BR112018017331A2

BR112018017331A2 - comprimido de camada tripla com liberação controlada, altamente dilatável, contendo pregabalina

Info

Publication number: BR112018017331A2
Application number: BR112018017331A
Authority: BR
Inventors: Sang Park Jun; Hun Kim Kyung; Soo Lee Kyung; Heon Song Woo
Original assignee: Gl Pharmtech Corp
Priority date: 2017-02-01
Filing date: 2017-03-29
Publication date: 2019-08-06
Also published as: US20180256504A1; EA201891885A1; WO2018143512A1; JP6708853B2; JP2019510729A; CN109069434A; US11007153B2; CN109069434B; KR20180089811A; EP3378471A1; KR102039345B1; EP3378471A4

Abstract

é revelado um comprimido de camada tripla altamente dilatável de liberação oral controlada contendo pregabalina adequado para administração uma vez por dia.

Description

“COMPRIMIDO DE CAMADA TRIPLA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA, ALTAMENTE DILATÁVEL, CONTENDO PREGABALINA”

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção se refere a um comprimido de camada tripla com liberação controlada contendo pregabalina. Mais especificamente, a presente invenção se refere a um comprimido de camada tripla que consiste numa camada superior e numa camada inferior compreendendo pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um polímero dilatável e uma camada intermediária compreendendo pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente de transferênciade meio. O comprimido de tripla camada da presente invenção consiste numa camada superior e numa camada inferior compreendendo um polímero dilatável, e numa camada intermediária posicionada entre os mesmos.

[0002] De acordo com a presente invenção, um meio aquoso (por exemplo, água, fluido gástrico, fluido intestinal, etc) é efetivamente apresentado ao polímero dilatável da camada superior e da camada inferior por meio do agente de transferência de forma da camada intermediária, aumentando assim a capacidade de dilatação. A preparação de acordo com a presente invenção permite que uma medicamento permaneça no trato gastrointestinal por mais tempo. Desse modo, a preparação pode melhorar a eficiência de absorção do medicamento na porção superior do trato gastro intestinal, e controlar a liberação contínua da medicamento. Como tal, a preparação de acordo com a presente invenção é uma preparação de liberação controlada gastoretentiva e, assim, esta preparação é apropriada para administração uma vez por dia. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] A pregabalina é um análogo do ácido γ - aminobutírico (ácido faixaaminobutírico, GABA). Seu nome químico é ácido (S) -3- (aminometil) -5metilhexanóico, sua fórmula molecular é C8H17NO2 e seu peso molecular é 159,23.

[0004] A Patente norte americana US5.563.175 divulga que 0 ácido γ aminobutírico é útil como terapia anticonvulsivante para distúrbios do sistema nervoso central tais como epilepsia, coréia de Huntington, isquemia cerebral, doença de Parkinson, discinesia tardia, e afins, e a Patente USRE41.920 descreve que

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2/19 isobutilgaba, ácido glutâmico e ácido γ - aminobutírico, que são derivados da isobutilgaba, são eficazes na terapia da dor contra ações hiperalgésicas e alodínicas. [0005] A pregabalina é um pó cristalino branco ou amarelo pálido que tem a propriedade de ser solúvel em água. A pregabalina é ligada a uma subunidade alfa-2delta (α 2õ) do um canal de cálcio no nervo central e está envolvida na regulação da atividade de neurotransmissor (ácido γ - aminobutírico) e é usada para o tratamento de dores neuropáticas periférica e central, epilepsia, fibromialgia, etc. Quando a pregabalina é administrada por via oral com doses entre 1 e 600 mg a quantidade de absorção é dependente da dose, o tempo máximo de chegada do nível sanguíneo (Tmax) se encontra entre 0,8 a 1,2 horas e a meia-vida da medicamento entre 5,2 a 6,6 horas. Atualmente, a pregabalina está disponível comercialmente em produtos de cápsulas orais (nome do produto: Lyrica Capsule, Pfizer) que podem ser administradas duas vezes ao dia em dose diária de 150mg até 600mg, no máximo, sendo que estas formulações somente podem ser usadas como de liberação imediata. [0006] No entanto, medicamentos que são administradas duas vezes ao dia ou três vezes ao dia são inconvenientes para os pacientes que tomam os medicamentos. O atendimento a pacientes idosos ou pacientes que consomem medicamentos por muito tempo é bastante reduzido.

[0007] Considerando que a pregabalina pode ser utilizada apenas na formulação que pode ser administrada duas vezes ao dia, esta é inconveniente em termos de adesão ao tratamento.

[0008] Se o método de administração do medicamento for alterado para este ser administrado uma vez ao dia, durante o desenvolvimento da preparação as seguintes vantagens são observadas: a adesão dos pacientes será bastante melhorada; a concentração de medicamento no sangue pode ser mantida constante, reduzindo ou prevenindo efeitos secundários dependentes da dose e indesejados; e a eficácia da medicamento pode ser mantida continuamente.

[0009] Especialmente, sabe-se que para a primeira administração, a pregabalina pode ser administrada duas vezes ao dia e sua dose pode ser gradualmente aumentada de 75mg por uma vez até 600mg por dia no máximo em um intervalo de 7

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3/19 dias, e o tempo de chegada a um medicamento estado estacionário leva 24 a 48 horas após a primeira ingestão.

[0010] Aqui, se a dose for gradualmente aumentada enquanto se observa uma reação ao medicamento mostrada ao tomar um medicamento com precisão, de acordo com a dose tendo alta complacência através do método com uma administração uma vez ao dia, uma dose final mais precisa pode ser determinada em termos de segurança e eficiência. Isso ocorre porque, se a adesão for baixa a dose não é precisa e, portanto, a dose final, que é determinada pelo aumento da dose enquanto se observa a reação do medicamento, pode ser imprecisa.

[0011] De acordo com estudos clínicos já existentes, tem sido conhecido que a pregabalina não é absorvida homogeneamente no trato gastro intestinal, e que a maior parte dos medicamentos são absorvidas por um Transportador de L-aminoácido na porção superior do trato gastro intestinal. Portanto, a absorção ocorre principalmente no intestino delgado e no cólon ascendente e, se os medicamentos passam através da flexura hepática, estes medicamentos são dificilmente absorvidas.

[0012] Sabe-se que os comprimidos convencionais de liberação controlada passam através da flexura hepática cerca de 6 horas após a administração. Assim, no caso do desenvolvimento de comprimidos de liberação prolongada contendo pregabalina, os comprimidos passarão através da flexura hepática cerca de 6 horas após a administração. No entanto, uma vez que a pregabalina é dificilmente absorvida na flexura hepática, a liberação do medicamento dos comprimidos de liberação controlada contendo pregabalina, em geral após 6 horas, não é clinicamente significativa. Como tal, uma vez que existe uma limitação de tempo quando a pregabalina é absorvida no corpo após a administração, existe um problema no desenvolvimento de formulações que podem ser administradas uma vez por dia. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

RESUMO DA INVENÇÃO [0013] Existe um problema de que a pregabalina pode não ter propriedades farmacocinéticas adequadas para uma administração uma vez por dia, porque existe uma limitação do local onde o medicamento é absorvido no trato gastrointestinal e,

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4/19 assim, há uma limitação do tempo de absorção após a administração.

[0014] Geralmente, para se desenvolver formulações adequadas para administração uma vez por dia, a concentração de medicamento eficaz no corpo deve ser mantida por 24 horas. Assim, o tempo de absorção do medicamento da pregabalina deve ser aumentado pela extensão do tempo até que a pregabalina passe pela flexura hepática, local onde a absorção da pregabalina é limitada.

[0015] A presente invenção tem como objetivo preparar uma formulação contendo pregabalina numa forma altamente alta dilatável, com comprimido de camada tripla e liberação oral controlada, utilizando um sistema de entrega de medicamento com retenção gástrica, a fim de resolver estes problemas.

[0016] Sendo assim, a presente invenção tem como objetivo proporcionar uma preparação de liberação continuada contendo pregabalina para administração oral uma vez por dia tendo propriedades farmacocinéticas de redução do efeito secundário ao mesmo tempo que aumenta a adesão ao tratamento e estende o tempo de duração da eficácia, em comparação com as preparações convencionais contendo pregabalina para administração oral duas vezes ao dia.

SOLUÇÃO TÉCNICA [0017] A presente invenção se refere a um comprimido de camada tripla de liberação continuada contendo pregabalina. Mais especificamente, a presente invenção se refere a um comprimido de camada tripla de liberação continuada contendo pregabalina que compreende uma camada superior e uma camada inferior que compreende um polímero dilatável e uma camada intermediária compreendendo um agente de transferência de meio, em que o comprimido de camada tripla dilata a pelo menos 250% do seu volume original duas horas após o comprimido entrar em contato com um meio aquoso.

[0018] Adicionalmente, a presente invenção se refere a um comprimido de tripla camada consistindo numa camada superior e uma camada inferior compreendendo pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um polímero dilatável, e uma camada intermediária compreendendo pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente de transferência de meio, em que o

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5/19 comprimido de camada tripla dilata a pelo menos 250% do volume original duas horas após o comprimido entrar em contato com um meio aquoso.

[0019] A camada principal do comprimido da presente invenção consiste numa camada superior e uma camada inferior compreendendo um polímero dilatável, e uma camada intermediária posicionada entre as mesmas, em que o comprimido de camada tripla dilata a pelo menos 250% do seu volume original duas horas após o comprimido ser colocado em contato com um meio aquoso.

[0020] De acordo com a presente invenção, o meio aquoso é distribuído eficazmente ao polímero dilatável da camada superior e à camada inferior através do agente de transferência de meio da camada intermediária aumentando, assim, a sua capacidade de dilatação. A preparação de acordo com a presente invenção permite que um medicamento permaneça no trato gastrointestinal por mais tempo. Desse modo, a preparação pode melhorar a eficiência de absorção do medicamento no trato gastrointestinal superior, e controlar o medicamento a ser liberado de forma contínua. Como tal, a preparação de acordo com a presente invenção é uma preparação de liberação prolongada gastro-retentiva e, assim, a preparação é apropriada para administração uma vez por dia.

EFEITO DA INVENÇÃO [0021] No que diz respeito aos medicamentos que são absorvidos principalmente na porção superior do trato gastro intestinal, tais como pregabalina, uma preparação apropriada para administração uma vez por dia foi desenvolvida aplicando-se a tecnologia de preparação de liberação continuada para ajustar, ao mesmo tempo, a taxa de liberação do medicamento e o sistema de entrega de medicamento gastroretentivo.

[0022] Na presente invenção, o polímero dilatável é separado na camada superior e na camada inferior, e o agente de transferência de meio é posicionado entre a camada superior e a camada inferior, de modo que uma grande quantidade de meio aquoso pode ser rapidamente entregue ao polímero dilatável. Assim, no comprimido de camada tripla da presente invenção, uma capacidade de dilatação melhorada pode ser obtida quando comparada com os comprimidos de matriz única, e a alteração do

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6/19 tamanho do comprimido é maior do que a de comprimidos em formas de matriz individuais.

[0023] Como tal, comprimidos com maior tamanho não pode passar através do piloro e permanecem no estômago por um período maior.

[0024] Portanto, de acordo com a presente invenção, a extensão do tempo de residência gástrica e a melhoria da absorção do medicamento daí resultante são possíveis, proporcionando assim um comprimido de camada tripla com liberação continuada que pode ser administrado uma vez por dia.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0025] A figura 1 é um gráfico que compara as alterações de volume no teste de dilatação do comprimido de camada tripla com liberação oral continuada preparado nos Exemplos 1 a 4.

[0026] A figura 2 é um gráfico que compara as alterações de volume no t teste de dilatação do comprimido de camada tripla com liberação oral continuada preparado nos Exemplos 5 a 7.

[0027] A Figura 3 é um gráfico que mostra os resultados dos testes farmacocinéticos obtidos por administração do comprimido do Exemplo 8, uma vez, e de agentes de controle (Lyrica®, cápsula), duas vezes, em cães da raça beagle, respectivamente.

MELHOR MODO DE CONDUÇÃO DE MODALIDADES DA INVENÇÃO [0028] A presente invenção se refere a um comprimido de camada tripla com liberação controlada contendo pregabalina. Mais especificamente, a presente invenção se refere a um comprimido de camada tripla que consiste numa camada superior e uma camada inferior compreendendo pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um polímero dilatável; e uma camada intermediária compreendendo pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente de transferência de meio, em que o comprimido de camada tripla dilata a pelo menos 250% do seu volume original duas horas depois de o comprimido entrar em contato com um meio aquoso. O comprimido de tripla camada da presente invenção consiste numa camada superior e numa camada inferior compreendendo um polímero

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7/19 dilatável, e numa camada intermediária posicionada entre os mesmos.

[0029] De acordo com a presente invenção, o meio aquoso é distribuído eficazmente ao polímero dilatável da camada superior e da camada inferior através do agente de transferência de meio da camada intermediária, de modo que o comprimido de camada tripla dilata até pelo menos 250% do seu volume original duas horas depois de o comprimido entrar em contato com um meio aquoso, aumentando assim a sua capacidade de dilatação. A preparação de acordo com a presente invenção permite que um medicamento permaneça no trato gastrointestinal por mais tempo. Desse modo, a preparação pode melhorar a eficiência de absorção da medicamento no trato gastrointestinal superior, e controlar o medicamento a ser liberado de forma contínua. Como tal, a preparação de acordo com a presente invenção é uma preparação de liberação prolongada gastro-retentiva que, deste modo, é apropriada para administração uma vez por dia.

[0030] O comprimido de camada tripla com liberação controlada de acordo com a presente invenção podem ter uma quantidade terapeuticamente eficaz de pregabalina numa forma de dosagem unitária.

[0031] O comprimido de tripla camada da presente invenção consiste em três camadas e, especificamente, consiste numa camada superior e uma camada inferior compreendendo um polímero dilatável e uma camada intermediária compreendendo um agente de transferência de meio entre as mesmas. No entanto, dependendo dos casos, o comprimido pode ser preparado como um comprimido de múltiplas camadas que consiste em três ou mais camadas que compreendem as referidas três camadas. [0032] Quando o comprimido de tripla camada da presente invenção se encontra em contato com um meio aquoso, o agente de transferência de meio presente na camada intermediária introduz o meio aquoso no comprimido e depois entrega o meio aquoso ao polímero dilatável presente na camada superior e na camada inferior, melhorando assim a capacidade de dilatação da camada superior e da camada inferior. Tal preparação permite que um medicamento permaneça no trato gastrointestinal por mais tempo, melhorando deste modo a eficiência de absorção do medicamento na porção superior do trato gastro intestinal e controlando o

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8/19 medicamento de modo a que este seja liberado do forma contínua, de modo a proporcionar uma preparação de liberação por via oral controlada e adequada para administração uma vez por dia.

[0033] O comprimido rapidamente dilata pela camada intermediária, que compreende o agente de transferência de meio, de preferência tem o tamanho de 12 milímetros ou mais, o que representa o diâmetro médio no piloro de um adulto, de modo a evitar que o comprimido seja rapidamente liberado no estômago. Neste caso, há dependência da forma que pode influenciar o comprimido quando este passa através do piloro, em que quando se trata de comprimidos redondos o tamanho do comprimido se refere a um diâmetro, e no caso de comprimidos ovais ou oblongos, o tamanho do comprimido se refere a um diâmetro do eixo menor do comprimido.

[0034] Embora o tempo de esvaziamento gástrico dos medicamentos possa variar dependendo de várias condições, tais como a ingestão de alimentos, etc., sabe-se que as formulações administradas por via oral geralmente passam através do estômago em duas horas, num estado de jejum. Assim, a formulação administrada deve ser dilatada de modo a atingir seu tamanho aumentado dentro de duas horas, o que a torna difícil de passar através do piloro e, para este fim, a taxa de aumento de volume dentro de duas horas deve ser pelo menos de 250% (isto é, dilatação até um volume 2,5 vezes maior do que o volume original do comprimido), de preferência pelo menos 300% (isto é, dilatação para um volume 3 vezes maior do que o volume original do comprimido). Além disso, a fim de implementar a velocidade de liberação do medicamento adequada para administração uma vez por dia, o aumento da taxa de volume de até 6 horas deve ser pelo menos de 250% (isto é, dilatação até um volume 2,5 vezes maior do que o volume original do comprimido), preferivelmente pelo menos 300% (isto é, dilatação para um volume 3 vezes maior que o volume original do comprimido), e a taxa de aumento de volume até 6 horas deve ser preferencialmente igual ou maior que a taxa de aumento de volume dentro de 2 horas, e não deve ser menor do que a taxa de aumento de volume dentro de 2 horas.

[0035] Além disso, no comprimido de múltiplas camadas da presente invenção, o comprimento do eixo menor do comprimido em duas horas após o comprimido entrar

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9/19 em contato com o meio aquoso é de 12 mm ou mais e, de preferência, o comprimento do eixo menor do comprimido durante de 2 horas a 6 horas após o comprimido entrar em contato com o meio aquoso é de pelo menos 12 mm.

[0036] No comprimido da presente invenção, a camada superior e a camada inferior compreendem um polímero dilatável. a pregabalina, que é um ingrediente ativo, pode estar compreendida em qualquer uma das camadas superior e inferior ou em ambas. A composição ou a quantidade da camada superior e da camada inferior podem ser idênticas ou diferentes uma da outra.

[0037] O comprimido de camada tripla da presente invenção pode ter várias formas físicas tais como redondo, oval, oblongo, triangular, etc. Em consideração à conveniência da ingestão, um tamanho menor do comprimido preparado é melhor; no entanto, uma vez que o comprimido deve ser rapidamente dilatado para um tamanho que não passe através do piloro após a administração do comprimido, após duas horas do teste de dilatação, o diâmetro dos comprimidos redondos (ou no caso de comprimidos em diferentes formas, o diâmetro do menor eixo menor entre as seções transversais dos comprimidos) é, de um modo preferido, de 12 mm ou maior.

[0038] O comprimido de tripla camada da presente invenção compreende um polímero dilatável na camada superior e na camada inferior e um agente de transferência de meio na camada intermediária, e a pregabalina, que é um ingrediente ativo, pode ser compreendida em toda a camada superior, na camada intermediária e na camada inferior, ou compreendida apenas na camada intermediária ou apenas na camada superior e na camada inferior, ou em qualquer uma das camadas superior e inferior dependendo dos casos, a fim de exibir uma velocidade de liberação ou um padrão de liberação adequado para administração uma vez por dia.

[0039] Quando o comprimido de camada tripla está em contato com um meio aquoso, o meio é penetrado em toda a camada superior, na camada intermediária e na camada inferior. O meio aquoso é rapidamente penetrado no centro do comprimido através de, em particular, um agente de transferência de meio compreendido na camada intermediária, e o meio aquoso penetrado na camada intermediária do comprimido é rapidamente distribuído para a camada superior e para a camada

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10/19 inferior, fazendo com que o comprimido aumente rapidamente para o tamanho desejado. A camada superior e a camada inferior dilatam rapidamente desse modo, dilatando-se também ao lado da camada intermediária, de modo a poderem ser unidas uma à outra. Assim, o tamanho do comprimido dilata não apenas na direção longitudinal e vertical, mas também na direção transversal, quando visto da direção lateral. Através deste processo, a velocidade de liberação da pregabalina pode ser ajustada para ser adequada para administração uma vez por dia.

[0040] No comprimido de tripla camada da presente invenção, a camada intermediária compreende pregabalina e um agente de transferência de meio. A camada intermediária não contém uma substância polimérica, exceto por um aglutinante usado durante o processo de preparação de granulação, para entrega rápida ao meio de solução aquosa. Assim, a camada intermediária no comprimido de camada tripla da presente invenção é desintegrada apropriadamente dentro de 30 minutos, que é o tempo de referência para preparações de liberação geral, no caso de se realizar um teste apenas para a camada intermediária, exceto a camada superior e a camada inferior, de acordo com o método de ensaio desintegração como referenciado na publicação Korean Pharmacopoeia Disintegration Test Methods.

[0041] O agente de transferência de meio serve, como está implícito em seu nome, como uma rota através da qual a água pode ser rapidamente absorvida na preparação e entregar a água absorvida ao polímero dilatável da camada superior e da camada inferior. Quando o comprimido de tripla camada entra em contato com o fluido gástrico após a sua ingestão, ou em contato com o meio aquoso durante o teste de dissolução, há um aumento na velocidade de dilatação do comprimido, para aumentar o tamanho do comprimido de tripla camada.

[0042] Foi confirmado que o comprimido de tripla camada da presente invenção se dilatou de tal modo que aumentou grandemente a velocidade de dilatação e o tempo de manutenção da dilatação em comparação com os comprimidos gerais de camada única compreendendo um polímero dilatável e um agente de transferência de meio em conjunto.

[0043] Na presente invenção, a quantidade do agente de transferência de meio

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11/19 compreendido na camada intermediária do comprimido de camada tripla é preferivelmente de 10 % (p / p) a 70 % (p / p), mais preferivelmente de 10 % (p / p) a 50 % (p / p), em relação à quantidade total do polímero dilatável compreendido na camada superior e na camada inferior.

[0044] Como o agente de transferência de forma da presente invenção, as substâncias com uma boa solubilidade em água ou substâncias que têm a capacidade de induzir a penetração de forma, mesmo que a sua solubilidade seja baixa, são usadas como excipientes farmaceuticamente aceitáveis tendo uma elevada afinidade com o meio aquoso.

[0045] Como excipientes tendo boa solubilidade, excipientes tendo solubilidade definida como “livremente solúvel” na Tabela-Padrão de solubilidade da Farmacopéia Coreana (por exemplo, não menos de 1mL e não mais de 10mL de solvente é necessário para dissolver 1g do soluto) são adequados. Podem ser utilizados, como tais excipientes, açúcares (por exemplo, dextrose, dextrato, dextrina, lactose, sacarose, glicose, manitol, isomalte, xilitol, eritritol e sorbitol, etc.), polivinilpirrolidona, sais (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de magnésio, fosfato de sódio, etc), ácidos (por exemplo, ácido fumárico, ácido tartárico, ácidos orgânicos, etc.) ou uma mistura dos mesmos.

[0046] As substâncias que têm capacidade de induzir a penetração de um meio aquoso têm a propriedade de hidrofilicidade, mesmo que a sua solubilidade em água seja baixa, e têm papéis como absorvendoras do meio aquoso e indução de tal modo que o meio aquoso pode ser penetrado continuamente. Como excipientes que podem ser utilizados destacam-se amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, amido pré-gelatinizado, etc.), celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída ou suas misturas.

[0047] A camada superior, a camada inferior e a camada intermediária no comprimido de camada tripla da presente invenção podem incluir opcionalmente um aglutinante farmaceuticamente aceitável. O aglutinante está contido na quantidade de menos de 20% (p / p) em relação ao peso de cada camada na qual o aglutinante é compreendido. O aglutinante pode ser usado para preparar um grânulo contendo um

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12/19 material ativo farmaceuticamente e um polímero dilatável, conforme necessário. Como aglutinantes, podem ser utilizados polivinilpirrolidona, copovidona, hipromelose de baixa viscosidade com uma viscosidade de 100 cps ou menos, em uma solução aquosa a 2% (p / p) (a 20 °C) ou suas misturas.

[0048] O comprimido de camada tripla da presente invenção pode opcionalmente compreender um ou mais lubrificantes que são necessários para as etapas do processo de preparação, incluindo o processo de mistura suave ou de formação de comprimidos em cada camada. Os lubrificantes são compreendidos numa quantidade inferior a 3% (p / p), de preferência, na faixa de 1% (p / p) a 3% (p / p), em relação ao peso de cada camada em que os lubrificantes estão incluídos. Como lubrificantes, podem ser utilizados talco, estearato ou seus sais de metal (por exemplo, estearato de cálcio, estearato de magnésio, etc), ésteres de esteárico (por exemplo, estearato de polioxietileno, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, etc), behenate de glicerilo, polietilenoglicol, ácido benzóico ou uma mistura destes.

[0049] O polímero dilatável compreendido na camada superior e na camada inferior tem uma propriedade de dilatação quando o comprimido está em contato com um meio aquoso.

[0050] Para que comprimido de liberação oral controlada seja adequado para administração uma vez ao dia manter um nível no sangue eficaz mesmo após 24 horas a partir da administração, na medida em que uma porção da preparação em curso de gelificação precisa permanecer no trato gastrointestinal o maior tempo possível, durante pelo menos 6 a 8 horas, preferivelmente durante pelo menos 12 horas, após a administração.

[0051] Como o polímero dilatável compreendido na camada superior e na camada inferior no comprimido de camada tripla da presente invenção, podem ser utilizados polietilenoglicol, hipromelose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, álcool polivinílico, carbômero, etc.

[0052] O polímero dilatável pode ser utilizado sozinho ou pode ser utilizada uma mistura de dois ou mais tipos de polímeros. Dois ou mais tipos de misturas de polímeros, tendo propriedades adequadas para a presente invenção, ou copolímeros

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13/19 podem ser usados apropriadamente para a presente invenção.

[0053] Além disso, o polímero dilatável que pode ser utilizado na preparação da presente invenção apresenta, de preferência, uma elevada viscosidade. Por exemplo, a viscosidade em solução aquosa a 2% (p / p) (25 °C) é preferencialmente 400 cps ou mais, e a viscosidade em solução aquosa a 1% (p / p) (25 °C) é mais preferencialmente 2.000 cps ou mais.

[0054] A camada superior e a camada inferior podem ainda compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, diluentes ou cargas. A quantidade do excipiente pode estar na faixa de 50% (p / p) ou menos, preferencialmente, na faixa de 40% (p / p) ou menos, em relação ao peso de cada camada. O excipiente pode aumentar a propriedade física do comprimido de camada tripla, proporcionando fluidez de grânulo e uma melhoria na dureza do comprimido no processo de mistura e formação de comprimidos. Exemplos representativos dos excipientes incluem açúcares (por exemplo, dextrose, dextrato, dextrina, lactose, sacarose, glucose, manitol, isomalte, xilitol, eritritol e sorbitol, etc.), celulose (por exemplo, celulose cristalina, celulose microcristalina, silicieto de celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, etc), amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, amido pré-gelatinizado, etc.), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, fosfato de cálcio, carbonato de magnésio, etc.), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, etc.) ou uma mistura dos mesmos.

[0055] Entretanto, mesmo que o comprimido de tripla camada da presente invenção não compreenda aglutinantes, diluentes ou cargas na camada superior e na camada inferior, o polímero dilatável da camada superior e da camada inferior pode dilatar por meio de um agente de transferência de meio na camada intermediária.

[0056] Os comprimidos de camada tripla com liberação controlada da presente invenção, que aumentam de volume a, pelo menos, 250% do seu volume original em duas horas depois de o comprimido ser colocado em contato com o meio aquoso, podem ser preparados por um método compreendendo:

(i) uma etapa de preparação de um comprimido compreendendo uma

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14/19 mistura de uma camada superior e de uma camada inferior constituída por uma mistura em que pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um polímero dilatável são misturados, ou grânulos em que eles são granulados;

(ii) uma etapa de preparação de uma mistura de comprimidos para uma camada intermediária consistindo numa mistura em que a pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente de transferência de meio são misturados, ou grânulos em que são granulados; e (iii) uma etapa de preparação um comprimido de camada tripla por meio de compressão da mistura preparada na etapa (i) e da mistura preparada na etapa (ii).

[0057] No método de preparação, a mistura de comprimidos preparada na etapa (i) pode ainda compreender excipientes, aglutinantes ou lubrificantes, e a mistura de comprimidos preparada na etapa (ii) pode também incluir aglutinantes ou lubrificantes. [0058] Além disso, também na etapa (iii), a formação de comprimidos pode ser realizada de modo a ainda compreender lubrificantes.

[0059] A mistura de comprimidos preparada na etapa (iii) é comprimida de acordo com métodos típicos. Por exemplo, o comprimido de tripla camada da presente invenção pode ser preparado misturando-se o ingrediente de cada camada consistindo da camada superior, camada intermediária e camada inferior, respectivamente, usando um misturador e, em seguida, por compressão direta usando uma máquina de multicamada de comprimidos. O comprimido de camada tripla da presente invenção pode ainda ser preparado por mistura do ingrediente de cada camada para se preparar um granulado, respectivamente, usando um misturador de alta velocidade, um granulador de leito fluidificado ou um compressor de rolo, etc, com a adição de um lubrificante para proporcionar lubrificação e, em seguida, proceder com a compactação usando uma máquina de multicamada.

[0060] A preparação de liberação controlada da presente invenção pode ser feita a partir de um comprimido de camadas múltiplas consistindo em três ou mais

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FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO [EXEMPLOS] [0061] Daqui em diante a presente invenção será explicada em mais detalhes através dos exemplos a seguir. Contudo, estes exemplos servem apenas para exemplificar a presente invenção, sendo que o âmbito da presente invenção não é limitado aos exemplos a seguir.

Exemplos 1 a 8 [0062] De acordo com a proporção do componente (unidade: mg) da tabela a seguir, pregabalina e óxido de polietileno (nome do produto: Polyox WSR, Dow Chemicals), como uma mistura a ser usada na camada superior e na camada inferior, foram misturados e passados por uma peneira de malha 25. Posteriormente, esta mistura foi misturada com estearato de magnésio passado por uma peneira de malha 30.

[0063] Além disso, a pregabalina e o agente de transferência de meio, como uma mistura da camada intermediária, foram misturados e passados através de uma peneira de malha 25. Posteriormente, esta mistura foi misturada com estearato de magnésio passado por uma peneira de malha 30.

[0064] A quantidade de cada mistura a ser utilizada na camada superior, na camada inferior e na camada intermediária foi medida, e os comprimidos de camada tripla oblongos (Exemplos 1 a 8) foram preparados utilizando uma máquina de comprimidos de camada tripla ou compressor.

Tabela 1

Composições dos Exemplos 1 a 4 (unidade: mg)

	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 3	Exemplo 4
Camada superior	pregabalina	45	120	60	60
óxido de polietileno (Polyox WSR 303)	150	250	200	200
estearato de	3	5	4	4

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	magnésio
Camada intermediári a	pregabalina	60	60	30	30
lactose	70
dextrato		150
ác. tartárico			70
celulose micro cristalina				70
estearato de magnésio	2	3	1	1
Camada inferior	pregabalina	45	120	60	60
óxido de polietileno (Polyox WSR 303)	150	250	200	200
estearato de magnésio	3	5	4	4
Quantidade total	528	963	629	629

Tabela 2

Composições dos Exemplos 5 a 8 (unidade : mg)

	Exemplo 5	Exemplo 6	Exemplo 7	Exemplo 8
Camada superior	pregabalina	60	75	60	60
óxido de polietileno (Polyox WSR 303)	150	300		150
óxido de polietileno (Polyox WSR N12K)			200
estearato de magnésio	3	5	4	2
Camada intermediária	pregabalina	30	10	30	30
dextrato		150
celulose micro			70

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	cristalina
hidroxipropil metilcelulose	20
manitol	50	150		45
ác. tartárico				30
estearato de magnésio	1	5	1	1
Camada inferior	pregabalina	60	75	60	60
óxido de polietileno (Polyox WSR 303)	150	300		150
óxido de polietileno (Polyox WSR N12K)			200
estearato de magnésio	3	5	4	2
Quantidade total	527	1075	629	530

Exemplo de Teste 1 - Teste de Dilatação [0065] Um comprimido foi colocado dentro de um recipiente contendo 900 mL de HCI 0,06N e a mistura foi agitada a uma velocidade de rotação de 50 rpm utilizando o método de dissolução USP 2 (pá). Em seguida, o tamanho do comprimido foi medido usando compassos de calibre ao longo do tempo. A taxa de aumento de volume e volume do comprimido foi calculada com base na seguinte equação.

*volume (mm ) = eixo principal (mm) x eixo menor (mm) x altura (mm) *taxa de aumento de volume (%) = (volume no tempo / volume medido a 0 horas (ou seja, pouco antes do teste)) χ 100 (%)

Tabela 3

Tempo (h)	Exemplo	1	2	3	4	5	6	7	8
0	eixo princ. (mm)	14,0	19,9	18,1	18,0	15,0	19,9	18,0	16,1

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	eixo menor (mm)	8,0	8,8	8,1	8,0	8,5	8,8	8,0	8,1
Espessura (mm)	6,1	7,0	5,8	5,8	5,6	7,4	5,7	5,3
Volume (mm³)	689,2	1229,4	844,2	833,7	712,4	1300,4	823,7	686,8
Razão aumento volume (%)	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
2	eixo princ. (mm)	23,9	24,6	24,8	28,5	19,8	24,8	24,0	20,7
eixo menor (mm)	15,9	13,4	12,3	13,1	12,6	13,3	12,0	13,1
Espessura (mm)	11,3	11,9	9,1	10,6	9,9	13,0	10,7	9,9
Volume (mm³)	4273,0	3922,5	2754,6	3959,4	2463,3	4283,4	3078,4	2678,1
Razão aumento volume (%)	620,0	319,1	326,3	474,9	345,8	329,4	373,7	389,9
6	eixo princ. (mm)	28,6	28,4	28,8	33,5	22,3	30,3	27,5	24,8
eixo menor (mm)	18,1	14,3	14,3	16,4	12,5	14,5	13,4	16,7
Espessura (mm)	10,4	11,9	13,0	12,4	10,1	14,9	11,8	11,3
Volume (mm³)	5349,1	4803,4	5348,2	6805,1	2814,6	6531,0	4350,8	4645,4
Razão aumento volume (%)	776,1	390,7	633,6	816,2	494,7	502,2	528,2	676,4

[0066] Com respeito à tabela 3, à figura 1 e à figura 2, pode ser confirmado que nos exemplos 1 a 8, a taxa de aumento de volume em 2 horas são aumentou rapidamente para 300% ou mais, e que o aumento da taxa de volume em 6 horas aumentou mais do que a taxa de aumento de volume em 2 horas. Além disso, foi confirmado que o eixo maior e que o eixo menor do comprimido podem ser mantidos a 12 milímetros ou mais por 6 horas após a dilatação.

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Exemplo de teste 2: teste farmacocinético em cães da raça beagle [0067] O teste farmacocinético em cães da raça beagle foi realizado para a tabela do Exemplo 8, como o medicamento de teste e a cápsula Lyrica de 75mg disponível comercialmente como o controle. Os cães da raça beagle de 11 kg foram divididos em grupos de 8 cães. Uma cápsula com o medicamento de controle foi administrada duas vezes no momento inicial e 10 horas depois, respectivamente. O comprimido (ensaio de teste) do exemplo 8 foi administrado uma vez por dia. O sangue foi coletado durante 24 horas após a primeira administração e, depois, o sangue foi analisado para calcular cada parâmetro farmacocinético. Os resultados são mostrados na tabela 4, a seguir.

Tabela 4

Parâmetro	Exemplo 8	Medicamento de referência	porcentagem (exemplo /referência)
AUC24hr(Mg-hr/mL)	169,87	162,40	1,05
Cmax(Mg/ml_)	13,34	15,75	0,85
T max(h)	5,9	10,7 (1^s pico:0,9)

[0068] Com os resultados da tabela 4 e da figura 3, confirmou-se que o exemplo 8, em que o comprimido foi administrado uma vez ao dia, tem uma boa taxa de absorção e extensão, em comparação com o medicamento de controle/referência que foi administrada duas vezes ao dia. Sendo assim, pode ser entendido que, de acordo com a preparação da presente invenção, a pregabalina pode ser administrada uma vez por dia.

Aplicabilidade Industrial [0069] A preparação da presente invenção compreendendo pregabalina pode ser administrada uma vez por dia. Sendo assim, a adesão ao tratamento pode ser grandemente melhorada.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Comprimido multicamadas contendo pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo caracterizado pelo fato de compreender:

uma camada superior e uma camada inferior compreendendo um polímero dilatável; e uma camada intermediáriaia compreendendo um agente de transferência de meio, a camada intermediária sendo posicionada entre a camada superior e a camada inferior em que o comprimido de camada tripla dilata a pelo menos 250% do seu volume original duas horas após o comprimido entrar em contato com um meio aquoso.
2. Comprimido multicamadas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada superior e a camada inferior compreendem ainda pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e em que a camada intermediária também compreende adicionalmente pregabalina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Comprimido multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o comprimido de camada tripla dilata a pelo menos 250% do seu volume original por 2 a 6 horas após o comprimido entrar em contato com um meio aquoso.
4. Comprimido multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o comprimido tem um comprimento do eixo menor de 12 mm ou maior 2 horas após o comprimido entrar em contato com o meio aquoso.
5. Comprimido multicamadas, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o comprimido tem um comprimento do eixo menor de 12 mm ou maior de 2 horas a 6 horas após o comprimido entrar em contato com o meio aquoso.
6. Comprimido multicamadas, de acordo com qualquer uma das

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2/2 reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o comprimido dilata a pelo menos de 300% de seu volume original em 2 horas após o comprimido entrar em contato com o meio aquoso.
7. Comprimido multicamadas, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o comprimido dilata a pelo menos de 300% em termos do volume original por 2 horas a 6 horas após o comprimido entrar em contato com o meio aquoso.
8. Comprimido multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o comprimido é administrado oralmente uma vez por dia.