FR2518409A1

FR2518409A1 - Preparations therapeutiques a liberation prolongee a base d'hydroxypropylmethylcellulose

Info

Publication number: FR2518409A1
Application number: FR8221109A
Authority: FR
Inventors: Joseph M Schor; Ashok Nigalaye; Norman G Gaylord
Original assignee: Forest Laboratories LLC
Current assignee: Forest Laboratories LLC
Priority date: 1981-12-18
Filing date: 1982-12-16
Publication date: 1983-06-24
Also published as: ES518321A0; DK160076C; US4369172A; SE8207167L; SE8207167D0; ES8402155A1; BE895391A; CA1195929A; DE3246492C2; NL190472B; AR228699A1; DK560782A; GB2111386B; SE453796B; IL67497A; JPS58110513A; IL67497A0; IT1164472B; NL8204893A; MX160316A

Abstract

MATIERE DE SUPPORT, COMBINEE AVEC UN MEDICAMENT ACTIF AU POINT DE VUE THERAPEUTIQUE, ET FORMEE ET COMPRIMEE EN UNE FORME GALENIQUE UNITAIRE SOLIDE AYANT UNE LIBERATION REGULIERE ET PROLONGEE A LA SUITE DE SON ADMINISTRATION, LA MATIERE DE SUPPORT ETANT, SOIT L'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE, SOIT UN MELANGE D'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE ET JUSQU'A 30 EN POIDS D'UN MELANGE AVEC L'ETHYLCELLULOSE ETOU JUSQU'A 30 EN POIDS D'UN MELANGE AVEC LA CARBOXYMETHYLCELLULOSE SODIQUE, L'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE AYANT UNE TENEUR EN HYDROXYPROPOXYLE DE 9 A 12 EN POIDS ET UN POIDS MOLECULAIRE MOYEN INFERIEUR A 50000.

Description

La présente invention concerne une matière de support destinée à être

combinée avec un médicament actif au point

de vue thérapeutique et formée en une présentation unitai-

re solide assurant la libération prolongée et régulière progressive du médicament suivant son administration En particulier, la présente invention concerne une matière de support consistant essentiellement ou en majeure partie en une hydroxypropylméthylcellulose ayant une structure

chimique et un poids moléculaire convenant à son utilisa-

tion dans les substances thérapeutiques à libération prolongée. Les hydroxypropylméthylcellulose sont disponibles dans le commerce en diverses qualités et sous plusieurs noms commerciaux, dont Methocel E, y, J, et K (tous connus antérieurement sous la désignation de Methocel HG) de la Dow Chemical Co, aux Etats-Unis d'Amérique, HPM de la British Celanese Ltd, en Angleterre, et Metalose SH de la

Shin-Etsu Ltd, au Japon Les diverses qualités disponi-

bles sous un nom commercial donné représentent des diffé-

rences de teneur en méthoxyle et en hydroxypropoxyle ainsi qu'en poids moléculaire La teneur en méthoxyle varie de 16,5 à 30 % en poids, et la teneur en hydroxypropoxyle varie de 4 à 32 % en poids, selon la méthode de dosage

décrite dans 1 'ASTM D-2363-72.

Les désignations commerciales des diverses hydroxy-

propylméthylcelluloses sont basées sur les viscosités de solutions aqueuses à 2 % à 20 C Les viscosités se situent entre 15 et 30 000 centipoises (c Po) et représentent des poids moléculaires (p m) moyens allant d'environ 10 000

à plus de 150 000.

Christenson et Dale (brevet d'invention des Etats-

Unis d'Amérique 3 065 143) ont divulgué l'utilisation de

certaines gommes hydrophiles, y compris les hydroxypropyl-

méthylcelluloses, dans la préparation d'un "comprimé à

libération prolongée" Ce comprimé consistait essentielle-

ment en un mélange d'un médicament et d'au moins un tiers

en poids du poids du comprimé d'une gomme hydrophile ab-

sorbant l'eau rapidement et gonflant à 37 C pour former une "barrière de gel mucilagineux mou" à la surface du comprimé quand celui-ci était mis en contact avec les liquides aqueux des voies gastro-intestinales. L'aptitude à former un "gel mucilagineux mou" au contact de liquides aqueux dépend du poids moléculaire de

la gomme hydrophile, y compris les hydroxypropylméthyl-

celluloses La nécessité d'employer des polymères à poids molécuiaire élevé est évidente d'après la divulgation des substances qui s'avèrent efficaces pour la réalisation de

l'invention faisant l'objet du brevet des Etats-Unis dt A-

mérique 3 065 143 Ainsi, dans les exemples 1 et 7, on divulgue l'utilisation du Methocel 60 HG 4 000 c Po, dans l'exemple 4 on divulgue celle du Methocel-90 HG 4 000 c Po, et dans l'exemple 5 on divulgue celle du Methocel 90 HG

000 c Po.

Le methocel 6 OHG 4 000 c Po, connu actuellement sous le nom de Methocel E 4 M, a une teneur en méthoxyle de 28 à 30 % en poids et une teneur en hydroxypropoxyle de 7,5 à 12 % en poids La qualité représentée par une viscosité de 4 000 c Po indique que le polymère a un poids moléculaire

moyen de 93 000, selon le calcul tiré des données présen-

tées dans le "Handbook of Methocel Cellulose Ether Pro-

ducts"' (The Dow Chemical Co, 1974).

Le Methocel 90 HG 4 000 c Po et le Methocel 90 HG 15 000 c Po, dont les dénominations respectives sont actuellement le Methocel K 4 M et le Methocel K 15 M, ont une teneur en

méthoxyle de 19 à 24 % en poids et une teneur en hydroxy-

propoxyle de 4 à 12 % en poids Les viscosités de 4 000 c Po et 15 000 c Po indiquent que les poids moléculaires

moyens respectifs des polymères sont de 89 000 et 124 000.

Les autres exemples cités dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique 3 065 143 divulguent l'emploi de carboxy-

méthylcellulose sodique et de carboxypolyméthylène

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"à viscosité super-élevée", qui ont l'une et l'autre un haut poids moléculaire, en tant que gommes hydrophiles efficaces Au contraire, l'exemple 1 divulgue que la

méthylcellulose 400 c Po est inefficace comme forme de réa-

lisation de l'invention Le poids moléculaire moyen de ce polymère est de 41 000 ("Handbook of Methocel Cellulose

Ether Products", loc cit).

Christenson et Huber (brevet des Etats-Unis d'Améri-

que 3 590 117) ont rapporté que l'hydroxypropylméthyl-

cellulose à haute viscosité, soit celle à 15 000 c Po, ne permettait pas de fabriquer des pastilles acceptables qui dureraient longtemps, car une telle pastille s'écaillerait

dans la bouche au lieu de s'y dissoudre de façon uniforme.

D'autre part, l'hydroxypropylméthylcellulose "à faible

viscosité" donnait des pastilles inacceptables, puisqu'el-

les rendaient la salive extrêmement visqueuse et collante, provoquant ainsi une réaction nauséeuse (lère colonne,

lignes 29-47).

L'utilisation d'une hydroxypropylméthylcellulose mo-

difiée à poids moléculaire moins élevé, seule ou mélangée soit à l'éthylcellulose, soit à la carboxyméthylcellulose

sodique, comme support dans les préparations pharmaceuti-

ques à libération prolongée, a été divulguée par Lowey et Stafford (brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 870 790)

et par Schor (brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 226 849).

Le Methocel E 50 dont il s'agit dans ces brevets était an-

ciennement connu sous le nom de Methocel 60 Hi G 50 c Po et a

un poids moléculaire moyen de 23 000 Toutefois, ce poly-

mère est modifié en vue de son utilisation dans les pré-

parations pharmaceutiques unitaires solides à effet pro-

longé en l'exposant à un haut degré d'humidité et en le

séchant sous un courant d'air.

La présente invention vise à obtenir d'autres amélio-

rations dans les supports à base d'hydroxypropylméthyl-

celluloses destinées à la préparation de présentations

pharmaceutiques unitaires solides à libération prolongée.

La présente invention a pour objet une matière de support destinée à être employée dans la préparation de tablettes ou de comprimes pour administration orale ou sublinguale, etc, ainsi que celle de suppositoires et autres formes galéniques unitaires solides à libération

régulière et prolongée pour un médicament résorbable ad-

ministré par voie générale ou pour un constituant actif

qui y est incorporé.

La présente invention a encore pour objet-la réali-

sation d'un support ayant une plus grande stabilité, une

dureté supérieure, une friabilité plus-faible, une hydro-

solubilité réduite, et une libération plus prolongée à

partir de l'hydroxypropylméthylcellulose.

I 1 a maintenant été découvert que ces améliorations dans un support peuvent être obtenues en-employant une qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à basse viscosité, ayant un poids moléculaire moyen inférieur à 50 000 et

une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12 % en poids.

Selon la présente invention, il a maintenant été

découvert qu'il est possible d'obtenir d'importants avan-

tages et améliorations par rapport aux produits antérieurs à base d'hydroxypropylméthylcelluloses, tels qu'ils sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique

3 065 143, 3 870 790 et'4 226 849, en employant une qua-

lité d'hydroxypropylméthylcellulose à basse viscosité et

ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 a 12 % en poids.

L'hydroxypropylméthylcellulose employée dans la pré-

sente invention a une teneur en méthoxyle de 27 à 30 5 en poids, une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12 c en poids,

et un poids moléculaire moyen inférieur à 50 000.

Typiquement, la teneur en méthoxyle du Methocel E, produit disponible dans le commerce, offert par la Dow Chemical Go (U S A), et celle du Metalose 60 SH, produit disponible dans le commerce, offert par la Shin- Etsu Ltd.

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- (Japon), s'échelonneraient entre 28 et 30 % en poids La

teneur en hydroxypropoxyle du Methocel E serait typique-

ment de 7,5 à 12 % en poids, tandis que celle du Metalose SH serait typiquement de 7 à 12 % en poids Les teneurs en méthoxyle et en hydroxypropoxyle sont dosées au moyen

des tests décrits dans i'ASTM D-2363-72.

I 1 est surprenant de noter que des analyses effec-

tuées sur de nombreux lots de matières disponibles dans le

commerce ont révélé que, contrairement aux variations im-

portantes relevées dans les analyses typiques qui ont -été rapportées, la teneur en hydroxypropoxyle du Methocel E 50 était constamment inférieure à 9 % en poids, et que celle du Metalose 60 SH 50 était constamment supérieure à 9 o en poids.

I 1 est exposé dans le brevet des Etats-Unis d'Améri-

que 3 065 143 qu'une qualité d'hydroxypropylméthylcellu-

lose à 4 000 c Po ayant un poids moléculaire moyen de 93 000, par exemple le Methocel E 4 M, est efficace dans la préparation d'un comprimé à libération prolongée contenant un médicament actif, grâce à sa capacité pour former une barrière de gel mucilagineux mou à la surface des comprimés au contact de liquides aqueux, quand elle constitue au

moins le tiers du poids total du comprimé.

Nous avons trouvé qu'un comprimé semblable préparé à partir d'une qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à c Po, ayant un poids moléculaire moyen de 23 000, par exemple le Methocel E 50 ou le Metalose 60 SH 50, se comporte tout autrement au contact de l'eau et forme peu ou ne

forme pas de barrière de gel mucilagineux mou.

Lorsque des échantillons de cette qualité d'hydroxy-

propylméthylcellulose à basse viscosité et ayant une te-

neur en hydroxypropoxyle inférieure à 9 % en poids sont humidifiés et séchés à l'air conformément aux procédés exposés dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 3 870 790 et 4 226 849 et sont ensuite mélangés avec un médicament actif et fabriqués en comprimés, les comprimés qui sont ainsi obtenus assurent une libération prolongée du médicament malgré l'absence de la formation d'un gel

mucilagineux mou, telle qu'elle se produit avec l'utili-

sation de l'hydroxypropylméthylcellulose de poids molé-

culaire plus élevé.

Bien qu'il soit possible d'employer la qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à basse viscosité ayant une teneur en hydroxypropoxyle inférieure à 9 % en poids sans la soumettre à un traitement préalable, c'est-à-dire

sans humidification et sans séchage à l'air, pour la pré-

paration d'un comprimé assurant la libération prolongée du médicament, le mélange avec le polymère non traité a

une compressibilité médiocre, et les comprimés qu'il per-

met de préparer sont plus mous, plus susceptibles de s'ef-

friter, et plus friables que les comprimés préparés à

partir du polymère traité.

Il est surprenant de noter que lorsque des échantil-

lons d'hydroxypropylméthylcellulose à basse viscosité et ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12 % en poids sont mélangés sans traitement préalable avec un médicament

actif, le mélange fait preuve d'une excellente compressi-

bilité, et les comprimés qu'il permet de préparer sont durs et denses, et leur friabilité est significativement plus faible que celle des comprimés préparés avec de l'hydroxypropylméthylcellulose traitée ou non traitée, ayant une teneur en hydroxypropoxyle inférieure à 9 % en

poids Les comprimés fabriqués avec la qualité d'hydroxy-

propylméthylcellulose à basse viscosité et ayant une teneur en hydroxypropoxyle supérieure à 9 % en poids assurent également une libération plus lente du médicament actif, c'est-à-dire qu'ils permettent une libération prolongée

au cours d'une période quelque peu plus longue.

Par contraste avec les résultats améliorés obtenus grâce au traitement par humidification et séchage à l'air

préalablement à la transformation en comprimés à libéra-

tion prolongée du polymère ayant une teneur en hydroxypro-

poxyle inférieure à 9 5 en poids, l'application d'un trai-

tement analogue au polymère ayant une teneur en hydroxy-

propoxyle supérieure à 9 5 % en poids n'a que peu ou pas

d'effet sur la compressibilité du polymère et les pro-

priétés des comprimés qu'il permet de préparer.

Dans les exemples 1 à 4, on décrit la préparation de comprimés à libération prolongée contenant du carbonate de lithium à partir d'hydroxypropylméthylcellulose ayant des teneurs en hydroxypropoxyle inférieure ou supérieure à 9 s

en poids, et avec ou sans humidification et séchage préa-

lables.

EXEMPLES 1-4

Médicament anti-maniaco-dépressif

Des comprimés à libération prolongée contenant du car-

bonate de lithium ont été prépares à partir des consti-

tuants suivants: Constituants grammes mg/comprimé 1 Carbonate de lithium 150 300

2 Hydroxypropylméthyl-

cellulose 200 400 3 Aromatisant à la cerise 0,6 1,2 4 Stéarate de magnésium o 0,4 0,8 Des hydroxypropylméthylcelluloses, soit le Methocel E 50 et le Metalose 60 SH 50, présentant différentes teneurs

en hydroxypropoxyle (HP), ont été utilisées dans la prépa-

ration des comprimés à libération prolongée, avec ou sans

humidification et séchage préalables Les polymères sui-

vants ont été employés: NO Polymère HP (poids c%) Traitement A Methocel E 50 8,0 sans, B Methocel E 50 8,0 avec C Metalose 60 SH 50 10,3 sans D Metalose 60 SH 50 10,3 avec Après avoir été mêlés ensemble, le premier et le deuxième constituants ont été mélangés dans un bol, puis le troisième constituant y a été ajouté, et cette addition a été suivie, après le mélange, de celle du quatrième constituant Le tout a été mélangé pendant 20 minutes, puis a été soumis à la compression dans une machine à fabriquer les comprimés munie d'une matrice de 12 mm

et d'un poinçon de 12 mm sous une pression de compres-

sion de 1,5 kg/cm 2 carré pour fabriquer 500 comprimés

d'un poids moyen de 700 mg et de 4,7 à 5,4 mm d'épais-

seur. Les comprimés avaient une teneur en eau de 4,5 à ,5 9 et possédaient les propriétés suivantes: Exemple n 1 2 4 Polymère A B C D

HP (poids) 8,0 8,0 10,3 10,3.

Traitement sans avec sans avec

____________________________________________________

Dureté (kg) 4,0 5,0 8,5 8,5 Friabilité

(%) 2,4 1,0 0,4 0,5

Taux de libération lère heure 23,2 20,6 18,1 19,3 4 e heure 54,0 65,8 52, 3 47,3 7 e heure 95,3 96,1 75,8 76,1 8 e heure 100 81,0 83,6 lle heure 95, 1 100

16 e heure 99,4 -

La dureté des comprimés a -été mesurée sur un appareil d'essai de dureté Pennwalt Stokes La friabilité a été déterminée sur un Friabilator Erweka (Erweka-Apparatebau

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Gmb H, Heuenstamm Kr Offenbach/Main, République fédérale d'Allemagne) en mesurant la perte de poids après 3 minutes de rotation Le taux de libération a été déterminé au moyen de l'appareil de contrôle des taux de libération décrit dans le NF XIV ( 14 e édition du "National Formulary"), page 985 Cinq comprimés ont été placés dans un flacon de dissolution de 100 ml à capsule à vis, puis on a versé dans le flacon 60 ml d'une solution tampon au p H désiré, préchauffée à 370 C Le flacon était soumis à une rotation dans l'appareil de contr$le pour préparations à action

prolongée du "National Formulary", maintenu à 40 + 2 t/mn.

Une fois par heure, on ouvrait le flacon, on versait le surnageant à travers un tamis, et on le recueillait Au fur et à mesure, on transvasait dans une fiole jaugée de 100 ml le liquide ainsi prélevé Les comprimés retenus par le tamis, ainsi que le flacon, étaient lavés avec de l'eau désionisée, et l'on versait les liquides de lavage dans la fiole Les comprimés lavés étaient repris sur le tamis et remis dans le flacon à l'aide de la prochaine solution tampon, puis le flacon fermé était soumis à une

rotation dans le bain pendant l'heure suivante Les solu-

tions tampon ont été employées selon l'horaire suivant: Heure p H Heure p H

1 1,2 9 7,5

2 2,5 10 7,5

3 4,5 11 7,5

4 7,0 12 7,5.

7,0 13 7,5

6 7,5 14 7,5

-7 7,5 15 7,5

8 7,5 16 7,5

Les solutions séparées des comprimés ont été analy-

sées pour mesurer la concentration de carbonate de lithium libérée à partir du comprimé Ce procédé a été poursuivi jusqu'à la dissolution d'au moins 90 % du comprimé et/ou

la libération quasi totale du médicament.

L'hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12 % en poids peut être mélangée facultativement avec environ O à 30 % en poids du mélange

d'téthylcellulose et/ou environ 0-à 30 5 de carboxyméthyl-

cellulose sodique Donc, la teneur en hydroxypropylméthyl-

cellulose du support peut varier de 40 à 100 %.

Le constituant actif peut être une médication de tout

genre qui agit localement dans la bouche ou par voie géné-

rale, et dans ce dernier cas peut être administrée per os

pour transmettre le médicament dans les voies gastro-in-

testinales et dans le sang, les liquides et les tissus de l'organisme sans qu'il se produise des concentrations maximales excessives Le constituant actif peut encore être une médication de tout genre qui agit à travers la

face interne des joues dans la cavité buccale pour trans-

mettre le constituant actif directement dans le courant sanguin, évitant ainsi le métabolisme de premier passage hépatique et court-circuitant les liquides gastriques et

intestinaux qui ont souvent une actioi défavorable d'inac-

tivation ou de destruction vis-à-vis de nombreux consti-

tuants actifs, à moins d'être protégés spécialement contre

ces liquides, par exemple au moyen d'un enrobage gastro-

résistant Le constituant actif peut également être un

genre de médicament qui peut être transmis dans la circu-

lation sanguine par les tissus rectaux.

Les médicaments actifs sont représentés notamment

par les antiacides, anti-inflammatoires, coronarodilata-

teurs, vasodilatateurs cérébraux, vasodilatateurs péri-

phériques, anti-infectieux, psychotropes, médicaments antimaniaques, stimulants, antihistaminiques, laxatifs, décongestionnants, vitamines, sédatifs gastro-intestinaux,

antidiarrhéiques, antiangoreux, vasodilatateurs, antiaryth-

miques, antihypertenseurs, vasoconstricteurs et antimigraineux, anticoagulants et antithrombotiques, analgésiques, antipyrétiques, hypnotiques, sédatifs,

antiémétiques, antinauséeux, anticonvulsivants, myorela-

xants, hyperglycémiants et hypoglycémiants, préparations thyroidiennes et antithyroidiennes, diurétiques, antispas-

modiques, utérorelaxants, suppléments minéraux et nutri-

tionnels, médicaments contre ltobésité, anabolisants, agents érythropoiétiques, antiasthmatiques, expectorants, antitussifs, mucolytiques, uricosuriques, ainsi que les médicaments ou substances agissant localement dans la bouche. Les médicaments actifs typiques comprennent des sédatifs gastro-intestinaux tels que le métoclopramide et le bromure de propanthéline, des antiacides -tels que l'aluminosilicate triple, l'hydroxyde d'aluminium et la

cimétidine, des anti-inflammatoires tels que la phényl-

butazqne, l'indométacine, le naproxène, l'ibuprofène, le

flurbiprofène, le diclofenac, la dexaméthasone, la pred-

nisone et la prednisolone, des vasodilatateurs coronariens tels que la trinitrine, le dinitrate-d'isosorbide, et ie tétranitrate de pentaérythrityle, des vasodilatateurs

périphériques et cérébraux comme le soloctidilum, la vin-

camine, l'oxalete de naftidrofuryl, le mésylate de co-

dergocrine, le cyclandélate, la papavérine et l'acide nicotinique, des anti-infectieux tels que le stéarate d'érythromycine, la céphalexine, l'acide nalidixique,

le chlorhydrate de tétracycline, i'ampicilline, la flu-

cloxacilline sodique, le mandélate de méthénamine, l'hip-

purate de méthénamine, des neuroleptiques tels que lé fluazépam, le diazépam, le témazépam, l'amitriptyline,

la doxépine, le carbonate de lithium, le sulfate de li-

thium-, la chlorpromazine, la thioridazine, la triflu-

pérazine, la fluphénazine, la pipérothiazine, l'halopéridol,

le chlorhydrate de maprotiline, l'imipramine et la dési-

pramine, des stimulants du système nerveux central tels

que le méthylphénidate, l'éphédrine, l'adrénaline, l'iso-

prénaline, le sulfate d'amphétamine et le chlorhydrate

d'amphétamine, des antihistaminiques comme le dimenhydri-

nate, la diphénylpyraline, la chlorphénamine et la brom-

phéniramine, des antidiarrhéiques tels que le diphénoxyla-

te, des laxatifs comme le bisacodyl, l'hydroxyde de magné-

sium, le dioctylsulfosuccinate de sodium, des suppléments

nutritionnels tels que l'acide ascorbique, l'alpha-toco-

phérol, la thiamine et la pyridoxine, des antispasmodiques

tels que la dicyclovérine et le diphénoxylate, des médi-

caments qui influencent le rythme cardiaque, tels que le vérapamil, la nifédipine, le diltiazem, la procainamide, la disopyramide, le tosylate de brétylium, le sulfate de quinidine et le gluconate de quinidine, des médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, tels que le chlorhydrate de propranolol, le sulfate de guanéthidine, la méthyldopa, le chlorhydrate d'oxprénolol, le captopril et l'hydralazine, des antimigraineux tels que

l'ergotamine, des médicaments qui influencent la coagula-

bilité sanguine, tels que I'acide epsilonaminocaproique et le sulfate de protamine, des analgésiques tels que l'acide acétylsalicylique, le paracétamol, le phosphate

de codéine, le sulfate de codéine, l'oxycodone, le tar-

trate de dihydrocodéine, l'oxycodéinone, la morphine, l'héroïne, la nalbuphine,Àle tartrate de butorphanol, le chlorhydrate de pentazocine, la cyclazacine, la péthidine, la buprénorphine, -la scopolamine et l'acide méfénamique, des antiépileptiques tels que la phénytoine sodique et le valproate de sodium, un myorelaxant tel que le dantrolène sodique, des substances employées dans le traitement du diabète, tels-que letolbutamide, le chlorpropamide, le glucagon-et l'insuline, des médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, tels que la triiodothyronine, la thyroxine et le propylthiouracile, des diurétiques tels que le furosémide, la chlortalidone, lthydrochlorothiazide, la spironolactone et le triamtérène, le myorelaxant utérin ritodrine, des anorexigènes tels que le chlorhydrate de fenfluramine, la phentermine et le chlorhydrate de diéthylpropion, des antiasthmatiques tels que l'aminophylline, la théophylline, le salbutamol, le sulfate d'orciprénaline et le sulfate de terbutaline, des expectorants comme la guaiphénésine, des antitussifs comme la dextrométhorphane et la noscapine, des micotyliques tels que la carbocystéine, des antiseptiques tels que le

chlorure de cétylpyridinium, la tyrothricine et la chlorhe-

xidine, des décongestionnants tels que la phénylpropanol-

amine et la pseudoéphédrine, des hypnotiques tels que la dichloralphénazone et le nitrazépam, des antinauséeux tels que le théoclate de prométhazine, des hématopoïétiques tels que le sulfate ferreux, l'acide folique et le gluconate de calcium, des uricosuriques tels que la sulfinpyrazone, l'allopurinol et le probénécide, etc Toutefois, il est bien entendu que ltinvention est applicable aux pastilles sublinguales, aux comprimés et tablettes à laisser fondre contre la face interne de la joue, aux pastilles orales,

aux suppositoires et aux comprimés, ces derniers étant des-

tinés à être avalés sous forme de médicaments s'adminis-

trant sous une forme galénique unitaire et qui, suivant

leur ingestion selon un schéma prescrit, assurent la libé-

ration lente et régulière des principes actifs sans en

déverser d'emblée un pourcentage fixe dans les voies intes-

tinales D'autre part, il est bien entendu que l'invention n'est pas limitée aux médicaments cités plus haut à titre

d'exemples.

L'hydroxypropylméthylcellulose ayant une teneur en

hydroxypropoxyle de 9 à 12 % en poids et un poids molécu-

laire moyen inférieur à 50 000, soit seule, soit mélangée avec de l'éthylcellulose et/ou de la carboxyméthylcellulose sodique, forme ce que l'on appelle un support de longue durée, à dissolution lente, de nature à avoir un effet

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14 -

protecteur, émollient et tampon dans l'organisme, et qui-

permet au médicament actif d'exercer son action thérapeuti-

que maximale progressivement pendant de nombreuses heures, de manière à offrir les avantages thérapeutiques entiers de toute la dose ou d'à peu près toute la dose de médicament actif administrée Ce haut degré d'efficacité constitue

un avantage particulier de l'invention.

Dans la fabrication des comprimés contenant un compo-

sant actif administré per o O et pouvant être absorbé par voie générale, tel qu'un des médicaments mentionnés plus haut, la matière de support pour administration orale est bien mélangée avec le médicament qui est également sous forme de poudre ou de granules ou en solution, ainsi qu'avec tout autre constituant nécessaire qui entre dans la fabrication classique des comprimés, par exemple le stéarate de magnésium, le lactose, l'amidon, et de façon

générale, les agglutinants, charges, délitants, etc En-

suite, le mélange complet, en quantité suffisante pour.

produire une charge uniforme de comprimés, par exemple de 50 000 comprimés, dont chacun contient une dose efficace

de médicament actif, est soumise aux opérations de fabri-

cation dans des machines conventionnelles à fabriquer les comprimés sous des pressions de compression de 0,6 à 2,3 kg/ cm 2 et, par suite de l'utilisation de la matière

de support particulière selon l'invention dans-la produc-

tion des comprimés, on obtient un produit ayant la dureté

voulue, un faible degré de friabilité et une action prolon-

gée prédéterminée avec une libération régulière de forme retard qui assure la biodisponibilité du médicament au cours d'une période de 1 à 24 heures, selon la dimension

précise du comprimé, sa dureté et la composition du sup-

port dont il s'agit Ainsi, il est possible de produire des comprimés à libération prolongée ou à libération lente et continue, de façon simple et relativement économique, à l'échelle commerciale, par contraste avec les matières et les techniques plus élaborées et complexes employées

ou proposées antérieurement.

La teneur en eau du support utilisé dans la prépara-

tion des comprimés à libération prolongée peut varier de 0,1 à 10 %c et préférablement de 1 à 10 % Si la teneuren eau sort de ces limites, elle peut être ramenée dans les limites voulues par l'emploi d'air ambiant oud'air chaud, sec ou humide, à l'aide d'un matériel approprié y compris des chambres statiques, à convection, à air pulsé, ou à vide, ou de tout autrematériel bien connu des hommes du métier La teneur en eau du support pendant la fabrication des comprimés influence l'intégrité du comprimé obtenu sous une pression de compression donnée Ainsi, une teneur en eau supérieure à 5 56 permet l'emploi de pressions de compression plus basses, tandis que les teneurs en eau plus faibles nécessitent l'emploi de pression plus élevées pour permettre d'obtenir des comprimés d'une intégrité équivalente.

La teneur en eau du comprimé composé d'hydroxypropyl-

méthylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12 % en poids et un poids moléculaire moyen inférieur à

000, d'un médicament, et éventuellement d'autres cons-

tituants n'a que peu ou pas d'influence sur les caracté-

ristiques de libération prolongée et, en comparaison avec

la structure chimique du support, joue un rôle peu impor-

tant sur le taux de libération-des médicaments De mime, bien que le mode de libération soit conditionné au moins

en partie par la taille du comprimé ou de la forme galéni-

que dont il s'agit ainsi que par le degré de compression,

c'est la structure chimique de l'hydroxypropylméthylcellu-

lose qui prédomine et qui représente le facteur le plus

important dans le contrôle de la vitesse de libération.

Puisque la libération prolongée des médicaments qui résulte de l'emploi du support selon la présente invention et dont le poids moléculaire moyen est inférieur à 50 000

1 8409

est due à la structure chimique du support et non pas à la formation d'une barrière de gel mucilagineux mou à la surface du comprimé lorsqu'un support de poids moléculaire élevé et présent à concurrence d'au moins 33, 3-% du poids total du comprimé est mis au contact du liquide aqueux, ainsi qu'il est divulgué dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 065 143, la proportion de support dans le comprimé peut être de seulement 2 % du poids total du

comprimé La proportion du support dans le comprimé influ-

ence directement le taux et la durée de libération du mé-

dicament et peut varier de 0,5 à 99,9 f du poids total du comprimé La libération du médicament actif à partir du support selon la présente invention peut être contrôlée pour tenir

compte de la médication dont il s'agit et de l'effet-thé-

rapeutique recherché Dans le cas d'une pastille ou d'une tablette sublinguale ou buccale, à laisser fondre à la face interne de la joue, il est possible de faire varier la vitesse de libération entre environ 15 minutes et 12 heures Dans le cas des comprimés pour administration par

voie orale, la vitesse de libération peut être de 4-8 heu-

-res, 8-10 heures, 10-12 heures, etc, suivant les besoins.

Pour les ovules et les suppositoires, le temps de libéra-

tion s'échelonne de 3 à 36 heures et peut être plus ourt

dans les cas o cela serait indiqué Il est possible d'ob-

tenir des caractéristiques de libération particulièrement

fiables et constants Cela a souvent une très grande impor-

tance au point de vue médical, surtout pour le traitement des malades atteints de coronaropathie, par exemple celui

des angineux par la trinitrine, ou le traitement des trou-

bles circulatoires en rapport avec ce dernier ou des trou-

bles tensionnels, ou dans le cas des substances psycho-

tropes pour les psychoses maniaco-dépressives D'autre part, l'invention est particulièrement intéressante pour le traitement des lésions ulcéreuses des tissus et des

25184 O

muqueuses et autres états pathologiques relevant d'une hyperacidité locale ou d'un dysfonctionnement métabolique qui vient perturber les conditions physiologiques Par

conséquent, il s'agit d'une invention qui offre de multi-

ples possibilités et dont la nature particulièrement adap-

table permet d'envisager des applications très variées.

Dans les exemples 5 et 6, on décrit l'emploi d'hydro-

xypropylméthylcelluloses non traitées ayant des teneurs en hydroxypropoxyle>soit inférieures, soit supérieures à l O 9 % en poids dans la préparation de comprimés d'aspirine dans des cas o le support ne constitue que 16,5 % du

poids total du comprimé.

EXEMPLES 5-6

Aspirine Des comprimés d'aspirine dosés à 650 mg/comprimé ont été préparés à partir des constituants suivants: Constituants Poids en mg/comprimé grammes 1 Aspirine cristalline 650 650

2 Hydroxypropylméthyl-

cellulose 130 130 3 Lubritab 7 7 Des hydroxypropylméthylcelluloses, soit le Methocel E 50 et le Metalose 60 SH 50 ayant des différentes teneurs en

hydroxypropoxyle (HP), ont été utilisées dans la prépara-

tion des comprimés d'aspirine, sans traitement préalable.

Le premier et le deuxième constituant ont été mélan-

gés dans un mélangeur PK pendant 20 minutes, le troisième constituant a été ajouté au mélange, et l'opération de mélange a été poursuivie pendant encore 10 minutes Le mélange ainsi obtenu a été employé pour,préparer 1 000 comprimés dans la machine à fabriquer les comprimés Stokes B 2 munie de matrices et poinçons capsulaires de

7 mm x 16 mm sous une pression de compression de 1,5 kg/cm 2.

Le poids moyen des comprimés était de 787 mg et leur épais-

seur était de 7,1 à 7,2 mm. La dureté, la friabilité et le taux de libération des comprimés ont été déterminés de la façon décrite plus haut, et les résultats suivants ont été obtenus: Exemple n 5 6 Polymère Methocel E 50 Metalose 605 H 50 HP (poids %) 8,0 10,3 Traitement néant néant

_______________________________________________-__________

Dureté (kg) 6,0 8,2 Friabilité (%) 0,5 0,3 Taux de libération (%) lère heure 94,0 15,7 2 e heure 100 26,5 4 e heure 49,-4 6 e heure 77,0

8 e heure 100.

Il est apparent que l'hydroxypropylméthylcellulose

non traitée ayant une teneur en hydroxypropoxyle supé-

rieure à 9 % en poids, même quand elle est employée à de faibles concentrations, donne des comprimés faisant preuve d'une bonne compressibilité, comme l'indique leur dureté

et leur friabilité, tout en assurant une libération pro-

longée du médicament.

EXEMPLE 7

Vitamine

Des comprimés d'acide ascorbique dosés à 500 mg/com-

primé ont été préparés à partir de Metalose 605 H 50,

251840 5

hydroxypropylméthylcellulose non traitée ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 10 % en poids et les constituants suivants: Constituants Poids (grammes) mg/comprimé 1 Acide ascorbique 250 500

2 Hydroxypropylméthyl-

cellulose ( 10 % en poids de HP) 50 100 3 Stéarate de magnésium 0,5 1 o 104 Acide stéarique 3 6

Le premier et le deuxième constituant ont été mélan-

gés pendant 15 minutes, le troisième et le quatrième cons-

tituant ont été ajoutés au mélange, et l'opération de mé-

lange a été poursuivie pendant encore 5 minutes Le mélange a été employé pour préparer 500 comprimés dans une machine

rotative Stokes B 2 munie de matrices et poinçons de 11 mm.

Le poids moyen des comprimés était de 607 mg et leur dureté était de 4 kg Le taux de libération a été déterminé de la façon habituelle-et les résultats suivants ont été obtenus: Temps Taux de libération (,) lère heure 45,2 2 e heure 76,5 3 e heure 88,7 6 e heure 100

EXEMPLE 8

Dinitrate d'isosorbide Des comprimés à laisser fondre dans la bouche contre

la face interne de la joue, et contenant 20 mg par compri-

mé de dinitrate d'isosorbide, ont été préparés à partir de Metalose 60 SH 50 non traité (à 10 % en poids de HP) et des constituants suivants: Constituants Poids en mg/comprimé grammes 1 Dinitrate d'isosorbide trituré 4 25 Sa 80 80 2 Lactose anhydre 40 40 3 Hydroxypropylméthyl- cellulose 25 25 4 Acide stéarique 3 3 Syloid 244 I 1 Le premier, le deuxième et le troisième constituant ont été mélangés dans un mélangeur pendant 15 minutes, le quatrième et le cinquième constituant ont été ajoutés au

mélange, et l'opération de mélange a été poursuivie pen-

dant encore 5 minutes Le mélange a été employé pour la préparation de 1 000 comprimés dans une machine rotative

Stokes B 2 munie de matrices et poinçons de 14 mm.

Le poids moyen-des comprimés était de 149 mg Les comprimés avaient les propriétés suivantes: Dureté (kg) 3,7 Friabilité (%) 0,3 Taux de libération (%) minutes 42,7 minutes 73,8 45 minutes 88,7

minutes 100 -

EXEMPLE 9

Trinitrine Des comprimés à laisser fondre contre la face interne de la joue, doses à 6,5 mg de trinitrine par comprimé, ont été fabriqués avec du Metalose 60 SH 50 non traité (teneur en hydroxypropoxyle: 10,3 '/ en poids), et les constituants suivants: Constituants Poids en mg/comprimé gramme s 1 Trinitrine à 10 5 dans du lactose trituré 143 71,5 2 Lactose anhydre 80 40 3 Hydroxypropylméthyl- cellulose 44 22 4 Carboxyméthylcellulose sodique 44 22 Acide stéarique 6 3 6 Syloid 244 2 1 Les comprimés ont été mélangés de la façon décrite dans lexemple 8 et ont été soumis à la compression pour former 500 comprimés à l'aide de matrices et poinçons de 14 mm sur une machine rotative Stokes B 2 Le poids moyen des comprimés était de 159 mg Les comprimés avaient les propriétés suivantes Dureté (kg) 2,3 Friabilité (%) 0,3 Taux de libération (J) minutes 61,4 minutes 93,8 minutes 100

Les exemples donnés ci-dessus illustrent les composi-

tions et les produits selon la présente invention, mais il est bien entendu qu'ils ne sont pas limitatifs, puisque de nombreux constituants actifs de divers types peuvent être

employés dans le nouveau support à action prolongée, pour-

vu qu'ils soient absorbables dans le sang ou les tissus par les voies intestinales en général et autres surfaces

du corps et territoires internes et externes de ltorganis-

me La présente invention a encore pour objet d'autres formes galéniques ou des formes destinées à l'application de constituants libérés de façon prolongée, telles que les

ovules et les suppositoires Les pastilles et les compri-

més agissent notamment au niveau de la région orale, oro-

pharyngée, intestinale, et autres régions de l'appareil digestif La posologie totale dépend des considérations médicales habituelles ou des indications du médecin, et' lorsque des doses suffisantes de médicament actif sont incorporées dans la forme galénique unitaire, on obtient une action générale ainsi que locale pour juguler ou mal-'

triser l'état pathologique-ou ltaffection à traiter.

Claims

REVENDICATIONS i Matière de support combinée avec un médicament actif au point de vue thérapeutique et formée et comprimée en une forme galénique unitaire solide ayant une libéra- tion régulière et prolongée à la suite de son administra- tion, la matière de support était soit l'hydroxypropyl- méthylcellulose, soit un mélange d'hydroxypropylméthyl- cellulose et jusqu'à 30 % en poids d'un mélange avec l'éthylcellulose et/ou jusqu'à 30 % en poids d'un mélange avec la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxypropyl- méthylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 9 à 12 % en poids et un poids moléculaire moyen inférieur à 50 000.

2 Préparation selon la revendication 1 o la matiè-

re de support consiste en un mélange d'hydroxypropylméthyl-

cellulose et O à 30 % d'éthylcellulose.
3 Préparation selon la revendication 1 o la matiè-

re de support consiste en un mélange d'hydroxypropylméthyl-

cellulose et O à 30 % de carboxyméthylcellulose sodique.
4 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un antiacide choisi dans le groupe com-

prenant l'aluminosilicate triple, l'hydroxyde d'aluminium

et la cimétidine.

Préparation selon la revendication 1 o le médi- cament actif est un antiinflammatoire choisi dans le groupe composé de phénylbutazone, indométacine, naproxène, ibuprofène, flurbiprofène, diclofenac, dexaméthasone,

prednisone et prednisolone.
6 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un vasodilatateur coronarien choisi dans le groupe composé de trinitrine, dinitrate d'isosorbide et

tétranitrate de pentaérythrityle.
7 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un vasodilatateur périphérique choisi dans le groupe composé d'oxalate de naftidrofuryl,

cyclandélate et acide nicotinique.
8 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un anti-infectieux choisi dans le groupe composé de stéarate d'érythromycine, céphalexine, acide nalidixique, chlorhydrate de tétracycline, ampicilline, flucloxacilline sodique, mandélate de méthénamine et hippurate de méthénamine
9 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un psychotrope choisi dans le groupe composé de fluazépam, diazépam, amitriptyline, doxépine,

thioridazine, triflupérazine, fluphénazine, pipérothia-

zine, halopéridol, chlorhydrate de maprolitine, imipra-

mine, désipramine, carbonate de lithium, sulfate de li-

thium, et méthylphénidate.
10 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un-stimulant du système nerveux central choisi dans le groupe composé d'isoprénaline, sulfate

d'amphétamine et chlorhydrate d'amphétamine.

ll Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un antihistaminique choisi dans le groupe

composé de chlorphénamine, bromphéniramine et dimenhy-

drinate.
12 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un laxatif choisi dans le groupe composé

de bisacodyl, hydroxyde de magnésium et dioctylsulfosuc-

cinate de sodium.
13 ' Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un décongestionnant choisi dans le groupe

composé de phénylpropanolamine et de pseudoéphédrine.
14 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est une substance vitaminique choisie dans le groupe composé d'alpha-tocophérol, thiamine, pyridoxine

et acide ascorbique.

Préparation selon-la revendication 1 o le médi-

cament actif est un sédatif gastro-intestinal choisi dans

le groupe composé de bromure de propanthéline et de méto-

clopramide
16 Composition selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est le diphénoxylate, produit antidiarrhéique.
17 Préparation selon la revendication 1 o le médi- cament actif est un vasodilatateur cérébral choisi dans

le groupe composé de soloctidilum, oxalate de naftidro-

furyl, mésylate de co-dergocrine, et papavérine.
18 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un antiangineux choisi dans le groupe

composé de dinitrate d'isosorbide, tétranitrate de penta-

érythrityle, vérapamil, nifédipine, diltiazem, et trini-

trine.
19 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un antiarythmique choisi dans le groupe composé de vérapamil, nifédipine, diltiazem, disopyramide, tosylate de brétylium, sulfate de quinidine, gluconate de

quinidine, et procainamide.

Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un antihypertenseur choisi dans le groupe

composé de sulfate de guanéthidine, méthyldopa, chlorhy-

drate d'oxprénolol, captopril, hydralazine, et propranolol.
21 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est l'ergotamine, vasoconstricteur employé

dans le traitement de la migraine.
22 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est une substance qui influence la coagula-

bilité sanguine et qui est choisie dans le groupe compre-

nant le sulfate de protamine et l'acide epsilonamino-

caprolque.
23 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un analgésique choisi dans le groupe com-

posé de paracétamol, acide acétylsalicylique, oxycgdéinone, morphine, hérolne, nalbuphine, tartrate de butorphanol, chlorhydrate de pentazocine, cyclazacine, péthidine,

buprénorphine, scopolamine, et acide méfénamique.
24 Préparation selon la revendication 1 o le médi

cament actif est un hypnotique choisi dans le groupe com-

posé de dichloralphénazone, nitrazépam et témazépam.
25 Préparation selon la revendication 1 o le médi- cament actif est un antinauséeux choisi dans le groupe composé de chlorpromazine et de théoclate de prométhazine
26 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un anticonvulsivant choisi dans le groupe-

composé de valproate de sodium et de phénytoine sodique.
27 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un myorelaxant tel que le dantrolène sodique.
28 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un hypoglycémiant choisi dans le groupe composé de chlorpropamide, glucagon, tblbutamide, et insuline.
29 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un médicament utilisé dans le traitement des troubles thyroidiens et choisi dans le groupe composé

de thyroxine, triiodothyronine et propylthiouracile.

Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif-est un diurétique choisi dans le groupe com-

posé de furosémide, chlorthalidone, hydrochlorothiazide, spironolactone et triamtérène,
31 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est le myorelaxant utérin ritodrine.
32 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un anorexigène choisi dans le groupe com-

posé de phentermine, chlorhydrate de diéthyl-propion et

chlorhydrate de fenfluramine.
33 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est une substance érythropolétique choisie

dans le groupe composé d'acide folique, gluconate de cal-

cium, et sulfate ferreux.
34 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un antiasthmatique choisi dans le groupe

composé d'aminophylline, théophylline, sulfate d'orcipré-

naline, sulfate de terbutaline, et salbutamol.
35 Préparation selon la revendication 1 o le médi- cament actif est un expectorant choisi dans le groupe

composé de carboxyméthylcystéine et de guaiphénésine.
36 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un antitussif choisi dans le groupe composé de noscapine, phosphate de codéine, sulfate de

codéine, oxycodone, tartrate de dihydrocodéine, oxyco-

déinone, et dextrométhorphane.
37 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un uricosurique choisi dans le groupe

composé d'allopurinol, probénécide et sulfinpyrazone.
38 Préparation selon la revendication 1 o le médi-

cament actif est un antiseptique choisi dans le groupe composé de chlorure de cétylpyridinium, tyrothricine, et chlorhexidine.