JPH0662404B2

JPH0662404B2 - 制御放出性ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム錠

Info

Publication number: JPH0662404B2
Application number: JP58180076A
Authority: JP
Inventors: チヤールズ・エス・シヤーオ; ジヨン・エス・ケント
Original assignee: シンテックス・ファーマシユーテイカルズ・インターナシヨナル・リミテツド
Priority date: 1983-06-14
Filing date: 1983-09-27
Publication date: 1994-08-17
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: JPS6072813A

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕（発明の分野）この発明は、(+)−６−メトキシ−アルフア−メチル−
２−ナフタレン酢酸（ナプロキセン）およびその医薬上
許容されるナトリウム塩（ナプロキセンナトリウム）の
制御放出性製剤に関するものである。特に、この発明
は、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムをヒド
ロキシプロピルメチルセルロースのマトリツクス中に均
質に分散したものであつて、毎日の投与に適した放出期
間と良好な生体内利用率をもたらす経口投与形態に関す
るものである。

（関連先行技術）ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムは、鎮痛、
解熱作用を有する抗炎症剤として周知であり、広く使用
されている。これらは、一般に疼痛および炎症の軽減、
並びに関節炎および月経困難のような特定の状態の軽減
に使用される。ナプロキセンは、２５０mg、３７５mg、
および５００mg錠として市販され、一般に１日５００−
１０００mgの治療用量が８−１２時間の間隔で投与され
る。ナプロキセンナトリウムは、２７５mg錠として市販
され、一般に１日５５０−１１００mgの治療用量が８−
１２時間の間隔で投与される。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトセルＥ、
Ｆ、ＪおよびＫ（何れも以前メトセルＨＧと称したも
の、米国のダウ・ケミカル社）、ＨＰＭ（英国のブリテ
イツシユ・セラニーズ社）、メトロースＳＨ（日本の信
越社）を含む数種の商標で種々の品質のものが市販され
ている。上記商標で入手できる種々の品質の製品は、メ
トキシおよびヒドロキシプロポキシ含量、並びに分子量
および粘度に相違がある。種々のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの市販名はそれぞれの粘度タイプを反映
しており、米国薬局方第２０版記載の方法により２％水
溶液について２０℃で測定した粘度を基礎としている。
１５cpsないし30000cpsの粘度範囲は約10000ないし1500
00以上の数平均分子量を示す。上記商標名の種々のグレ
ードは、例えば５０cps、１００cps、4000cps、１５０
００cps等の単一粘度タイプのヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースである。

制御放出性薬剤の分野は、新薬の製剤、製造および販売
面で重要性を増している。この分野の技術および対応製
品は、特に、持続放出性、制御放出性、持効性、デポ
ー、保存性、遅延作用性、遅延放出性、回分放出性薬剤
等として記載されている。この発明において、「制御放
出性」の語は、生体内薬剤放出曲線の持続時間および特
徴の両面にわたつて制御が見られることを示す。

制御放出性医薬投与形態は、個々の医薬についての通常
の投与形態に較べて数多くの利点を有する。実験上およ
び治療上の主要な重要性は、所望の効果を得るに要する
投与回数の減少である。１日１回だけの投与形態は、患
者の負担を著しく軽減し、医薬の効果を夜間に拡げるこ
とにより、患者の睡眠を朝まで妨げないようにする。投
薬療法の受容性を高めることにより、患者の負担と、し
たがつて治療が改善される。

ある種の制御放出性医薬投与形態の別の重要な治療上の
利点は、血漿中医薬濃度の変動の減少である。血漿中医
薬濃度の変動抑制に対する薬理学的基礎は３つの基本原
理に基づく。第１に、すべての医薬は、その使用により
初期の効果をあげようとするとき到達すべき治療上の血
中レベルを有する。治療条件が長時間にわたり多数回の
投与を必要とする場合には、治療上の血中レベルは投薬
効果を最大に維持すべき医薬レベルである。第２に、大
多数の医薬は、有害作用または副作用が生ずる限界値を
示す毒性血中濃度を有する。第３に、大多数の医薬に対
する医薬濃度反応曲線は、活性が濃度の対数にほゞ比例
するものである。これらの薬理学的原理から、血漿中医
薬レベルの緊密維持の論理的基礎が推論される。数年間
の臨床実験から上記の論理的基礎が支持され、現在で
は、連続的医薬投与が望ましい場合には、血漿中医薬濃
度が治療レベルの近傍に維持されたときに最適の治療が
得られることが、広く受入れられている。

医薬投与の手法は、血中医薬濃度の特徴に影響を与える
ことにより治療活性の時間的経過に作用を及ぼす。従来
の医薬投与形態は循環系中に急速に吸収され代謝され
る。通常の方法で１回投与した後の典型的な血中レベル
の特徴は、最初高いピークを示し、次いで急速に減少
し、その傾斜と期間は医薬の半減期のような要因によつ
て変る。最初の高いピークは普通治療血漿濃度の範囲を
著しく超過し、その投与形態に含まれた医薬の大部分を
表わす。多数回の定期的投与後、定常状態の平均血漿中
医薬濃度が達成されるが、絶対レベルはピークと谷で上
下に変動する。

これと反対に、制御放出性医薬投与形態では、血中治療
医薬レベルの持続を延長することができ、また従来の投
与形態の特徴であつた血中濃度レベルの当初の突出を減
少または回避することができる。さらに、制御放出性経
口投与形態は血漿中医薬濃度の変動を本質的に減少させ
るものではないが、医薬放出の速度が長時間測定される
ことに基づき上記変動を最低にする機会が得られる。

血漿中医薬レベル変動の減少は、医薬の薬力学すなわち
吸収、分布、代謝および排泄に対する生体内放出速度の
釣合いを、血漿中医薬レベルの変化が最低になるように
することによつて達成される。血中医薬濃度の変化の時
間的経過は、体内への放出速度および医薬の薬力学的挙
動の最終的結果である。

ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムの従来の投
与形態は、治療血中レベルを維持するため、および多数
回投与治療法中の血中レベルのピークと谷間の差を最低
にするために、１日２ないし３回投与される。このよう
な方法では、通常ピークと谷の比が約２：１になる。医
薬の治療効果を最大にするためには、多数回投与治療法
で得られるピークと谷の比をできるだけ小さくすること
が望ましい。制御放出性製剤は、一般に許容される血中
レベルのピーク対谷比を少ない投与頻度で得ることを可
能にする。

多数の型の制御放出経口投与形態が開発されたが、何れ
も個々の医薬および治療対象への適性に影響する欠点を
もつている。制御医薬放出性製剤の設計に対して、種々
の医薬の物理化学的および薬力学的性質の広範囲にわた
る変化が、一つの医薬に対しては適当な製剤が一般的に
は他の医薬に適用できると予断できないようになる、種
々の要求を課する。医薬を可溶性または可浸食性マトリ
ツクスと一体化した製剤は、製造が容易で、ロツト間の
変化が少なく、比較的コストが低いので望ましいもので
ある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような親
水性ガムを持続放出性マトリツクス材料に用いることは
公知であり、種々の有効成分と共に用いられた。しか
し、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウムの制御
放出に適したこの型の製剤は全く知られていない。

クリステンソンおよびドール（米国特許第３０６５１４
３号）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む
ある種の親水性ガムを、持続放出性医薬錠剤の製造用担
体基剤として用いることを開示している。この錠剤は、
基本的に医薬と少なくともその３分の１重量部の親水性
ガムの混合物からなつている。実施例１および７は、
「ハンドブツク・オブ・メトセル・セルロース・エーテ
ル・プロダクツ」（ダウ・ケミカル社、１９７４年）の
データから計算した数平均分子量が９３０００のメトセ
ル６０ＨＧ４０００cps（現在はメトセルＥ４Ｍと称す
る）の使用を記載している。実施例４はメトセル９０Ｈ
Ｇ４０００cps、実施例５はメトセル９０ＨＧ１５００
０cps（現在はそれぞれメトセルＥ４ＭおよびＫ１５Ｍ
と称する）の使用を記載している。粘度４０００cpsお
よび１５０００cpsのグレードは、ポリマーが数平均分
子量８９０００および１２４０００をそれぞれ有するこ
とを示す。実施例中のポリマーと医薬の比は１：２から
１０：１の範囲にわたり、持続放出時間は試験管内で１
２時間に及ぶことが記載されている。

シヨアおよびニガライエ（米国特許第４３６９１７２
号、１９８３年）は、「延長放出性治療組成物」に対す
るある種のヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用
を記載している。この場合、担体基剤は数平均分子量５
００００以下でヒドロキシプロピル含量９−１２％の低
粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。この
基準に対応する例として引用されたものは、メトセルＥ
５０およびメトロース６０ＳＨ５０であり、これは数平
均分子量２３０００領域の５０cps粘度グレードのヒド
ロキシメチルセルロースである。実施例１−４は、基本
的にこれら２つの材料の一方または他方約５７重量％と
炭酸リチウムを混合した錠剤を記載している。錠剤の重
量は約７００mgであり、試験管内で１４時間にわたり活
性成分を放出する。実施例５−６は、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース担体基材が錠剤全重量の１６．５％
を占める持続放出性アスピリン錠を記載している。米国
特許第４３６９１７２号の別の例には、ポリマー１６−
２０重量％を含み、試験管内で活性成分を１−６時間に
わたり放出する錠剤が示されている。

ダウ・ケミカル・カンパニーは、「メトセルを用いた持
続放出性医薬製品の製剤」と題するパンフレツトを発行
（１９８２年）し、その中に種々の市販メトセルポリマ
ー、その相対粘度、水和速度およびゲル強度の諸性質の
同定を記載している。このパンフレットはまた、持続放
出性医薬製品の製剤化基準を提案している。

血液中への医薬放出速度を延長するための経口投与形態
にヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用するとの
考え方が公知であり、このような投与形態から種々の有
効成分を持続的に放出することは提示されているが、ナ
プロキセンおよびナプロキセンナトリウムの経口用制御
放出性形態を製剤する技術には幾つかの欠点があつた。
第１に、上記関係技術の考察から明らかなように、従来
公知の持続放出性錠剤は、医薬の放出を適当な期間続け
るために相当高レベルのヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに依存している。このような製剤を用いることに
よる主な問題は、錠剤を得るためにさらにバルクを必要
とすることである。乾燥した経口投与用形態では、患者
が認容し得る錠剤バルクについて大体の上限がある。こ
の上限は患者により異なるが、６５０mgの低さであり得
る。したがつて、治療用量範囲が５００−１２００mg／
日であるナプロキセンのような医薬では、マトリツクス
材料の実質量を含むことにより作られた追加錠剤バルク
は、多くの患者にとつて錠剤を認容し難いものにする。

さらに、公知技術はヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを用いた数種の製剤からの試験管内における持続的薬
剤放出を示しているが、生体内における医薬放出の薬力
学、吸収、分布、代謝および排泄は、制御放出性錠剤の
製剤設計に対して、試験管内実験からわかるよりも多く
の要求を賦課する。この発明は、少なくとも２４時間に
わたり持続性血漿中治療医薬レベルをもたらし、４−９
重量％という驚くべき少量のヒドロキシプロピルメチル
セルロースしか必要としない。ナプロキセンまたはナプ
ロキセンナトリウムの新規な制御放出性経口投与製剤に
関するものである。この発明においては、マトリツクス
材料の必要量が低レベルであるため、患者への投与に実
際上適当であり、認容性あるものとする重量および寸法
を有し、過剰のバルクを必要としない、ナプロキセンま
たはナプロキセンナトリウムの１日１回投与形態の製造
が可能となる。また、この発明の制御放出性錠剤の長期
１日１回投与により、従来のナプロキセン錠およびナプ
ロキセンナトリウム錠の長期１日２回投与で得られるよ
りも変動が少ない血漿中医薬濃度が得られる。さらに、
この新規な製剤は、僅か３種の成分、すなわちナプロキ
センまたはナプロキセンナトリウムと、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースと、滑沢剤しか必要としないた
め、製造上の観点からも有利である。

〔発明の要約〕

この発明は、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウ
ム５００−１２００mgの１日１回経口投与用制御放出性
錠剤において、上記錠剤が、約８００００ないし約１３
００００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース約４−９重量％、ナプロキセンま
たはナプロキセンナトリウム約８１−９６重量％、医薬
上許容される滑沢剤０．１ないし約２重量％、およびそ
の他の医薬上許容される賦形剤を含まないか、または約
８重量％以下を含む均質混合物を含有するものである、
制御放出性錠剤に関するものである。

〔図面の説明〕

第１図は、実施例３に記載した試験結果において、実施
例１および２（線ＡおよびＢ）記載のこの発明の方法に
より製造した２種の７５０mg制御放出製剤の１回投与
と、商標名ナプロシン（Naprosyn）のナプロキセン（線
Ｃ）の１回投与により達成される、４８時間にわたる血
漿中ナプロキセンレベルを比較して示す図である。

第２図は、実施例５に記載した試験結果において、多数
回投与実験中５日目の２４時間にわたる血漿中平均ナプ
ロキセン濃度を示す図である。血漿中平均ナプロキセン
濃度は、この発明による７５０mg制御放出性製剤（実施
例２の製剤Ｂ、第２図の線Ｂ）の１日１回投与、または
商標名ナプロキセンのナプロキセン３７５mg（第２図の
線Ｃ）の１２時間毎投与により達成される定常状態レベ
ルである。

第３図および第４図は、それぞれ実施例６における第１
日目および第７日目の血漿中ナプロキセン濃度を示し、
Ｂは制御放出性錠剤の１日１回投与、Ｃは市販品（商標
名ナプロシン）の１日２回投与で得られた曲線を示す。

〔発明の詳細な記載〕

したがつて、この発明は、ナプロキセンまたはナプロキ
センナトリウム５００−１２００mgの１日１回経口投与
用制御放出性錠剤において、上記錠剤が、約８００００
ないし約１３００００の範囲の数平均分子量を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース約４−９重量％、ナ
プロキセンまたはナプロキセンナトリウム約８１−９６
重量％、医薬上許容される滑沢剤０．１ないし約２重量
％、およびその他の医薬上許容される賦形剤を含まない
か、または約８重量％以下を含む均質混合物を含有する
ものである、制御放出性錠剤を提供するものである。

錠剤マトリツクスは、製錠工程を助けるために、ステア
リン酸マグネシウムのような医薬上許容される滑沢剤を
少量含有する。この量は、一般に約０．１ないし２％の
間で変化し、好ましくは錠剤の全重量の約１％を用い
る。適当な錠剤用滑沢剤としては、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム等、お
よびその混合物が含まれる。そのうち、ステアリン酸マ
グネシウムが好ましい。

所望により、錠剤マトリツクスは、着色剤およびグライ
デント（glident）のような他の医薬上許容される賦形
剤を含むことができる。適当な着色剤としては、ＦＤア
ンドＣ・イエロー５号、ＦＤアンドＣ・イエロー６号、
およびＦＤアンドＣ・ブルー２号が含まれるが、これら
に限定されるものではなく、これらは通常錠剤重量の１
％またはそれ以下を用いる。適当なグライデントとして
は、医薬用グレードのタルクおよび溶融シリカが含まれ
るが、これらに限定されるものではなく、これらは通常
錠剤重量の７％またはそれ以下を用いる。

この発明において、マトリツクスの語は、ナプロキセ
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑沢剤およ
びその他の所望により含まれる賦形剤の均一な混合物を
意味する。この発明の重要な特徴の１つは、ヒドロキシ
メチルセルロースがマトリツクス全体に均一に分散さ
れ、均一な医薬の放出が達成されることである。マトリ
ツクスは、乾式混合、慣用される湿式造粒、圧縮造粒、
および流動床造粒を含む、均一混合のための医薬上許容
される任意の技術により行なうことができる。錠剤は、
得られたマトリツクスから公知の製錠技術により製造す
ることができる。

この発明によると、錠剤に含まれるナプロキセンまたは
ナプロキセンナトリウムの量は約５００mgと約１２００
mgの間の範囲にある。１錠当り約５００−１１００mgの
治療量は、関節炎、月経困難その他の状態の疼痛の治療
に対して指示される。この発明の錠剤は、１日１回、す
なわち２４時間内に１回の投与に適した放出期間をもた
らす。一般に、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリ
ウムは、患者の要求に対する医師の判断により、１日５
００−５５０mg、７５０−８００mgまたは１０００−１
１００mgのレベルで投与される。ナプロキセンは通常１
日５００，７５０または1000mgレベルで投与され、ナプ
ロキセンナトリウムは通常１日５５０または１１００mg
のレベルで投与される。

この発明で用いるヒドロキシプロピルメチルセルロース
は水溶性セルロースエーデルであり、種々の品質のもの
が発明の背景の項で述べた商標名で市販されている。こ
れらポリマーの物理化学的性質は広範囲に変る。この発
明で用いるに好適なものは、約８００００−１３０００
０の範囲の数平均分子量を有する単一粘度型のプレミア
ム・グレード・ポリマーである。

錠剤マトリツクスに用いるヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの数平均分子量は、得られる放出特性に著しく
影響する。数平均分子量（Mn）とは、代表的試料集団分
子の個々の分子量の合計を上記試料中の分子量で割つた
ものであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃
度がゼロに近づく時の溶媒の極限浸透圧から計算され
る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約８００
００ないし約１３００００の範囲の数平均分子量を有す
ることを要し、好ましいのは約１２００００ないし約１
３００００の範囲のものである。ポリマーが１２０００
０−１３００００の数平均分子量を有する場合、ナプロ
キセン制御放出性錠剤の約４−６重量％またはナプロキ
センナトリウム制御放出性錠剤の約６−８重量％を構成
することが望ましい。第２に好適な数平均分子量の範囲
は約８５０００ないし約９５０００である。ポリマーが
この範囲の数平均分子量を有する場合、ナプロキセンま
たはナプロキセンナトリウム制御放出性錠剤の約７−９
重量％を構成することが望ましい。

錠剤マトリツクスに使用するに適当な範囲の数平均分子
量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、単
一粘度型のポリマーとして入手できる。ここにいう「単
一粘度型」とは、市販名がそれぞれの粘度型を表わすヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース市販品である。この
発明で使用するに適した単一粘度型ヒドロキシメチルセ
ルロースの例としては、数平均分子量８５０００−９５
０００の４０００cps粘度ポリマーであるメトセル・プ
レミアムＫ４Ｍ、Ａ４Ｍ、Ｅ４ＭおよびＦ４Ｍ（ダウ・
ケミカル社、米国）、および数平均分子量１２００００
−１３００００の１５０００cps粘度ポリマーであるメ
トセルＫ１５Ｍである。他の適当なポリマーとしては、
信越社（日本）が市販する粘度グレード４０００、８０
００および１５０００のメトロース６０ＳＨ、６５ＳＨ
および９０ＳＨが含まれる。特に好ましいヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースは、メトセルＫ４Ｍプレミアム
およびメトセルＫ１５Ｍプレミアムである。

この発明の制御放出性錠剤は、少なくとも２４時間にわ
たりナプロキセンまたはナプロキセンナトリウムの治療
血液レベルをもたらすので、１日１回投与に適する。多
数回投与治療法における血液レベルの変動は、この発明
の錠剤により低減され、血漿中濃度の平均ピークと血漿
中レベルの平均谷との比が２：１またはそれ以下にな
る。

この発明において、「約」の語を数平均分子量に関して
用いる際には、実際の数平均分子量が示した値に対して
１０％以下の範囲で上下に変り得ることを示す。

またこの発明において、「約」の語を錠剤に含まれるナ
プロキセン、ナプロキセンナトリウム、滑沢剤またはそ
の他の所望により含まれる医薬上許容される賦形剤の量
に関して用いる際には、実際の成分量が示した量に対し
て１０％以下の範囲で上下に変り得ることを示す。

以下の実施例はこの発明を説明するものであり、この発
明の範囲を限定するものではない。

実施例１および２ 1.持続放出性ナプロキセン錠（７５０mg）（製剤Ａ）下記成分から錠剤を製造した。

2.持続放出性ナプロキセン錠（７５０mg）（製剤Ｂ）下記成分から錠剤を製造した。

製剤ＡおよびＢは次のように配合し製錠した。ナプロキ
センおよびメトセルＫ１５Ｍをよく混合し、精製水を用
いて造粒した。顆粒を５０℃のオーブンで１６時間トレ
イ乾燥し、１８ゲージのスクリーンを備えたハンマーミ
ルにゆつくり通し、次いでステアリン酸マグネシウムと
完全に混合した。得られた均質マトリツクス材料を均一
な重量と寸法をもつ錠剤に打錠した。製剤Ａの錠剤は負
荷３０００ポンドで、製剤Ｂの錠剤は負荷４００００ポ
ンドで圧縮した。

実施例３制御放出性製剤ＡおよびＢ（実施例１および２）の１回
用量の投与後４８時間にわたりナプロキセンの血液レベ
ルの定量を行なつた。対照標準としては、ナプロキセン
の非制御放出性製剤であるナプロシン（商標）３７５mg
錠２個を用いた。６人の健康な２１−３５才の男性の志
願者を試験用に選択した。参加者は、試験中および前の
１か月間睡眠剤、鎮静剤、抗ヒスタミン剤またはその他
の酵素誘発薬剤の使用が禁じられた。またあらゆる店頭
売薬剤を含む医薬またはアルコールは、試験期間中また
は７２時間前には禁じられた。

研究は次のように行なつた。

１週間間隔で行なう３日間投薬の各々の日に、一夜絶食
後午前８時００分に各参加者に医薬製剤の１回用量を投
与した。参加者は無作為に選び、各参加者は各製剤を１
回づつ服用した。参加者は４時間目の血液試料を採集す
るまで絶食を続けた。

投薬直前および投薬後０．５，１，２，３，４，６，
８，１０，１２，１４，１６，２０，２４，３６，４８
時間に、全血１０mlをヘパリン化した真空の管内に採取
した。血漿を分離し、後にＨＰＬＣ（高速液体クロマト
グラフイー）によりナプロキセンの血漿中レベルを定量
するために凍結した。製剤ＡおよびＢ、並びに対照標準
のナプロシン錠（製剤Ｃ）について定量した血漿中レベ
ルを第１図に図示した。

実施例４制御放出性ナプロキセンナトリウム錠（５５０mg）下記成分から錠剤を製造した。

ナプロキセンナトリウムとメトセルＫ１５Ｍをよく混合
し、精製脱イオン水を用いて造粒した。顆粒を５０℃の
オーブンで１２時間トレイ乾燥し、１８ゲージのスクリ
ーンを備えたハンマーミルにゆつくり通し、次いでタル
クおよびステアリン酸マグネシウムと完全に混合した。
得られた均質マトリツクス材料を負荷３５００ポンドの
圧縮機で均一な重量と寸法をもつ錠剤に打錠した。

実施例５制御放出性ナプロキセン７５０mg錠（実施例２の製剤
Ｂ）の２４時間毎投与および商標名ナプロシンのナプロ
キセン（３７５mg）錠の１２時間毎投与による多数回投
与後、ナプロキセンの平均血漿中レベルの定量を行なつ
た。１２人の健康な21−３５才の男性の志願者を試験用
に選択した。参加者は、試験中および前の１か月間睡眠
剤、鎮静剤、抗ヒスタミン剤またはその他の酸素誘発薬
剤の使用が禁じられた。またあらゆる店頭販売薬剤を含
む医薬またはアルコールは、試験期間中または７２時間
前には禁じられた。

試験は２回交差検定法で行ない。各対象に試験薬剤を５
日間にわたつて投与した。無作為の計画表にしたがつ
て、一夜絶食後午前９時００分に参加者に試験薬剤の１
つ（製剤Ｂの制御放出性７５０mg錠または商標名ナプロ
シンの３７５mg錠の一方）を投与した。午後９時００分
に、対照製剤ナプロシン３７５mgの被投与者にナプロシ
ン錠の２回目の投与を行なつた。参加者は、合計５日間
にわたり、同一薬剤の同一１日用量の同時刻投与を受け
た。

毎日、午前９時００分の投与直前に血液試料を各参加者
から採取した。５日目の朝の血液試料を、一夜絶食後に
採取した。以後、血液試料を５日目の午前９時００分の
投与後１，２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，
１８，２０，２２および２４時間目に採取した。試料の
ナプロキセンを定量し、制御放出性錠剤（線Ｂ）と非制
御放出性ナプロシン錠（線Ｃ）によつて得られる平均血
漿中ナプロキセン濃度を第２図に示した。

この多数回投与試験の結果は、ナプロキセン７５０mg含
有制御放出性錠剤（製剤Ｂ）の１日１回投与によるナプ
ロキセンの生物学的利用率が、ナプロシン３７５mg錠の
１日２回投与で得られるそれと均等なことを示した。製
剤Ｂの錠剤の１日１回投与で得られる平均血漿レベルの
ピークと谷の比は１．６：１であるのに対して、ナプロ
シン３７５mg錠の１２時間毎投与による血漿レベルのピ
ークと谷の比は１．９：１であつた。

実施例６下記組成の制御放出性ナプロキセン１０００mg錠の２４
時間毎投与および標準として商標名ナプロン５００mg錠
の１２時間毎投与による多数回投与後、ナプロキセンの
平均血漿中レベルの定量を行なつた。

１４人の健康な２１−３５才の男性志願者を試験用に選
択した。被実験者は、試験中および前の１か月間睡眠
剤、鎮静剤、抗ヒスタミン剤またはその他の酵素誘発薬
剤の使用を禁じられた。またあらゆる店頭販売薬剤を含
む医薬またはアルコールは、試験期間中または７２時間
前には禁じられた。

試験は各処理期間の間に５日間の洗い出し期間をおき、
２回交差検定法で行なつた。一夜絶食後第一日目の午前
９時００分に、参加者に試験薬剤の一つ（制御放出性１
０００mg錠または５００mgナプロシン錠の一方）を投与
した。薬剤の投与順序は無作為にした。午後９時００分
に、対照製剤ナプロシン５００mgの被投与者に５００mg
ナプロシン錠の２回目投与を行なつた。最初の試験薬剤
投与後、ナプロキセンの血漿中レベルを４８時間測定し
た。その後、参加者に試験薬剤を５日間投与し続け、第
７日目に完全な血漿像を測定した。

毎朝、投与直前に血液試料を各参加者から採取した。第
１日目と７日目の投与直前と、以後、１，２，４，６，
８，１０，１２，１３，１４，１６，１８，２０，２
２，２４，３６および４８時間目に各参加者から血液試
料を採取した。参加者は４時間目まで断食して、血液試
料を採取した。ナプロキセンの血漿中レベルを測定し、
得られる制御放出性錠剤（線Ｂ）とナプロシン錠（線
Ｃ）の投薬によつて得られる平均血漿中濃度を、第１日
目のものについては第３図に、第７日目のものについて
は第４図に示した。

この多数投与試験の結果は、２４時間毎に制御放出性錠
剤１０００mgを投与して吸収されたナプロキセンの総量
は、１２時間毎にナプロシン錠剤５００mgを投与して吸
収されたのと等しいことを示している。制御放出性錠剤
１０００mgについては血漿レベルのピークと谷の比は
１．８：１であるのに対して、ナプロシン錠剤５００mg
については血漿レベルのピークと谷の比は２．６：１で
あつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例３の試験結果を示し、Ａは実施例１で
得た錠剤、Ｂは実施例２で得た錠剤、Ｃは市販品（商標
名ナプロシン）の１回投与後の血漿中ナプロキセン濃度
を示す曲線である。第２図は、実施例５の試験結果を示し、Ｂは実施例２で
得た錠剤の１日１回投与、Ｃは市販品（商標名ナプロシ
ン）の１日２回投与を続けた場合の５日目の血漿中ナプ
ロキセン濃度を示す曲線である。第３図および第４図は、それぞれ実施例６における第１
日目および第７日目の血漿中ナプロキセン濃度を示し、
Ｂは制御放出性錠剤の１日１回投与、Ｃは市販品（商品
名ナプロシン）の１日２回投与で得られた曲線を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジヨン・エス・ケントアメリカ合衆国カリフオルニア 94306、パーロ・アルト、マニユエラ・コート、 4251番 (56)参考文献特開昭58−174311（ＪＰ，Ａ) 特開昭49−54519（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−66618（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−103110（ＪＰ，Ａ) 米国特許4369172（ＵＳ，Ａ) 英国特許4389393（ＧＢ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウ
ム約５００−１２００mgの１日１回経口投与用制御放出
性錠剤において、上記錠剤が、約８００００ないし約１
３００００の範囲の数平均分子量を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース約４−９重量％、ナプロキセン
またはナプロキセンナトリウム約８１−９６重量％およ
び医薬上許容される滑沢剤０．１ないし約２重量％を含
む均質混合物を含有するものである、制御放出性錠剤。
【請求項２】更に他の医薬上許容される賦形剤約８重量
％以下を含む、特許請求の範囲第１項記載の制御放出性
錠剤。
【請求項３】ナプロキセンを含有する、特許請求の範囲
第１または２項記載の制御放出性錠剤。
【請求項４】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約
１２００００ないし１３００００の数平均分子量を有す
る、特許請求の範囲第３項記載の制御放出性錠剤。
【請求項５】ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５
重量％、ナプロキセン約９２−９５重量％およびステア
リン酸マグネシウム０．１ないし約２重量％を含む、特
許請求の範囲第４項記載の制御放出性錠剤。
【請求項６】更に医薬上許容される着色剤約１重量％以
下を含む、特許請求の範囲第５項記載の制御放出性錠
剤。
【請求項７】ナプロキセンの量が５００mgである、特許
請求の範囲第５または６項記載の制御放出性錠剤。
【請求項８】ＦＤアンドＣ・イエロー６号約０．０１−
０．０５重量％を含有する、特許請求の範囲第７項記載
の制御放出性錠剤。
【請求項９】ナプロキセンの量が７５０mgである、特許
請求の範囲第５または６項記載の制御放出性錠剤。
【請求項１０】ＦＤアンドＣ・イエロー６号約０．０１
−０．０５重量％を含有する、特許請求の範囲第９項記
載の制御放出性錠剤。
【請求項１１】ナプロキセンの量が１０００mgである、
特許請求の範囲第５または６項記載の制御放出性錠剤。
【請求項１２】ＦＤアンドＣ・イエロー６号約０．０１
−０．０５重量％を含有する、特許請求の範囲第１１項
記載の制御放出性錠剤。
【請求項１３】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが
約１２００００ないし１３００００の数平均分子量を有
する、特許請求の範囲第１項記載の制御放出性錠剤。
【請求項１４】ヒドロキシプロピルメチルセルロース約
５重量％、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウム
約８５−９５重量％および滑沢剤０．１ないし約２重量
％を含む、特許請求の範囲第１３項記載の制御放出性錠
剤。
【請求項１５】更に他の医薬上許容される賦形剤約８重
量％以下を含む、特許請求の範囲第１４項記載の制御放
出性錠剤。
【請求項１６】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウムの量が約５００−５５０mgである、特許請求の範囲
第１４または１５項記載の制御放出性錠剤。
【請求項１７】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウムの量が約７５０−８００mgである、特許請求の範囲
第１４または１５項記載の制御放出性錠剤。
【請求項１８】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウムの量が約１０００−１１００mgである、特許請求の
範囲第１４または１５項記載の制御放出性錠剤。
【請求項１９】ヒドロキシプロピルメチルセルロース約
９重量％、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウム
約８１−９１重量％および滑沢剤０．１ないし約２重量
％を含む、特許請求の範囲第１３項記載の制御放出性錠
剤。
【請求項２０】更に他の医薬上許容される賦形剤約８重
量％以下を含む、特許請求の範囲第１９項記載の制御放
出性錠剤。
【請求項２１】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウムの量が約５００−５５０mgである、特許請求の範囲
第１９または２０項記載の制御放出性錠剤。
【請求項２２】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウムの量が約７５０−８００mgである、特許請求の範囲
第１９または２０項記載の制御放出性錠剤。
【請求項２３】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウムの量が約１０００−１１００mgである、特許請求の
範囲第１９または２０項記載の制御放出性錠剤。
【請求項２４】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが
約８５０００ないし９５０００の数平均分子量を有す
る、特許請求の範囲第１項記載の制御放出性錠剤。
【請求項２５】ヒドロキシプロピルメチルセルロース約
７−９重量％、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウム約８１−９３重量％および滑沢剤０．１ないし約２
重量％を含む、特許請求の範囲第２４項記載の制御放出
性錠剤。
【請求項２６】更に他の医薬上許容される賦形剤約８重
量％以下を含む、特許請求の範囲第２４項記載の制御放
出性錠剤。
【請求項２７】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウムの量が約５００−５５０mgである、特許請求の範囲
第２５または２６項記載の制御放出性錠剤。
【請求項２８】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウムの量が約７５０−８００mgである、特許請求の範囲
第２５または２６項記載のの制御放出性錠剤。
【請求項２９】ナプロキセンまたはナプロキセンナトリ
ウムの量が約１０００−１１００mgである、特許請求の
範囲第２５または２６項記載の制御放出性錠剤。
【請求項３０】ナプロキセンナトリウムを含有する、特
許請求の範囲第１項記載の制御放出性錠剤。
【請求項３１】数平均分子量が約１２００００−１３０
０００の範囲のヒドロキシプロピルメチルセルロース約
６−８重量％、ナプロキセンナトリウム約８２−９０重
量％、滑沢剤０．１ないし約２重量％および医薬上許容
されるグライデント約４−６重量％を含む、特許請求の
範囲第３０項記載の制御放出性錠剤。
【請求項３２】更に他の医薬上許容される賦形剤約２重
量％以下を含む、特許請求の範囲第３１項記載の制御放
出性錠剤。
【請求項３３】ナプロキセンナトリウムの量が約５５０
mgである、特許請求の範囲第３１または３２項記載の制
御放出性錠剤。
【請求項３４】ナプロキセンナトリウムの量が約１１０
０mgである、特許請求の範囲第３１または３２項記載の
制御放出性錠剤。
【請求項３５】滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであ
る、特許請求の範囲第１項記載の制御放出性錠剤。
【請求項３６】ヒドロキシプロピルメチルセルロースが
錠剤の約４−６重量％を構成する、特許請求の範囲第３
項記載の制御放出性錠剤。
【請求項３７】ナプロキセンの量が約５００mgである、
特許請求の範囲第３項記載の制御放出性錠剤。
【請求項３８】ナプロキセンの量が約７５０mgである、
特許請求の範囲第３項記載の制御放出性錠剤。
【請求項３９】ナプロキセンの量が約１０００mgであ
る、特許請求の範囲第３項記載の制御放出性錠剤。