CN105407926A - 口腔贴剂 - Google Patents

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tablet
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义永隆明
长濑祐子
中西利博
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Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Abstract

本发明涉及一种口腔贴剂，其具备药物层和粘合层，所述药物层含有药物控释剂，所述药物控释剂含有选自羟烷基烷基纤维素、羟丙基纤维素、羧烷基纤维素钠、乙基纤维素、氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种。

Description

口腔贴剂
技术领域
本发明涉及一种口腔贴剂。
背景技术
作为贴附于口腔粘膜的口腔贴剂，已知例如有：包括粘接性聚合物层和非粘接性层、且在非粘接性层存在药物的缓释性制剂(专利文献1)；包括粘合性层和储药层、且该储药层含有尼古丁或其盐的口腔粘膜贴剂(专利文献2)；具备中央纵剖面形状形成为凸型状的粘膜接触面，且包含粘合剂、可设置支持粘膜接触面且重点性配合有效成分的粘膜非接触面的固体制剂(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭55-62012号公报
专利文献2：日本特开平3-209326号公报
专利文献3：日本特开2006-96728号公报
发明内容
发明要解决的课题
然而，将这些口腔贴剂贴附于口腔粘膜时，存在以下问题：药物从含药层(药物层)的溶出在短时间内结束，或药物层在短时间内崩解。
因此，本发明的目的提供一种将药物从药物层的溶出或药物层的崩解延缓至充分实用水平的口腔贴剂。
解决课题的手段
本发明提供一种口腔贴剂，其具备药物层和粘合层，其中，药物层含有药物控释剂，所述药物控释剂含有选自羟烷基烷基纤维素、羟丙基纤维素、羧烷基纤维素钠、乙基纤维素、氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种。由于本发明的口腔贴剂具备上述特征，可将药物从药物层的溶出或药物层的崩解延缓至充分实用的水平。
在此，本发明的药物控释剂是指延缓药物从含有药物的层即药物层的溶出或药物层的崩解的成分；本发明的粘合层是指具有对口腔粘膜的粘合区域的层。
作为羟烷基烷基纤维素，优选为羟丙基甲基纤维素。作为羟丙基甲基纤维素，可采用甲氧基％为19～30％且羟丙氧基％为4～12％的羟丙基甲基纤维素。作为羟丙基甲基纤维素，可采用(1)甲氧基％为27～30％且羟丙氧基％为4～7.5％、(2)甲氧基％为19～24％且羟丙氧基％为4～12％、或(3)甲氧基％为28～30％且羟丙氧基％为7～12％的羟丙基甲基纤维素。该(1)～(3)中优选(1)或(2)。通过采用上述的羟烷基烷基纤维素，可大幅延缓药物从药物层的溶出。此外，甲氧基％和羟丙氧基％是指根据日本药典第十六版的“羟丙甲基纤维素”一项所记载的定量法得到的值。
作为羟丙基纤维素，优选为2％水溶液在20℃的粘度为6.0～10mPa·S。这样的粘度的羟丙基纤维素适于延缓药物从药物层的溶出。此外，该粘度是根据日本药典第十六版的一般试验法“粘度测定法第2法旋转粘度计法”，对于羟丙基纤维素的水溶液而得到的值。
作为蔗糖脂肪酸酯，脂肪酸残基为山嵛酸残基、且HLB值为3的蔗糖脂肪酸酯，或脂肪酸残基为硬脂酸残基、且HLB值为11的蔗糖脂肪酸酯适于进一步延缓药物从药物层的溶出。
如果使粘合层含有选自羧烷基纤维素、羧烷基纤维素盐、海藻酸、海藻酸盐、聚(N-乙烯基内酰胺)、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧乙烯基聚合物、茁霉多糖和预胶化淀粉中的至少1种作为粘合剂，可以提高对口腔粘膜的粘合性。
在口腔贴剂中，作为粘合剂，(1)可含有羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐；(2)可含有羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐、和聚(N-乙烯基内酰胺)；(3)可含有羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐、和聚乙烯吡咯烷酮。通过使用上述成分作为粘合剂，不仅可延缓药物从药物层的溶出或药物层的崩解，对口腔粘膜的粘合性特别优良。
本发明的口腔贴剂制成片剂时，容易使用，携带性优良。
发明效果
本发明可提供一种将药物从药物层的溶出或药物层的崩解延缓至充分实用的水平的口腔贴剂。
具体实施方式
实施方式的口腔贴剂具备药物层和粘合层。首先，详细描述药物层所含有的成分。
药物层含有药物控释剂，所述药物控释剂含有选自羟烷基烷基纤维素、羟丙基纤维素、羧烷基纤维素钠、乙基纤维素、氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种。
羟烷基烷基纤维素是将纤维素的羟基(OH基)的一部分氢原子被烷基和羟烷基取代而得。羟烷基烷基纤维素的羟烷基部分的烷基的碳数优选为1～6，更优选为1～3。构成羟烷基烷基纤维素的烷基纤维素部分的烷基的碳数优选为1～6，更优选为1～3。作为羟烷基烷基纤维素，可仅使用1种，也可组合使用2种以上。作为羟烷基烷基纤维素，特别适宜使用羟丙基甲基纤维素。
羟丙基甲基纤维素的甲氧基％和羟丙氧基％可根据日本药典第十六版的“羟丙甲基纤维素”一项所记载的定量法而得。根据该定量法的羟丙基甲基纤维素的甲氧基％和羟丙氧基％分别优选为19～30％和4～12％。也适宜为：甲氧基％为27～30％且羟丙氧基％为4～7.5％的羟丙基甲基纤维素和/或甲氧基％为19～24％且羟丙氧基％为4～12％的羟丙基甲基纤维素。更优选为：羟丙基甲基纤维素的甲氧基％和羟丙氧基％分别为28～30％和7～12％的羟丙基甲基纤维素。通过使用这样的羟丙基甲基纤维素，可大幅延缓药物从药物层的溶出。
羟丙基甲基纤维素可使用2％水溶液在20℃的粘度为2～150000mPa的羟丙基甲基纤维素。在此，粘度的值可根据日本药典第十六版的“羟丙甲基纤维素”一项所记载的粘度测定法而得。作为羟丙基甲基纤维素，优选使用2％水溶液在20℃的粘度(1)为2.5～3.5mPa者、(2)为80～120mPa者、(3)为3000～5600mPa者、(4)为11250～21000mPa者、(5)为75000～140000mPa者的至少一种。通过使用这样的羟丙基甲基纤维素，可大幅延缓药物从药物层的溶出。
羟丙基纤维素优选为水溶液的粘度小的羟丙基纤维素，例如2％水溶液在20℃的粘度为100mPa·s以下的羟丙基纤维素，特别优选为6.0～10mPa·s的羟丙基纤维素。此外，该粘度如上所述，根据日本药典第十六版的一般试验法“粘度测定法第2法旋转粘度计法”来测定。
作为羟丙基纤维素，可举出超微粒等级(中值径D50为20μm或通过330目的羟丙基纤维素粒子)、微粒等级(中值径D50为80～110μm或通过100目的羟丙基纤维素粒子)、一般等级(中值径D50为85～185μm或通过40目的羟丙基纤维素粒子)。将口腔贴剂作成片剂时，为了增高片剂的硬度，因此优选使用超微粒等级或微粒等级。片剂的硬度变高时，不易发生破裂。
作为羧烷基纤维素钠，可适宜使用羧甲基纤维素(Carmellose)钠。特别是，优选醚化度为0.6～1.5的羧烷基纤维素钠，更优选1％水溶液在25℃的粘度为10～4500mPa·s的羧烷基纤维素钠。该粘度是指将羧甲基纤维素钠等羧烷基纤维素钠溶解于水中后，在液温25℃的条件下通过B型粘度计测定而得到的值。
乙基纤维素、氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯没有限制，但蔗糖脂肪酸酯适宜为脂肪酸残基为碳数12以上的蔗糖脂肪酸酯，HLB为1～15的蔗糖脂肪酸酯。特别优选：脂肪酸残基为山嵛酸残基且HLB值为3的蔗糖脂肪酸酯、或脂肪酸残基为硬脂酸残基且HLB值为11的蔗糖脂肪酸酯。
药物控释剂的配合量只要为可延缓药物从药物层的溶出或药物层的崩解的量即可，只要以药物层的成分的总质量基准计，药物控释剂的含量优选为10％质量以上，特别优选为15％质量以上。
作为药物层中含有的药物，可使用口内杀菌药、口臭去除药(除臭剂)、抗炎药、牙周病治疗药等。另外，如果药物为尼古丁或其盐时，也可将口腔贴剂用于戒烟、尼古丁依赖症的治疗等。
作为口内杀菌剂，可举出西吡氯铵、盐酸氯己定、苄索氯铵、苯扎氯铵、碘、扁柏酚、氯化溶菌酶等。
作为口臭去除药(除臭剂)，可举出叶绿酸铜钠等叶绿酸、多酚、类黄酮等。
作为抗炎药，可举出甘草酸或其盐、吲哚美辛、薁、氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、曲安奈德等。
作为牙周病治疗药，可举出阿奇霉素、头孢氨苄、左氧氟沙星等。
药物层除上述成分外，还可含有pH调节剂、l-薄荷醇等清凉剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、吸附剂、稳定剂、着香剂(香料)等成分。
其次，说明口腔贴剂的粘合层所含有的成分。粘合层通常含有粘合剂作为粘合于口腔粘膜的成分。作为粘合剂，优选为选自羧烷基纤维素、羧烷基纤维素盐、海藻酸、海藻酸盐、聚(N-乙烯基内酰胺)、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧乙烯基聚合物、茁霉多糖和预胶化淀粉中的至少1种。
作为粘合剂，优选为羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐；作为羧烷基纤维素盐，可举出羧甲基纤维素钠。作为粘合剂，可以将羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐与除此以外的上述粘合剂成分并用。作为并用的粘合剂成分，宜为海藻酸、海藻酸盐、聚(N-乙烯基内酰胺)、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、茁霉多糖等，其中优选聚(N-乙烯基内酰胺)，从粘合性的观点考虑，特别优选聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
以粘合层成分的总质量为基准，粘合剂的含量优选为25～75质量％，特别优选为40～60质量％。
这样的具备药物层和粘合层的口腔贴剂，只要能延缓药物从药物层的溶出或药物层的崩解，且使粘合层粘附于口腔粘膜，其剂型、药物层和粘合层的形状和大小等就没有限制，还可以具备药物层和粘合层以外的要素。
作为优选的剂型，可举出片剂、薄片剂、膜剂等，特别优选容易使用且携带性优良的片剂。
如果口腔贴剂为片剂时，优选为由药物层和粘合层这两层构成的双层片(层叠片)。片剂的形状和大小考虑贴附的容易度、破裂的难度程度等来设计，片剂的直径例如为0.5～1.5cm，优选为0.7～1.0cm，片剂的厚度例如为1.0～2.5mm，优选为1.5～2.0mm。另外，就片剂的重量而言，宜设为例如50～200mg，优选为100～150mg，其中宜将药物层的重量设为例如30～150mg，优选为50～100mg，将粘合层的重量设为例如10～80mg，优选为30～60mg。
片剂的药剂层和粘合层可进一步含有乳糖水合物等赋形剂、结晶纤维素等粘合剂、硬脂酸盐、滑石粉等润滑剂等片剂中常用的成分。
作为乳糖水合物，可举出微粒级(乳糖水合物微粒)和造粒级(乳糖水合物造粒物)的乳糖水合物。将口腔贴剂制成片剂时，从片剂的硬度增高的观点考虑，优选使用乳糖水合物造粒物。片剂的硬度变高时，不易发生破裂。此外，作为乳糖水合物造粒物，优选为平均粒径100～500μm的乳糖水合物造粒物。
在以片剂形式提供口腔贴剂的情况下，优选提高硬度。提高片剂硬度时，可减少片剂的破裂。片剂的硬度可用片剂硬度计来测定，所测得的硬度优选为10N以上，更优选为20N以上。
在以高硬度片剂的形式提供口腔贴剂的情况下，其整体的厚度优选为1.5～2mm。使片剂的厚度处于这样的范围时，可得到将片剂制成高硬度时的上述效果。
口腔贴剂可通过以下所述的方法制造。在口腔贴剂为片剂时，是通过例如秤量药物层的各成分并混合来作为未压片用粉末，对其进行压片，然后添加秤量粘合层的各成分并混合而成的打片，由此来制造。压片可以使用一般的压缩成型机、双层压片机等。另外，片剂、膜剂等其他剂型的口腔贴剂也可以通过常规方法将药物层和粘合层层叠来制造。
口腔贴剂是将其粘合层与口腔粘膜接触并附着而使用。一经粘合后，开始药物从粘合层和药物层的释放。药物从药物层的溶出结束或直至药物层崩解的时间一般为20分钟以上180分钟以内，尤其为30分钟以上60分钟以内。1天所使用的口腔贴剂的个数为可得到口腔贴剂的所期望的效能的个数，不能一概而论，该口腔贴剂通常1次使用1个。
实施例
试验例1～11和比较试验例1～15
在容器中秤量尼古丁，加入并溶解稳定剂和l-薄荷醇。将其添加至含水二氧化硅中，轻微搅拌后转移至混合机加以混合。然后，加入乳糖水合物、结晶纤维素、pH调节剂、食用黄色5号和三氯蔗糖并混合。将粉末排出至袋内，加入硬脂酸镁和滑石粉，用手混合，再添加表2所示的成分A(药物控释剂)，用手混合，制成压片粉末。秤量压片粉末并用压缩成型机压成片剂，制成不具有粘合层的药物层80mg的单层片(直径10mm)。将该单层片的各成分的配比(质量％)示于表1。
以制成的单层片为样品，使用溶出试验仪测试10分钟后的溶出度(％)。该溶出试验根据日本药典第16版的6.10溶出试验法(3.1.转篮法和桨法)来进行，作为溶出试验仪，使用富山产业株式会社制的溶出试验仪NTR-6100。试验方法具体地如下所述。即，在容器中装入300mL经稀释的McIlvaine缓冲液(pH6.0)，并保持于37℃±0.5℃。在桨的规定位置贴附1个样品，沉浸入试验液中，开始试验。桨的旋转数设为50rpm，10分钟后采取3mL溶出液。用孔径0.45μm的膜滤器过滤后，通过高效液相色谱测定溶出液的药物浓度，算出溶出度。
10分钟后的溶出度(％)＝CT×300×(1/M)×100
M：1片中的尼古丁的显示量(mg)
CT：样品溶液的浓度(mg/mL)＝CS×(AT/AS)
CS：标准溶液的浓度(mg/mL)
AT：样品溶液的尼古丁的峰面积
AS：标准溶液的尼古丁的峰面积
将试验例1～11和比较试验例1～15中的成分A和溶出度(％)示于表2。由该试验可知，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯是优良的药物控释剂。
[表1]
成分名 配比[质量％]
尼古丁 2.5
乳糖水合物 49.7
结晶纤维素 14.7
成分A 20.0
含水二氧化硅 5.0
硬脂酸镁 0.5
滑石粉 0.5
稳定剂 0.2
pH调节剂 2.8
食用黄色5号 0.1
l-薄荷醇 2.0
三氯蔗糖 2.0
[表2]
实施例1～6
在容器中秤量尼古丁，加入并溶解稳定剂和l-薄荷醇。将其添加至含水二氧化硅中，轻微搅拌后转移至混合机混合。然后，加入乳糖水合物、结晶纤维素、pH调节剂、食用黄色5号和三氯蔗糖并混合。将粉末排出至袋内，加入硬脂酸镁和滑石粉，用手混合，再加入表3所示的成分B(药物控释剂)，用手混合，作为药物层压片粉末。在容器中加入乳糖水合物、结晶纤维素和羧甲基纤维素钠，用手混合，再加入硬脂酸镁和滑石粉，用手混合，作为粘合层压片粉末。用单发式双层压片机，最初轻轻对药物层压片粉末进行压片，接着加入粘合层压片粉末并强力压片，制成药物层80mg+粘合层40mg的双层片(直径9mm)。将药物层的各成分的配比(质量％)示于表4。另外，将粘合层的各成分的配比(％)示于表5。
将制成的双层片作为样品，以与上述试验例1等同样的方法，用溶出试验仪测试10分钟后的溶出度(％)。将实施例1～6中的成分B与溶出度(％)示于表3。
[表3]
[表4]
成分名 配比[质量％]
尼古丁 2.5
乳糖水合物 49.7
结晶纤维素 14.7
成分B 20.0
含水二氧化硅 5.0
硬脂酸镁 0.5
滑石粉 0.5
稳定剂 0.2
pH调节剂 2.8
食用黄色5号 0.1
l-薄荷醇 2.0
三氯蔗糖 2.0
[表5]
实施例7～9
在容器中秤量尼古丁，加入并溶解稳定剂和l-薄荷醇。将其添加至含水二氧化硅中，轻微搅拌后转移至混合机混合。然后，加入乳糖水合物、结晶纤维素、羟丙甲基纤维素、pH调节剂、食用黄色5号和三氯蔗糖并混合。将粉末排出至袋内，加入硬脂酸镁和滑石粉，用手混合，作为药物层压片粉末。在容器中秤量乳糖水合物、羧甲基纤维素钠和海藻酸钠，用手混合，作为粘合层压片粉末。使用压缩成型机，最初轻轻对药物层压片粉末进行压缩，接着加入粘合层压片粉末并强力压缩成片，制成药物层51.2mg+粘合层51.2mg的双层片(直径8mm)。将该双层片中的药物层和粘合层的各自的配比(质量％)示于表6。
将制成的双层片作为样品，以与上述试验例1等同样的方法，用溶出试验仪测试10分钟后的溶出度(％)。将实施例7～9的溶出度(％)示于表6。
[表6]
实施例10～16和比较例1～3
向混合机中投入并混合乳糖水合物、结晶纤维素、羟丙基纤维素、l-薄荷醇、糖精钠水合物、叶绿酸铜钠、蓝色1号铝色淀和香料。然后将粉末排出至袋内，加入硬脂酸镁和滑石粉，用手混合，作为药物层压片粉末。在容器中秤量粘合层的成分，用手混合，作为粘合层压片粉末。使用压缩成型机，最初轻轻对药物层压片粉末进行压缩，接着加入粘合层压片粉末并强力压缩成片剂，制成药物层80mg+粘合层40mg的双层片(直径9mm)。将该双层片中的药物层的配比(质量％)示于表7，将粘合层的配比(％)示于表8。
将制成的双层片作为样品，进行粘合性的官能试验。将双层片的粘合层侧接触而附着在5位成人的上颚上，评价用舌头舔该双层片时的粘合性。根据以下评价基准计算出分数，求出平均值(平均分数)。平均分数越高，粘合性越优良。
分数3：双层片未移动
分数2：双层片稍微移动
分数1：双层片移动
分数0：双层片脱落
将实施例10～16和比较例1～3的成分C和平均分数示于表9。
[表7]
[表8]
[表9]
实施例17
在容器中秤量粘合层的成分，用手混合，作为粘合层压片粉末。使用压缩成型机，最初轻轻对药物层压片粉末进行压缩，接着加入粘合层压片粉末并强力压缩成片剂，制成药物层80mg+粘合层40mg的双层片(直径9mm)。将该双层片的药物层的成分的配比(质量％)示于表10。粘合层的成分的配比(质量％)与实施例11相同。
[表10]
产业实用性
本发明的口腔贴剂可作为能够延缓药物从药物层的溶出或药物层的崩解的口腔贴剂使用。

Claims (12)

1.口腔贴剂，其是具备药物层和粘合层的口腔贴剂，
所述药物层含有药物控释剂，所述药物控释剂含有选自羟烷基烷基纤维素、羟丙基纤维素、羧烷基纤维素钠、乙基纤维素、氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种。
2.权利要求1所述的口腔贴剂，其中所述羟烷基烷基纤维素为羟丙基甲基纤维素。
3.权利要求2所述的口腔贴剂，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基％为19～30％且羟丙氧基％为4～12％。
4.权利要求2或3所述的口腔贴剂，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基％为27～30％且羟丙氧基％为4～7.5％、甲氧基％为19～24％且羟丙氧基％为4～12％、或甲氧基％为28～30％且羟丙氧基％为7～12％。
5.权利要求1至4任一项所述的口腔贴剂，其中所述羟丙基纤维素的2％水溶液在20℃的粘度为6.0～10mPa。
6.权利要求1至5任一项所述的口腔贴剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯是脂肪酸残基为山嵛酸残基、且HLB值为3的蔗糖脂肪酸酯，或者是脂肪酸残基为硬脂酸残基、且HLB值为11的蔗糖脂肪酸酯。
7.权利要求1至6任一项所述的口腔贴剂，其中所述粘合层含有选自羧烷基纤维素、羧烷基纤维素盐、海藻酸、海藻酸盐、聚(N-乙烯基内酰胺)、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧乙烯基聚合物、茁霉多糖和预胶化淀粉中的至少1种作为粘合剂。
8.权利要求1至7任一项所述的口腔贴剂，其中所述粘合层含有羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐作为粘合剂。
9.权利要求1至8任一项所述的口腔贴剂，其中所述粘合层含有羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐和聚(N-乙烯基内酰胺)作为粘合剂。
10.权利要求1至8任一项所述的口腔贴剂，其中所述粘合层含有羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐和聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。
11.权利要求8至10任一项所述的口腔贴剂，其中所述羧烷基纤维素盐为羧甲基纤维素钠。
12.权利要求1至11任一项所述的口腔贴剂，其为片剂。
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