FORMULACION DE LIBERACION PROLONGADA DE DIVALPROEX SODIO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona a una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende ácido valproico, una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo o divalproex sodio. ANTECEDENTES DE LA INVENCION El ácido valproico, valpromida y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables del ácido se utilizan de manera efectiva en el tratamiento de la manía, migraña y epilepsia. Después de la ingestión, ellos se disocian al ión valproato dentro del tracto gastrointestinal, que en la absorción produce el efecto terapéutico deseado. El ácido valproico y sus derivados son ya sea líquidos o se licúan rápidamente y se vuelven pegajosos. Además, la mayoría de estos son de naturaleza extremadamente higroscópica. Estas propiedades fisicoquímicas presentan serios problemas durante la manufactura de composiciones farmacéuticas . El ácido valproico y sus derivados también sufren de otra desventaja relacionada con la vida media de eliminación relativamente corta. Por ejemplo, una vida media corta de entre 6-17 horas en adultos y 4-14 horas en niños se ha reportado para el ácido valproico . De esta manea es necesaria la dosificación frecuente para mantener concentraciones en el plasma razonablemente estables. Sin embargo, esto resulta en la inconveniencia al paciente, conduciendo al acatamiento del paciente reducido. Además, las concentraciones en el plasma ampliamente fluctuantes del fármaco, también resultan en la administración de cantidades erráticas del fármaco. Para superar las desventajas, un número de esfuerzos de investigación se han dirigido hacia la preparación de formulaciones de liberació ' controlada que permite la dosificación una vez al día y de esta manera ayuda a mantener una concentración en el plasma razonablemente estable . Por ejemplo, la patente norteamericana No. 6,419,953 describe una forma de dosificación de tableta de liberación controlada que contiene un compuesto de valproato. La forma de dosificación de tableta de liberación controlada se describe como una matriz hidrofílica que incluye una mezcla de un compuesto de valproato, hidroxipropil metilcelulosa, lactosa, celulosa microcristalina y dióxido de silicio que tiene un tamaño de partícula promedio que varía entre aproximadamente 1 miera y aproximadamente 10 mieras. La celulosa microcristalina a las formulaciones de matriz hidrofílica de la invención incrementan la dureza de la tableta. Sin embargo, el problema de pegajosidad todavía persiste cuando se emplean grados de dióxido de silicio convencíonalmente utilizados, y se puede superar solamente mediante el uso de un dióxido de silicio de grado especial (Syloid® 244) que tiene un tamaño de partícula promedio más grande que varía de aproximadamente 1 miera a aproximadamente 10 mieras. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los inventores han descubierto que al controlar las condiciones atmosféricas durante la manufactura de una composición farmacéutica de un fármaco capaz de disociarse para producir un ión valproato, el problema de pegajosidad se puede evitar aún sin el uso de cualquier dióxido de silicio de grado especial y la composición farmacéutica así preparada exhibe un bajo residuo del punzón. En "_un aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende un fármaco capaz de disociarse para producir un ión de valproato, y por lo menos un polímero de liberación prolongada; en donde la composición farmacéutica se manufactura bajo condiciones atmosféricas controladas, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 27 °C a aproximadamente 35°C y una humedad relativa de menos de aproximadamente 40% y, más particularmente, menos de aproximadamente 20%. La composición farmacéutica de liberación prolongada proporciona el fármaco durante un período prolongado de tiempo de tal manera para proporcionar el nivel sustancial de concentraciones en el plasma del fármaco después de la dosificación de una vez al día. En otro aspecto general, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de liberación prolongada de un fármaco capaz de disociarse para producir un ión de valproato. El proceso incluye a) mezclar en seco una mezcla de un fármaco capaz de disociarse para producir un ión de valproato, y por lo menos un polímero de liberación prolongada; b) granular en húmedo la mezcla de la etapa a); c) secar y dimensionar los gránulos húmedos; d) lubricar los gránulos de la etapa c) ; y e) comprimir o rellenar en una forma de dosificación sólida de tamaño adecuado; en donde la composición farmacéutica se manufactura a una temperatura de aproximadamente 27 °C a aproximadamente 35°C y una humedad relativa de menos de aproximadamente 40% y, más particularmente, menos de aproximadamente 20%. En otro aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica de liberación prolongada de divalproex sodio que comprende divalproex sodio, y por lo menos un polímero de liberación prolongada; en donde la composición farmacéutica se manufactura a una temperatura de aproximadamente 27 °C a aproximadamente 35°C y una humedad relativa de menos de aproximadamente 40% y, más particularmente, menos de aproximadamente 20%.
En otro aspecto general, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de liberación prolongada de di alproex sodio. El proceso incluye a) mezclar en seco una mezcla de aproximadamente 10-90% de divalproex sodio, y de aproximadamente 7-65% de por lo menos un polímero de liberación prolongada; b) granular en húmedo ' la mezcla de la etapa a) ; c) secar y dimensionar los granulos húmedos y d) lubricar los gránulos de la etapa c) ; e) comprimir o rellenar en una forma de dosificación sólida de tamaño adecuado; en donde todos los porcentajes están basados en el peso total de la composición farmacéutica y la composición farmacéutica se manufactura a una temperatura de aproximadamente 27 °C a aproximadamente 35°C y una humedad relativa de menos de aproximadamente 40% y, más particularmente, menos de aproximadamente 20%. En otro aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica de liberación prolongada de divalproex sodio. La composición incluye a) de aproximadamente 10-90% de divalproex sodio; b) de aproximadamente 7-65% de hidroxipropil metilcelulosa; c) de aproximadamente 0.5-18% de lactosa y d) de aproximadamente 0.5-5% de dióxido de silicio; en donde todos los porcentajes están basados en el peso total de la composición farmacéutica y la composición farmacéutica se manufactura a una temperatura de aproximadamente 27 °C a aproximadamente 35°C y una humedad relativa de menos de aproximadamente 40% y, más particularmente, menos de aproximadamente 20%. En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación de tableta de liberación prolongada que comprende un fármaco capaz de disociarse para producir un ión de valproato, y por lo menos un polímero de liberación prolongada, en donde la tableta se manufactura a una temperatura de aproximadamente 27 °C a aproximadamente 35°C y una humedad relativa de menos de aproximadamente 40% y, más particularmente, menos de aproximadamente 20% y proporciona un bajo residuo del punzón como es comparado con la tableta preparada bajo condiciones normales. Las condiciones normales bajo las cuales las tabletas se manufacturan generalmente son a una temperatura de aproximadamente 22°C-25°C y una humedad relativa de 50% o mayor. En otro aspecto general, se proporciona una tableta de liberación prolongada que comprende un fármaco capaz de disociarse para producir un ión de valproato, y b) por lo menos un polímero de liberación prolongada, en donde el residuo promedio en el punzón de la tableta es menos de aproximadamente 0.3% p/p del ingrediente activo. En otro aspecto general, se proporciona una composición de tableta de liberación prolongada de divalproex sodio. La composición que comprende divalproex sodio, equivalente a aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1100 mg de ácido valproico y por lo menos un polímero de liberación prolongada, en donde el peso de la tableta total es menos de aproximadamente 1500 mg. En otro aspecto general, se proporciona una tableta de liberación prolongada de una vez al día de divalproex sodio que comprende divalproex sodio, y por lo menos un polímero de liberación prolongada, en donde la tableta exhibe el siguiente perfil de disolución, cuando se mide en una aparato de disolución tipo 2, de paletas, a 100 rpm, a una temperatura de 37+0.5°C, en 500 mi de HC1 al 0.1N durante 45 minutos, seguido por 900 mi de solución reguladora de fosfato 0.05M que contiene lauril sulfato de sodio 75 mM, pH 5.5, para el resto del periodo de prueba: a) no más de aproximadamente 30% de valproato total se libera después de 3 horas de medición en el aparato; b) de aproximadamente 40% a aproximadamente 70% de valproato total se libera después de 9 horas de medición en el aparato; c) de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de valproato total se libera después de 12 horas de medición en el aparato; y d) no más de 85% de valproato total se libera después de 18 horas de medición en el aparato. En otro aspecto general, se proporciona una tableta de liberación prolongada de una vez al día de divalproex sodio que comprende divalproex sodio y una cantidad suficiente de por lo menos un polímero de liberación prolongada, de modo que la tableta cuando se ingiere oralmente por sujetos humanos sanos produce una Cmax (Concentración en el plasma máxima) y AUC0-a (Area bajo la curva de concentración en el plasma contra el tiempo de 0 hasta el infinito) que es comparable al valor de Cmax y AUCo-a producido por la dosis equivalente de tabletas de liberación prolongada de divalproex sodio Depakote® ER. En otro aspecto general, se proporciona un método para tratar la manía, migraña y epilepsia usando un composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende un fármaco capaz de disociarse para producir un ión de valproato, y por lo menos un polímero de liberación prolongada, en donde la composición farmacéutica se manufactura bajo condiciones atmosféricas controladas. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los inventores han descubierto dos características importantes en el desarrollo de una composición farmacéutica de liberación prolongada de ácido valproico y sus derivados, manufacturada bajo condiciones atmosféricas controladas (temperatura de aproximadamente 27 °C a aproximadamente 35°C y una humedad relativa de menos de aproximadamente 40% y, más particularmente menos de aproximadamente 20%) : (1) la formulación no solamente elimina el problema de pegajosidad , sino también imparte refinación a la composición, y (2) también reduce la friabilidad a un valor aceptable. Se descubrió que, no es el uso de la celulosa microcristalina o un dióxido de silicio de grado especial, sino las condiciones atmosféricas las que son responsables para superar el problema de pegajosidad. Aún el uso de dióxido de silicio de grado especial (como es enseñado por la patente norteamericana No. 6,419,953) conduce a problemas de pegajosidad. El término "aproximadamente" como se utiliza en la presente incluye las condiciones de temperatura y humedad relativa de hasta + 10% de los valores indicados. El término "composición farmacéutica" como se utiliza en la presente incluye forma de dosificación sólidas, tales como tabletas, cápsulas, pildoras y similares. Las tabletas se pueden preparar mediante técnicas conocidas en el arte y contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de valproato y tales excipientes como son necesarios para formar la tableta mediante tales técnicas. Las tabletas y las pildoras adicionalmente se pueden preparar con recubrimientos entéricos y otros recubrimientos de control de liberación para el propósito de la protección del ácido, ingerimiento fácil, etc. El término fármaco capaz de disociarse para producir un ión de valproato' incluye un compuesto que se disocia dentro del tracto gastrointestinal, para producir un ión de valproato . El ácido valproico se conoce por su actividad como un compuesto antiepiléptico como es descrito en el P ysician Desk Reference, 55a Edición, página 422 (2001) . En la ingestión oral dentro del trato gastrointestinal, la porción de ácido se disocia para formar una porción de carboxilato (es decir, un ión de valproato) . La sal de sodio del ácido valproico también es conocida en la técnica como un agente antiepiléptico. También es conocido como valproato de sodio y es descrito en The Merck Index, 12 Edición, página 1691 (1996) . El divalproex sodio es efectivo como un agente epiléptico y también se utiliza para la migraña y desórdenes bipolares . Este es un compuesto de coordinación estable que comprende valproato de sodio y ácido valproico en una relación 1:1 y se forma durante la neutralización parcial del ácido valproico con 0.5 equivalente de hidróxido de sodio. La cantidad de fármaco puede variar de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso de la composición farmacéutica total. De manera similar el ácido valproico, también se disocia dentro del trato gastrointestinal para formar un ión de valproato . Además de estos compuestos específicos, un experto ordinario en la técnica fácilmente reconocería que la porción carboxílica del compuesto de valproato podría ser funcionalizada en una variedad de maneras. Ese incluye la formación de compuestos que fácilmente se metabolizan in vivo para producir valproato, tal como valproato amida (valpromida) , así como otras amidas y ésteres farmacéuticamente aceptables del ácido (es decir profármacos) . Esto también incluye la formación de una variedad de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables, adecuadas, incluyen, pero no están limitadas a cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y amoníaco cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trietilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. Otros compuestos posibles incluyen amidas y ésteres farmacéuticamente aceptables. "Ester farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos ésteres que retienen, en la hidrólisis del enlace de éster, la efectividad biológica y las propiedades del ácido carboxílico y no son biológicamente o de otra manera indeseables. El componente de alcohol del éster generalmente comprenderá (i) un alcohol alifático de C2-C12 que puede o no puede contener uno o más enlaces dobles y puede o no puede contener carbones ramificados o (ii) alcoholes aromáticos o heteroaromáticos de C7-Ci2. Esta invención también contempla el uso de esas composiciones, que son tanto ásteres como es descrito en la presente, y al mismo tiempo, son las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . "Amida f rmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas amidas que retienen, en la hidrólisis del enlace de la amida, la efectividad biológica y la propiedades del ácido carboxílico y no son biológicamente o de otra manera indeseables. Esta invención también contempla el uso de esas composiciones, que son tanto amidas como es descrito en la presente, y al mismo tiempo son las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término composición farmacéutica de liberación prolongada' como se utiliza en la presente, incluye cualquier composición farmacéutica que alcanza la liberación lenta del fármaco durante un periodo prolongado de tiempo, e incluye composiciones de liberación tanto prolongada y controlada. Esto incluye sistemas de matriz, sistemas osmóticos y sistemas controlados de membrana.
El polímero de liberación prolongada puede ser un polímero soluble en agua, o un polímero insoluble en agua (incluyendo ceras) . Ejemplos de polímeros solubles en agua incluyen polivinilpirrolidona, ' hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, copolímero de acetato de vinilo, polisacáridos (tales como alginato, goma de xantano, etc.), óxido de polietileno, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de anhídrido maleico/éter metil vinílico y derivados y mezclas de los mismos. Ejemplos de polímeros insolubles en agua incluyen acrilatos tales como metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico; derivados de celulosa tales como etilcelulosa o acetato de celulosa; polietileno, y polivinilalcoholes de alto peso molecular. Ejemplos de ceras adecuadas incluyen ácidos grasos y glicéridos . La composición farmacéutica de liberación prolongada se puede preparar mediante procesos conocidos en la técnica previa por ejemplo, mediante la pulverización, mezclado, granulación, fusión, dimensionamiento, relleno, secado, moldeo, inmersión, recubrimiento, compresión, . etc . En un aspecto general, las tabletas de liberación prolongada se pueden preparar mediante la técnica de granulación húmeda, que comprende las etapas de mezclar el fármaco capaz de disociarse para producir un ión de valproato, el polímero de liberación prolongada y opcionalmente el excipiente farmacéuticamente inerte; granular con un fluido de granulación o solución/dispersión de aglutinante; secar y dimensionar los gránulos; opcionalmente mezclar con excipientes extragranulares farmacéuticamente inertes; lubricar los granulos/mezcla; comprimir la mezcla lubricada en tabletas de tamaño adecuado y; opcionalmente recubrir con polímero formador de película y aditivos de recubrimiento. En otro aspecto general, las tabletas de liberación prolongada se pueden preparar mediante la técnica de granulación seca, que comprende las etapas de mezclar el fármaco capaz de disociarse para producir un ion de valproato, el polímero de liberación prolongada y opcionalmente el excipiente farmacéuticamente inerte; granular en seco la mezcla mediante un compactador de rodillo o apisonador; lubricar los granulos/mezcla; comprimir la mezcla lubricada en tabletas de tamaño adecuado y; opcionalmente recubrir con polímero formador de película y aditivos de recubrimiento. En otro aspecto general, las tabletas de liberación prolongada se pueden preparar mediante la técnica de compresión directa, que comprende las etapas de mezclar el fármaco capaz de disociarse como un ión de valproato, el polímero de liberación prolongada y opcionalmente el excipiente farmacéuticamente inerte; lubricar la mezcla;
comprimir directamente la mezcla lubricada en tabletas de tamaño adecuado y; opcionalmente recubrir con polímero formador de película y aditivos de recubrimiento. En otro aspecto general, las tabletas de liberación prolongada se pueden preparar mediante la técnica de extrusión en estado fundido, que comprende las etapas de mezclar el fármaco capaz de disociarse como ión de valproato, el polímero de liberación prolongada y opcionalmente el excipiente farmacéuticamente inerte; fundir la mezcla, seguido por la solidificación en una masa compacta; romper la masa compacta en gránulos; opcionalmente mezclar con los excipientes extragranulares farmacéuticamente inertes; lubricar los gránulos/mezcla; comprimir la mezcla lubricada en tabletas de tamaño adecuado y; opcionalmente recubrir con polímero formador de película y aditivos de recubrimiento . El término "excipientes inertes farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente, incluye todos los excipientes usados en la técnica de manufactura de formas de dosificación sólidas. Los excipientes comunes incluyen aglutinantes, diluyentes, agentes tensoactivos, lubricantes/agentes de deslizamiento, agentes colorantes y similares . Ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, etil celulosa, alcohol polivinílico, pululan, almidón pregelatinizado, agar, tragacanto, alginato de sodio, propilenglicol, y similares. Los diluyentes adecuados incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, dextrinas, excipientes de dextrosa, fructuosa, caolín, lactitol, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, azúcar comprimible, azúcar de confituras y similares. Los agentes tensoactivos incluyen agentes tensoactivos tanto no iónicos como iónicos (catiónicos, aniónicos y zwiteriónicos) adecuados para el uso en forma de dosificación farmacéutica. Estos incluyen ácidos grasos polietoxilados y sus derivados, por ejemplo diestearato de polietilenglicol 400, dioleato de polietilenglicol - 20, mono dilaurato de polietilenglicol 4 - 150, estearato de glicerilo de polietilenglicol - 20; productos de transesterificación de alcohol - aceite, por ejemplo polietilenglicol - 6 aceite de maíz; ácidos grasos poliglicerizados, por ejemplo pentaoleato de poliglicerilo - 6; ásteres de ácido graso de polietilenglicol, por ejemplo monocaprilato de polietilenglicol; mono y diglicéridos por ejemplo ricinoleato de glicerilo; esterol y derivados de esterol; ásteres de ácido graso de sorbitan y sus derivados, por e emplo monoleato de sorbitan de polietilenglicol - 20, monolaurato de sorbitan; éter alquilico de polietilenglicol o fenoles, por ejemplo éter cetílico de polietilenglicol - 20, nonil fenol de polietilenglicol - 10 - 100; ásteres de azúcar, por ejemplo monopalmitato de sacarosa; copolimeros de bloque de polioxietileno - polioxipropileno conocidos como "poloxámeros"; agentes tensoactivos iónicos, por ejemplo caproato de sodio, glicocolato de sodio, lecitina de soya, estearil fumarato de sodio, alginato de polietilenglicol, octil sulfoccinato disódico, palmitoil carnitina; y similares . Ejemplos de lubricantes/agentes de deslizamiento adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, aceite de ricino hidrogenado, ésteres de sacarosa de ácido graso, cera microcristalina, cera microcristalina, cera de abejas amarilla, ceras de abejas blanca, y similares. Los agentes colorantes incluyen aquellos colores aprobados por la FDA para el uso oral. La composición farmacéutica opcionalmente puede ser recubierta con capas funcionales y/o no funcionales que comprenden polímeros formadores de película, si se desea. Ejemplos de polímeros formadores de película incluyen etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetil celulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa; ceras tales como polietilenglicol; polímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit® RL y RS; y similares. Alternativamente, las composiciones de recubrimiento comercialmente disponibles que comprenden polímeros formadores de película comercializados bajo varios nombres comerciales, tales como Opadry® también pueden ser usadas para recubrimiento. Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir a un experto ordinario en la técnica preparar formas de dosificación de la invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención. En los siguientes ejemplos, las tabletas de divalproex sodio se prepararon bajo condiciones controladas (temperatura de aproximadamente 27 °C a aproximadamente 35°C y humedad relativa de menos de aproximadamente 20%), usando el procedimiento como es descrito a continuación. Divalproex sodio, lactosa e hidroxipropil metilcelulosa se mezclaron en un granulador de mezclado rápido. Los gránulos se prepararon al adicionar el fluido de granulación (agua purificada) a la mezcla de fármaco/polímero/lactosa. Los" gránulos resultantes se secaron en un secador de lecho fluidizado y se tamizaron a través de tamices adecuados. Los gránulos secos se mezclaron con talco y estearato de magnesio y se comprimieron en tabletas de tamaño adecuado y se recubrieron con una dispersión acuosa de PEG 400 y Opadry. Ejemplo 1-6
Ej emplo 7 También se prepararon tabletas según la composición el Ejemplo 6 usando el siguiente procedimiento. Divalproex sodio, hidroxipropil metilcelulosa y lactosa se mezclaron en un granulador de mezclado rápido. Los gránulos se prepararon al adicionar el fluido de granulación (dispersión de 0.5 mg/ml de hidroxipropil metilcelulosa en agua purificada) a la mezcla de fármaco/polímero/lactosa. Los granulos resultantes se secaron en un secador de lecho fluidizado y se tamizaron a través de tamices adecuados. Los gránulos secos se mezclaron con talco y estearato de magnesio y se comprimieron en tabletas de tamaño adecuado y se recubrieron con' una dispersión acuosa de PEG 400 y Opadry. Las tabletas de liberación prolongada preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1-6 luego se evaluaron para la dureza y friabilidad. La dureza de las tabletas de liberación prolongada de divalproex sodio según la composición de los Ejemplos 1-6 se determinó usando el probador de dureza de Tabletas Scheulinger (para los Ejemplos 3-6) y el probador de dureza Vankel (para los Ejemplos 1 & 2), los resultados de los cuales se listan en la Tabla 1. Tabla 1: Dureza & friabilidad de tabletas de liber prolongada de divalproex sodio
La tableta del Ejemplo 4 y la formulación de tableta preferida B de la patente norteamericana No. 6,419, 953, se prepararon y se evaluaron para la pegajosidad..
Estas tabletas se hicieron sobre una prensa rotatoria con punzón de dimensiones de 19.2 X 9.3 mm y una dureza de aproximadamente 13 - 15 kP . Después de 50 tabletas, el material de tabletas se extrajo de los punzones usando aproximadamente 7.5 mi de acetonitrilo y se sónico. El solvente luego se completó a 10 mi con agua, ; este procedimiento se repitió para las corridas de 100, 150, 200 y 250 tabletas. Los extractos junto con las muestras de calibración de ácido valproico se midieron mediante HPLC para el contenido de ácido valproico. La cantidad de ácido valproico en las muestras obtenidas de la formulación de tableta B se calculó de la curva estándar y la cantidad total de ácido valproico extraído del punzón tanto superior como inferior se gráfico contra la cantidad de tabletas hechas. Un valor promedio para la pegajosidad se calculó de la pendiente de la línea de regresión al hacer pasar la intersección y de la línea a través de cero. El residuo del peso obtenido de la formulación de tableta B de la patente norteamericana No. 6,419,953, con respecto al ácido valproico fue de 0.0189 mg/tableta. Por otra parte, un residuo en peso constante de 0.010 mg/tableta (0.1% p/p de ingrediente activo) se obtuvo de las primeras 560 tabletas del Ejemplo 4. Además, no se observó incremento en el residuo del punzón sin ' tener en cuenta el número de tabletas producidas. El peso del residuo constante claramente indica casi pegajosidad insignificante de la composición a los punzones, cuando la manufactura se hizo bajo condiciones descritas en la presente. Los datos anteriores también indican que las tabletas de divalproex sodio cuando se manufacturan bajo condiciones de temperatura y humedad controladas producen tabletas con menos friabilidad. La tabla 2 proporciona los datos de disolución comparativos para las tableta Depakote® ER comercializadas (500 mg) y las tabletas de liberación prolongada de divalproex sodio del Ejemplo 4. la prueba se realizó usando el aparato de disolución USP tipo 2, operando a 37 °C con una velocidad rotatoria de las paletas de 100 rpm. Las paletas se probaron en 500 mi de ácido clorhídrico a 0.1N para los primeros 45 min, seguido por 900 mi de solución reguladora de fosfato 0.05M que contiene lauril sulfato de sodio a 75 mM a pH 5.5. Tabla 2: Perfil de Disolución Comparativo de las Tabletas de Liberación Prolongada de Divalproex Sodio (equivalente a 500 mg de ácido valproico) del Ejemplo 4 y las Tabletas Depakote® (500 mg) ER Porcentaje acumulativo (%) de liberación de Tiempo (h) ácido valproico Ejemplo 4 Tableta Depakote® ER (500 mg) 1 9 8 3 22 19 5 ' 33 29 _ ·
9 49 44 12 59 60 18 79 102 Tabla 3 proporciona los datos de disolución comparativos para las tabletas Depakote® ER comercializadas (2 x 500 mg) y las tabletas de liberación prolongada de divalproex sodio de los Ejemplos 5-6. La prueba se realizó usando el aparato de disolución USP tipo 2 a una velocidad de las paletas de 100 rpm. Las. tabletas se probaron en 900 mi de solución reguladora de fosfato (pH 6.8) con 1% de lauril sulfato de sodio. Las tabletas se mantuvieron en la canastilla suspendida de 10# y la altura de la paleta fue de 4.5 cm desde el fondo. Tabla 3: -Perfil de Disolución Comparativo de las Tabletas de Liberación Prolongada de Divalproex Sodio (equivalente a 1000 mg de ácido valproico) del Ejemplo 5-6 y las Tabletas Depakote® (2 X 500 mg) ER Porcentaje acumulativo (%) de liberación de ácido '
Tiempo ( ) valproico Ejemplo 5 Ejemplo 6 Depakote® ER (2 X 500 mg) 1 16 15 17 2 26 22 24 4 39 34 35 8 59 53 50 12 75 64 61 16 88 75 69 20 98 94 83 24 105 98 96 . Además, el estudio de biodisponibilidad tableta de liberación prolongada de divalproex sodio (500 mg) del Ejemplo 4 se llevó a cabo en voluntarios masculinos sanos (n=12) que toman la tableta Depakote® ER (500 mg) como la referencia, los resultados de los cuales se representan en la tabla 4. El estudio aleatorizado abierto, de 2 tratamientos, de 2 periodos, de 2 secuencias, cruzado de una sola dosis, se usó para el estudio de biodisponibilidad comparativo de la tableta de liberación prolongada de 500 mg de divalproex sodio contra las tabletas de Depakote® ER 500 mg de los laboratorios Abott bajo condiciones de alimentación: Tabla 4: Parámetros Farmacocinéticos Obtenidos a Través de los Estudios de Biodisponibilidad de las Tabletas de Liberación Prolongada de Divalproex Sodio y las Tabletas Depakote® ER (500 mg) Parámetro AÜCo-t** **** farmacocinético (ng/ml) (ng.h/ml) (ng.h/ml) (h) Tableta de liberación prolongada de 50.7 1592.31 1811.54 18.67 Divalproex sodio del Ej emplo 4 (prueba) Tableta Depakote® ER 47.75 1599.74 1940.07 20 500 mg (Ref . ) Prueba/Ref. (90% de 106.91 99.21 92.21 intervalo de (99.63-114.72) (87.41-112.61) (81.76-104) -confidencia) Concentración en el plasma máxima, **AUCo
Área bajo la curva de concentración en el plasma · contra tiempo de 0 hrs al tiempo de la última muestra colectada, ***AUCo = Área ba o la ¾curva de concentración en el plasma contra tiempo de 0 hrs al infinito, ****Tmax = Tiempo para alcanzar la concentración en el plasma máxima. AUCo para Divalproex sodio estuvo dentro de 80-125% según las guias de FDA sobre bioequivalencia (Tabla 4) . Los resultados anteriores muestran que las tabletas de liberación prolongada de 500 mg de divalproex sodio preparadas según el- Ejemplo 4 tienen biodisponibilidad comparable al producto de referencia, tableta Depakote® ER de 500 mg. . Las formulaciones de tabletas de liberación prolongada de la presente invención de esta manera proporcionan un sistema de suministro efectivo para la administración de una vez al día de ácido valproico (divalproex sodio) a pacientes en necesidad de tal tratamiento . El estudio de biodisponibilidad de la tableta ER de Divalproex sodio (1000 mg) del Ejemplo 6 se llevó a cabo en voluntarios masculinos sanos (n=ll) que toman la tableta Depakote® ER (2 X 500 mg) como la referencia, los resultados de los cuales se representan en la Tabla 5. El objetivo de este estudio fue mostrar que una formulación del ejemplo 6 proporciona un perfil de actividad y seguridad que es similar o mejor a aquel obtenido con un producto equivalente en el mercado . El estudio aleatorizado abierto, de 2 tratamientos, de 2 periodos, de 2 secuencias, cruzado de una sola dosis, de biodisponibilidad comparativo de las tabletas de liberación prolongada de Divalproex sodio contra las tabletas ER 2 X 500 mg de la tabletas Depakote® ER se realizó bajo condiciones de alimentación. Los parámetros farmacocinéticos comparativos asi obtenidos se listan en la Tabla 5. Tabla 5: Parámetros Farmacocinéticos Comparativos Para las Tabletas de Divalproex Sodio ER y las tabletas Depakote® ER (500 mg X 2) .
Parámetro AUCo-t** AUCo-a*** ? **** fármacocinético (ng/ml) (ng.h/ml) (ng.h/ml) ( )
Tableta de Divalproex sodio ER del Ejemplo 70.31 1827.86 1981.31 9.91 6 (prueba) Tableta Depakote® ER (500 mg x 2) (Ref.) 63.61 18.99.77 2099.67 14.36
Prueba/Reí. (90% de 110.02 95.41 93.81 intervalo de (99.61-121.52) (86.08-105.76) (83.99- -confidencia) 104.78) *Cmax = Concentración en el plasma máxima, **AUC0-t -Área bajo la curva de concentración en el plasma contra tiempo de 0 horas al tiempo de la última muestra colectada, ***AUC0-a = Área bajo la curva de concentración en el plasma contra tiempo de 0 horas al infinito, ****Tmax = Tiempo para alcanzar la concentración en el plasma máxima. AUCo-a para Divalproex sodio estuvo dentro de 80-125% como es mostrado en la Tabla 3. Los resultados anteriores muestran que las tabletas de liberación prolongada de Divalproex sodio de 100 mg preparadas según los ejemplos descritos en la presente tienen biodisponibilidad comparable al producto de referencia, tableta Depakote® ER (500 X 2 mg) . Mientras que varias formas particulares de la invención se han ilustrado y descrito, será evidente que varias modificaciones y combinaciones de la invención detalladas en el texto se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Además, se contempla que cualquier característica individual o cualquier combinación de características opcionales de las variaciones inventivas descritas en la presente pueden ser específicamente excluidas de la invención reivindicada y ser así descrita como una limitación negativa. Por consiguiente, no se propone que la invención sea limitada, excepto por las reivindicaciones adj ntas .