulbarheten bestämdes i en Erweka Friabilator (Erweka Apparatebau GmbH, Heuenstamm Kr., Offenbach/Main Tyskland) genom att mäta viktförlusten efter tre minuters roterande. Utlös- ningsgraden fastställdes genom att använda en graderingsapparat för detta ändamål, som beskrivits i NH XIV, sidan 985. Fem tabletter 453 796 _ 7 placerades i en 100 ml upplösningsampull med skruvlock och 60 ml av en buffertlösning av önskad pH förutvärmd till 37°C tillsattes till ampullen. Man stängde sedan ampullen och roterade den i NF tidsutlösningsapparaten bibehållen 40 i 2 RPM. Med en timmes mellan- rum öppnade man ampullen och den flytbara vätskan hälldes in genom ett såll och förblev flytande. Kvantitativt överfördes den samlade vätskan till en 100 ml volumetrisk flaska. Tabletterna på sållet såväl som ampullen tvättades med dejoniserat vatten och sköljningarna tillfördes flaskan. De tvättade tabletterna fördes tillbaka från sållet till ampullen med hjälp av den nästa buffertlösningen, och den stängda ampullen roterades i badet för en timme. Följande buffert- lösningar användes: “ Timmar pH Timmar pH 1 1.2 9 7.5 2 2.5 10 7.5 3 4.5 11 7.5 4 7.0 12 7.5 5 7.0 13 7.5 6 7.5 14 7.5 7 7.5 15 7.5 8 7.5 16 7.5 Lösningarna som separerades från tabletterna analyserades för koncentration av litiumkarbonat som utlöss från tabletten. Processen fortsatte tills åtminstone 90% av tabletten hade upplösxzoch/eller huvudsakligen allt av läkemedlet hade utlösts.

Hydroxypropylmetylcellulosan med ett hydroxypropoxylinnehäll av 9-12 vikt-% kan efter fritt val blandas med ungefär 0 till 30 vikt-% av etylcellulosablandningen och/eller ungefär 0 till 30% av natriumkarboximetylcellulosa. Pâ detta sätt kan hydroxypropyl- metylcellulosans innehåll av bärarebasen ligga inom intervallet 40-100%.

Den aktiva ingrediensen kan vara vilket slags som helst av ett läkemedel, som verkar antingen i munnen eller systematiskt, vilket i det senare fallet kan tagas genom munnen för att föra det aktiva läkemedlet till magtarmen och in i blodet, kroppens vätskor och texturer utan att överdrivet höga koncentrationer uppstår.

Som ett alternativ kan den aktiva ingrediensen vara en annan typ av läkemedel, som verkar genom kindtexturen i munnen för att över- föra den aktiva ingrediensen direkt in i blodströmmen och på så sätt undvika att först passera genom levermetabolismen och undvika 453 796 8 gastriska- och tarmvätskor, som ofta har en obenägen inaktiverande eller förstörande verkan på många aktiva ingredienser om de inte är särskilt skyddade mot sådana vätskor, t.ex. genom en tarmbeläggning eller dylikt. Den aktiva ingrediensen kan också vara ett sådant slags läkemedel, som kan föras in i blodcirkulationen genom änd- tarmen.

Representativa, aktiva läkemedel omfattar antisyramedel, medel mot inflammatoriska ämnen, hjärt-, cerebrala- och periferivasodila- torer, medel mot smittosamma sjukdomar, psykotropiska sjukdomar, medel mot vanvett, stimulerande medel, antihistaminer, laxermedel, medel mot blodstockning, vitaminer, gastriska smärtstillangeïmedel, antidiarretiska medel, läkemedel mot spasmodisk kvävning, vasodilators, antiarrytmiska medel, droger mot högt blodtryck, medel för behandling av vasoförträngning och migrän, antikoagule- ringsmedel och droger mot blodsvulst,_smärtlindrande medel, anti- pyretiska medel, hypnotiska och sedativmedel, medel mot kräkning, illamående och konvulsion , neuromuskulära droger, medel för hypo- och hyperglycemi, sköldkörtel- och antisköldkörtelpreparat, urin- drivande medel, antispasmodiska preparat, rogivande medel mot underlivsbesvär, mineral- och näringsmedeltillsatser, droger mot fetma, anaboliska droger, erythropoietiska droger, medel mot andnöd, slemlösande preparat, hostmedel, slemlösande medel, medel mot stock- ning av urinsyra, och droger eller substanser som verkar i munnen.

Typiska aktiva läkemedel omfattar magtarmssedativer såsom metoclopramid och propantelinbromid, antisyramedel såsom aluminium- trisilikat, aluminiumhydroxid och cemitidin, antiinflammatoriska droger såsom fenylbutazon, indometacin, naproxen, ibuprofen, flurbi- profen, diclofenac, dexametason, prednison och prednisolon, hjärt- vasodilatordroger såsom glyceryltrinitrat, isosorbiddinitrat och pentaerytritoltetranitrat, periferi- och hjärnvasodilatorer som t.ex. soloctidilum, vincamin, codergocrinmesylat, cyclandelat, papaverin och nikotinsyra, medel mot smittosamma sjukdomar som erytromycin, stearat, cefalexin, nalidixisk syra, tetracyklindyroklorid, ampicillin, flucloxacillinnatrium, hexaminmandelat och hexaminhippurat, neuro- leptiska droger som fluazepam, diazepam, temazepam, amitryptylin, doxepin, litiumkarbonat,'litiumsulfat, klorpromazin, tioridazin, trifluperasin, flufenazin, piperotiazin, haloperidol, maprotilin- hydroklorid, imipramin och desmetylimipramin, nervstimulanser för det centrala nervsystemet som metylfenidat, efedrin, epinefrin, isoproterenol, amfetaminsulfat och amfetaminhydroklorid, antihistamin- 9 453 796 . 'v droger som difenhydramin, difenylpyralin, klorfenimarin och brom- fenimarin, antidiarrêdroger som magnesiumhydroxid, laxermedel, laxerdrogen dioctylnatriumsulfosuccinat, supplementära näringsämnen som vitamin C, alfatokoferol, tiamin och pyridoxin, antispasmodiska droger som dicyclomin och difenoxilat, droger som har inverkan på hjärtrytmen såsom verapamil, nifedepin, diltiaxem, prokainamid, disopyramid, bretyliumtosylat, kinidinsulfat och kinidingluconat, droger använda för behandling av högt blodtryck som propranolol- hydroklorid, guanetidinmonosulfat, metyldopa, oxprenololhydroklorid, captopril och hydralazin, droger som användes för behandling av migrän såsom ergotamin, droger för koagulering av blod, epsilon- aminocaproisk syra och protaminsulfat, smärtstillande mede“'som acetylsalicylsyra, acetaminofen, kodeinfosfat, kodeinsulfat, oxykodon, dihydrokodeintartrat, oxykodeinon, morfin, herion, nalbufin, butorfenoltartrat, pentazocinhydroklorid, cyclazacin, petidin, buprenorfin, skopolamin och mefenamisk syra, antiepileptiska droger som fenytoinnatrium och natriumvalproat, droger för neuromuskulära smärtor som dantrolennatrium, läkemedel använda i behandlingen av diabetes som tolbutamiddiabenase, glucagon och insulin, droger använda i behandlingen av sköldkörtelsjukdomar som trijodtyronin, tyroxin, propyltiouracil och urindrivande droger som furosemid, klor- talidon, hydroklortiazid, spironolacton och triamteren, drogen för underlivsbesvär ritodrine, aptitreduceringsmedel som fenfluramin- hydroklorid, fentermin och dietylproprionhydroklorid, antiastmatiska droger som aminofyllin, teofyllin, salbutamol, orciprenalinsulfat och terbutalinsulfat, hostmediciner som guaifenesin, hosthämmande medel som dextrometorfan och noscapin, slemreducerande droger som carbocistein, antiseptiska droger som cetylpyridiniumklorid, tyro- tricin och klorhexidin, droger mot blodstockning som fenylpropanolamin och pseudofedrin, hypnotiska droger som diklorafenazon och nitra- zepam, droger för illamående som prometazinteoclat, hemopoietiska droger som järnsulfat, folinsyra och kalciumgluconat, urinsyredroger som sulfinpyrazon, allopurinol och liknande droger. Man kan emeller- tid förstå, att uppfinningen är användbar för piller som upplösts under tungan, för tabletter som upplösts vid kindsidan, stolpiller och komprimerade tabletter, varvid de senare bör sväljas i en enda dos. När tagna enligt recept ger de en långsam och jämn upp- eller ut- lösning av aktiva läkemedel utan att först lämna en del därav i tarmarna. Man skall också förstå att uppfinningen är icke begränsad till de ovannämnda läkemedlen i exemplen. 453 796 w Hydroxypropylmetylcellulosan med ett hydroxypropoxylinnehåll av 9-12 vikt-% och en molekylär medelvikt av mindre än 50.000, ensam eller blandad med etylcellulosa och/eller natriumcarboxy- metylcellulosa, formar vad som kallas en långvarande, långsamt löslig bärare av sådan natur, att den har ett beskyddande, smärt- stillande och rogivande inflytande på kroppen och förorsakar det aktiva läkemedlet att ha högsta terapeutiska verkan som tillökar under flera timmar, så att man har full nytta av den terapeutiska fördelen av hela det aktiva - eller väsentligen hela - det aktiva läkemedel som givits. Denna höga verkningsgrad är en särskild för- del med.nppfinningen. g :Ä I tabletter innehållande en aktiv, systemiskt absorbeïbar komponent; avsedda att givas muntligen såsom ett av de här ovan nämnda läkemedka1,är det muntliga bärarmaterialet noggrant blandat med det läkemedel, som också är ett puder eller i smäkornig form eller i en lösning och andra erforderliga ingredienser som är konventionella i tablettfabrikation som t. ex. magnesium- stearat, mjölksocker, stärkelse och i allmänhet bindemedel, fyllnads- medel, upplösande reagenser och dylikt. En massa av den kompletta blandningen förberedes för att göra en kvantitet av likformade tabletter, t.ex. 50.000 med varje tablett innehållande ett effektivt belopp av verksamt läkemedel, som sedan är placerad i tablettmaskiner med kompressionstryck av 4 till 15 kilogram per kvadrattum, och på grund av användning av särskilda bärarmaterial för denna uppfinning i fabrikationen av tabletter erhålles en produkt, som har den önskade hârdheten, en låg nivå av söndersmulbarhet och en förutbestämd förlängd verkan såväl som ett jämnt, långsamt utlösningsmönster, så att läkemedlet är tillgängligt under en tid av 1-24 timmar, beroende på tablettens storlek, dess hårdhet och den särskilda bärarkompo- sitionen. På detta sätt är det möjligt att framställa tabletter med en kontinuerlig eller långsam, bibehållen utlösning på ett relativt enkelt och ekonomiskt sätt i kommersiella kvantiteter, i kontrast till de mera omständliga och mera invecklade material och procedurer som förut använts eller föreslagits.

Fuktighetsinnehållet i bäraren som användes för tabletter med bibehållen utlösning, kan vara mellan 0.1 och 10%, företrädesvis 1-10%. Om fuktighetsinnehållet ligger utanför detta intervalk kan det regleras härtill i den omgivande luften eller genom användning av het, torr eller våt luft, genom att bruka passande utrustning inklusive statisk konvektion, forcerad luft, vakuumrum eller annan 11 453 796 f b utrustning som är välkänd för fackmannen på området. Bärarenš fuktig- hetsinnehâll under tablettfabrikationen utövar inflytande på integri- teten av den tablett som erhålles under ett givet tryck. Således medger ett fuktighetsinnehåll av över 5% användning av lägre tryck, medan vid ett lägre fuktighetsinnehåll användning av högre tryck erfordras för att erhålla tabletter av motsvarande integritet.

Tablettens fuktighetsinnehåll består av hydroxypropylmetyl- cellulosa, som har ett hydroxypropoxylinnehåll av 9-12 vikt-% och en genomsnittlig molekylär vikt av under 50.000, så att medikamentet och eventuella andra ingredienser har litet eller inget inflytande på de bibehållande utlösningsegenskaperna, och jämfört med den kemiska strukturen av bäraren spelar det en mindre roll påáfitlös- ningen av läkemedel. På liknande sätt som utlösningsmönstret, åtminstone till en dei, avgöres av tablettens storlek eller annan formering såväl som av kompressionsgraden, utövar den kemiska strukturen av hydroxypropylmetylcellulosan sin verkan och är den dominerande faktorn i kontrollen av utlösningsgraden.

Eftersom läkemedels vidmakthållande upp- eller utlösning, som i denna uppfinning medges genom användningen av bärarbasen med en genomsnittlig molekylär vikt av mindre än 50.000, snarare beror på bärarens kemiska struktur än på formeringen av en mjuk, slem- artad gelbarriär på tablettytan såsom när en bärare av hög, molekylär vikt finnes till en grad av åtminstone 33.3% av tablettens total- vikt, kommer bäraren här i kontakt med vätskor såsom förklarats i amerikanska patentet 3,065,143, och bärarbasens belopp kan vara så lågt som 2% av tablettens totalvikt. Bärarbasens mängd i tabletten har direkt inflytande på grad och varaktighet av läkemedelutlös- ningen och den kan variera från 0.5 till 99.9 av tablettens total- vikt.

Utlösningsmönstret av aktiva läkemedel från bäraren kan i denna uppfinning kontrolleras i överensstämmelse med ifrågavarande läkemedel och dess avsedda terapeutiska verkan. För en tablett tagen under tungan eller en pastill vid kinden kan upplösningsmönstret varieras från cirka 15 minuter till 12 timmar. För tabletter tagna oralt kan utlösningen vara 4-8 timmar, 8-10 timmar, 10-12 timmar etc. allt efter önskan. För stolpiller givna i slidan eller änd- tarmen varierar utlösningsmönstret från 3 till 36 timmar, men vid behov kan det vara kortare. Man kan försäkra sig om ett förutbestämt utlösningsmönster med ovanligt tillförlitliga och konstanta egen- skaper. Ur medicinsk synpunkt är detta ofta mycket betydelsefullt, 453, 796 12 särskilt vid behandling av patienter med hjärtsjukdomar såsom angina pectoris, med nitroglycerin, eller liknande problem av cirkulationsstörningar eller abnormala blodtrycksförhâllanden eller psykotropisk/manisk nedslagenhet som schizofreni. Upp- finningen är särskilt betydelsefull också för behandling av röt- sär eller varavsöndrande sår och andra förhållanden, som uppstår på grund av hypersur eller metaboliskt onormal funktion i det -fysiologiska systemet. Uppfinningen är därför av en mångsidig och anpassningsbar natur, som ger densamma en stor tillämpning och slutlig användning.

Exempel 5 och 6 beskriver användningen av obehandlad hydroxy- propylmetylcellulosa med hydroxyproposylinnehâll av både uädër och över 9-vikt-%, i tillverkning av acetylsalicyltabletter i vilka bärarbasen utgör endast 16.5% av tablettens totalvikt.

Exempel 5 - 6 Acetylsalicylsyra _ Acetylsalicylsyratabletter innehållande 650 mg per tablett framställdes av följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett 1 Kristallformad acetylsalicylsyra 650 650 2 Hydroxypropylmetylcellulosa 130 130 3 Lubritab 7 7 'Hydroxypropylmetylcellulosan, d.v.s. Methocel E O och Metalose 60SH50, vilka har olikanydmmypropoxylinnehâll (HP), användes i tillberedningen av acetylsalicylsyratabletter utan föregående behandling.

Ingredienserna 1 och 2 blandades i en PK blandningsmaskin under 20 minuter, ingrediensen 3 tillfördes sedan och blandningen fortsatte för vidare tio minuter. Blandningen användes för att framställa 1000 tabletter i Stokes B2 tablettmaskin med bruk av 7,13 X 15,88 mm kapsylformade präglar och stansar vid ett komprimerat tryck av 10 kilogram per kvadrattum. Tabletternas medelvikt var 787 mg och tjockleken 7,11-7,24 mm.

Hårdheten, söndersmulningsgraden och utlösningsgraden av tabletterna fastställdes som tidigare beskrivits och gav följande resultat: Exempel Nr. 5 6 Polymer Methocel E50 Metalose 60SH50 HP vikt-% 8.0 10.3 Behandling Q Ingen Ingen 13 453 796 I \ Exempel Nr.

Hârdhet kg. 6.0 8.2 Söndersmulningsgrad % 0.5 0.3 Utlösningsgrad % Första timmen 94.0 15.7 Andra timmen 100 26.5 Fjärde timmen - 49.4 Sjätte timmen - 77.0 Attonde timmen - 1 00 Det är tydligt att den obehandlade hydroxypropylmetylcellulosan med ett hydroxypropoxylinnehâll av över 9 vikt-%, även i låg koncentration, ger tabletter med god komprimeringsförmâga,fgbm angivits av hârdheten och söndersmulningsegenskapen, samtidigt som tabletterna är försedda med ihållande utlösning av läkemedlet.

Exempel 7 Vitamin Vitamin C tabletter innehållande 500 mg per tablett framställdes från obehandlad Metalose 60SH50 hydroxypropylmetylcellulosa med ett 10 vikt-% hydroxypropoxylinnehâll och de följande ingredienserna: Ingrediens gram per tablett 1 Vitamin C 250 500 2 Hydroxypropylmetylcellulosa (10 vikt~% HP) 50 100 3 Magnesiumstearat 0.5 1 4 Stearinsyra 3 6 Ingredienserna 1 och 2 blandades under 15 minuter, ingredienserna 3 och 4 tillsattes och blandningen fortsatte fem minuter. Sedan användes denna blandning för att framställa 500 tabletter på Stokes B2 roterbara maskin med bruk av 11,11 mm präglar och stansar.

Tabletternas medelvikt var 607 mg och hårdheten var 4 kilogram.

Utlösningsgraden bestämdes på vanligt sätt och gav följande resultat: Tid Utlösningsgrad Första timmen 45.2 Andra timmen 76.5 Tredje timmen 88.7 Sjätte timmen 100 Exempel 8 Isosorbid Dinitrat Isosorbid-dinitrat tabletter för kindsidan i munnen av 20 mg per tablett framställdes från obehandlad Metalose 60SH50 (10 vikt-& HP) 453 796 14 och följande ingredienser: Ingredienser gram mg per tablett 1 Isosorbid-dinitrat 80 80 25% finfördelat 2 Mjölksocker, vattenfritt 40 40 3 Hydroxypropylmetylcellulosa 25 25 4 Stearinsyra 3 3 5 Syloid 244 1 Ingredienserna 1, 2 och 3 blandades i en blandarmaskin under 15 minuter, ingredienserna 4 och 5 tillsattes och blandningen fort- sattes får vidare fem minuter. Sedan använde man blandningëfi för framställning av 1000 tabletter på en Stokes Bg roterbar maskin med bruk av 7,14 mm präglar och stansar. Tabletternas medelvikt var 149 mg. Tabletterna hade de följande egenskaperna: Hârdhet kg 3.7 Söndersmulning % 0.3 Utlösningsgrad, % 15 minuter 42.7 30 minuter 73.8 45 minuter 88.7 60 minuter 100 Exempel 9 Nitroglycerin Nitroglycerintabletter att tagas vid en kindsida i munnen, inne- hållande 6.5 mg per tablett, framställdes med obehandlad Metalose 60SH50 (hydroxypropoxylinnehåll 10.3 vikt-%) och de följande ingredienserna: Ingredienser gram mg per tablett 1 Nitroglycerin 10% i mjölksocker 143 71.5 finfördelat 2 Mjölksocker, vattenfritt 80 40 3 Hydroxypropylmetylcellulosa 44 22 4 Natriumkarboxymetylèellulosa- 44 22 5 Stearinsyra 6 3 6 Syloid 244 _ 2 1 Ingredienserna blandades på samma sätt som beskrivits i Exempel 8 och komprimerades till 500 tabletter med användning av 7,14 mm präglar och stansar på en Stokes B2 roterbar maskin. Tabletternas medelvikt var 159 mg. Tabletterna hade följande egenskaper:

Claims (1)

15 453 796 Hårdhet kg 2.3 Söndersmulbarhet, % 0.3 Utlösningsgrad, % 15 minuter 61.4 30 minuter 93.8 45 minuter 100 I det föregående visas och illustreras kompositioner och produkter, som motsvarar denna uppfinning. Man måste emellertid förstå, att de inte är limiterbara eftersom många aktiva ingredienser av olika'slag kan användas i den nya, långvariga bäraren såslänge som de kan absorberas i blodet eller i strukturen av inälvorna i allmänhet, och andra inre och yttre kroppsytor och kroppsdelar. Det menas också att uppfinningen skall täcka andra former av dosering eller användningssätt av kontinuerliga utlösningsingredienser såsom underlivssuppositoria och stolpiller. Piller och tabletter verkar i synnerhet på svalget, på halskanalen och andra delar av inälvorna. Totaldoseringen beror på vanliga medicinska hänsynstaganden eller doktorns anvisningar, och när tillräckligt stora doser av aktiva läkemedel är förenade i en enhetlig dosform, erhålles såväl systemisk som lokal verkan för att övervinna eller kontrollera det patologiska tillståndet eller den sjukdom som är under behandling. Patentkrav Komposition, bestående av ettbäraæbasmaterial kombinerat med ett terapeutiskt aktivt medikament och format och komprimerat till en doseringsenhet i fast form med en jämn och långsam upplösning vid administrering, k ä n n e t e c k n a d a v att bärarebasmate- rialet utgöres av hydroxypropylmetylcellulosa eller en blandning av hydroxypropylmetylcellulosa och upp till 30 vikt-% av blandningen av natriumkarboximetylcellulosa, varvid hydroxypropylmetylcellulosan har ett hydroxypropylinnehåll på 9 - 12 vikt-& samt en genomsnitt- lig molekylvikt på mindre än 50000.