EP2566452A1 - Schmelztablette, umfassend ein triptan oder atypisches neuroleptikum - Google Patents

Schmelztablette, umfassend ein triptan oder atypisches neuroleptikum

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EP2566452A1
EP2566452A1 EP11738393A EP11738393A EP2566452A1 EP 2566452 A1 EP2566452 A1 EP 2566452A1 EP 11738393 A EP11738393 A EP 11738393A EP 11738393 A EP11738393 A EP 11738393A EP 2566452 A1 EP2566452 A1 EP 2566452A1
Authority
EP
European Patent Office
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tablet
orodispersible
orodispersible tablet
tablets
tablet according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11738393A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stasa Vukovic
Biljana Stupar
Tijana Mihajlovic
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stada Arzneimittel AG
Original Assignee
Stada Arzneimittel AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Stada Arzneimittel AG filed Critical Stada Arzneimittel AG
Publication of EP2566452A1 publication Critical patent/EP2566452A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
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    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings

Definitions

  • Orodispersible tablet comprising a triptan or an atypical
  • the present invention relates to an orodispersible tablet comprising a triotan or an antiviral neuroleic acid as a pharmaceutical active ingredient.
  • Orodispersible tablets are tablets that dissolve relatively quickly in the mouth. They have the advantage that they are also used by persons with dysphagia as well as lying down
  • orodispersible tablets have the advantage that for their ingestion a Wegrinken of water is usually not required, so that orodispersible tablets for the
  • Lacquer tablets are called - are tablets for
  • Film-coated tablets consist of a tablet core coated with a very thin layer of polymer.
  • the polymer layer can improve the
  • Triptans and atonic neuroleptics are known in the art. They are used in particular for the treatment of migraine or for the treatment of psychotic symptoms, especially in schizophrenics.
  • Triptans and atypical neuroleptics are offered both in the form of film and coated tablets.
  • Antipsychotics olanzapine and aripiprazole are considered under the brand name Zyprexa ® and Abilify ®
  • melt and film tablets of an active ingredient are formulated differently from each other, wherein the film, in contrast to the tablets are still coated with a Poiymerfilm.
  • the separate production of enamel and film-coated tablets is complicated and cost-intensive.
  • triptan or an atypical neuroleptic drug as a pharmaceutical agent which can be administered both as orodine tablet as well as a conventional tablet for swallowing.
  • Orodispersible tablet according to the invention can be administered both as a fused tablet and as a conventional swallow tablet.
  • the relatively high mechanical strength of the orodispersible tablet according to the invention causes a
  • Melted tablets and corresponding film tablets can be configured.
  • the orodispersible tablet according to the invention has the advantage that, as evidenced by its relatively high breaking strength F, it is relatively stable mechanically and therefore less, as is usual with orodispersible tablets, too
  • melt tablet according to the invention can therefore be offered, for example, in blister packs by blistering and does not have to be packaged in unpractical blisters with a peel film, as is otherwise customary, which increases patient acceptance.
  • the tablet according to the invention is an orodispersible tablet.
  • the European Pharmacopoeia ⁇ Ph.Eur defines orodispersible tablets as uncoated tablets that are kept in the mouth where they quickly disperse before being swallowed, with orodispersible tablets having a disintegration time according to Ph. Eur. 2.9.1 of less than or equal to 3 minutes.
  • the orodispersible tablet according to the invention satisfies this definition, although alternatively it can also be swallowed before it spreads in the mouth.
  • orodispersible tablet is understood to mean an uncoated tablet which is retained in the mouth, where it is rapidly distributed, before it is swallowed, or swallowed before it has spread in the mouth, being a
  • a triptane in the tablet according to the invention, can be contained as an active ingredient.
  • Triptans are known in the art (see Mutschier et al.
  • Triptans are 5-HT 1B / 1D receptor agonists and are preferably used for the acute treatment of migraine and cluster headache. Their mechanism of action is based on selective stimulation of Serotoni (5-hydroxytryptamine (5-HT)) receptors of subtype 5
  • an atypical neuroleptic may be included as an active ingredient in the orodispersible tablet according to the invention.
  • Diphenylbutylpiperidinen either barely or at least
  • the triptane or atypical antipsychotic may be in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable Salt in the fusible tablet according to the invention
  • the orodispersible tablet according to the invention has a
  • Breaking strength F of greater than or equal to 25 N on.
  • Breaking strength F is according to Ph.Eur. 2.9.8 to determine. It is inventively preferred that the breaking strength F is measured by means of a tablet hardness tester by uniaxial vertical load between two horizontal jaws with plane-parallel surfaces by recording a controlled force-displacement curve, wherein placed in the measurement, the sample on the lower jaw and whereupon the upper jaw is progressively lowered. According to the invention, it is particularly preferred that the breaking strength F is determined by means of a tablet hardness tester from ERWEKA International AG, Switzerland,
  • TBH 250 IC is determined.
  • Round tablets i. Tablets having a circular cross-section such as e.g. round flat biplane tablets, are used at the
  • Orodispersible tablet a fracture strength F according to Ph.Eur. 2.9.8 greater than or equal to 25N. In this context it is
  • Breaking strength F measured forces are in a range of 20 N to 60 N, more preferably in a range of 25 N to 55 N. According to a preferred embodiment of
  • the orodispersible tablet has a breaking strength F of greater than or equal to 25 N to 55 N, preferably a breaking strength F of 27 N to 45 N and particularly preferably a breaking strength F of 30 N to 40 N.
  • the breaking strength F of invention For example, Schrne1 z abletfce can be sorted by type and. Amount of binder used and the size of the
  • applied pressing force can be adjusted in the tableting.
  • the breaking strength F of a tablet may depend on its shape and dimensions. It may therefore be preferred according to the invention, the mechanical strength of
  • the compressive strength ⁇ is calculated by means of the experimentally determined fracture strength F.
  • F fracture strength
  • D is the tablet diameter
  • the compressive strength ⁇ is calculated by means of the following mathematical relationship (see “The tablet”, A. Ritschel et al., 2nd edition, Editio-Cantor-Verlag, 2002, ISBN 3-87193 -228-0): IOF
  • D is the tablet diameter
  • the orodispersible tablet it is preferable for the orodispersible tablet to have a compressive strength ⁇ of greater than or equal to 0.55 N / mm 2 , preferably a compressive strength ⁇ in a range of 0.55 ii A * - in a range of 0.60 N / mm 2 to 1.50 N / mm 2 and more preferably a compressive strength ⁇ in a range of 0.70 N / mm 2 to 1.30 N / mm 2 .
  • the orodispersible tablet is cylindrical.
  • the orodispersible tablet has a disintegration time of less than or equal to 60 s, preferably a disintegration time of 10 s to 30 s and more preferably a disintegration time of 10 s to 20 s.
  • the decay time is according to Ph.Eur. 2.9.1, preferably using water as the medium.
  • the orodispersible tablet has a friability of less than or equal to 1%. and most preferably a friability of 0.1% to 0.4%.
  • the friability is according to Ph.Eur. 2.9.7 to determine.
  • triptane is selected from the group consisting of
  • the triptane is selected from the group consisting of
  • the atypical neuroleptic is selected from the group
  • the atypical neuroleptic is selected from the group
  • the atypical antipsychotic drug is aripiprazole.
  • a tablet is prepared by mixing a granulate with pharmaceutical excipients and the resulting mixture is compressed into a tablet, so in this formulation type between an inner phase (granules) and multipli uuc cn rriicitn-; (nii L ü l L unc, _i_.ii nc ⁇ ucii
  • Granules embedded is differentiated. According to a further preferred embodiment of the invention
  • the orodispersible tablet comprises an inner phase and an outer phase, wherein the inner phase contains the active ingredient.
  • the inner phase comprises a water-soluble and a water-insoluble pharmaceutical filler.
  • Fillers serve the purpose of increasing the volume of tablets to a suitable size, especially for low-dose tablets.
  • the amount of filler depends on its nature, the size of the tablet and the amount of the active ingredient.
  • Water-soluble is understood as meaning a solubility in water at a temperature of 15 ° C. to 25 ° C. of more than 33 mg per ml, preferably one
  • the water-soluble filler is selected from the group consisting of a sugar and a sugar alcohol.
  • the sugar or the sugar alcohol is selected from the group consisting of dextrose, lactose, mannitol, sorbitol,
  • the water-soluble filler is mannitol. According to a further preferred embodiment of the
  • the water-insoluble filler is selected from the group consisting of aluminum hydroxide, barium sulfate,
  • the water-insoluble filler is microcrystalline cellulose.
  • the weight ratio of water-soluble to water-insoluble filler in the inner phase is in a range of 1 to 10, preferably in a range of 6 to 10 and more preferably in a range of 8 to 10.
  • the inner phase is a wet granules, ie a dried granules which has been produced by means of a wet granulation process.
  • the moist granules are a binder granules.
  • the binder granules contain a hydrophilic polymer as a binder.
  • the hydrophilic polymer is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose and salts thereof, methylcellulose, hydroxyethylcellulose,
  • Polyvinyl alcohol polymers of acrylic acid and its salts, vinylpyrrolidone-vinyl acetate Copoly er, gelatin, guar gum, partially hydrolyzed starch, especially maltodextrin, alginates and xanthan gum.
  • the hydrophilic polymer is maltodextrin.
  • the proportion of the internal phase in the binder is from 1% by weight to 20% by weight, based on the total weight of the internal
  • Phase preferably 3 wt .-% to 10 wt .-%.
  • orodispersible tablet it is provided that the proportion of the ore tablet to internal phase 20 wt .-% to 80 Orodispersible tablet, preferably 30% to 70% by weight and
  • the remaining weight fraction is outer phase.
  • the outer phase comprises a water-soluble filler and binder suitable for direct tabletting, as well as a
  • the water-soluble filler and binder is selected from the group consisting of lactose and mannitol.
  • the mannitol is in the form of a mannitol granule.
  • the orodispersible tablet comprises one or more pharmaceutical excipients selected from the group consisting of a
  • Disintegrants lubricants, flow control agents and a taste masking agent. According to a further preferred embodiment of the
  • orodispersible tablet it is provided that the pharmaceutical excipient is contained in the outer phase.
  • the taste-masking agent comprises a sweetener and / or a flavoring agent.
  • the sweetener is selected from the group consisting of saccharin, saccharin sodium, saccharin calcium and saccharin potassium.
  • the sweeteners mentioned have no adverse effect on the stability of the active pharmaceutical ingredient.
  • the sweetener is free of aspartame. Aspartame may have an adverse effect on the stability of the active pharmaceutical ingredient.
  • a typical orodispersible tablet provided by the present invention is a typical orodispersible tablet provided by the present invention.
  • - includes zolmitriptan, rizatriptan or aripiprazole as a pharmaceutical active substance
  • the proportion of internal phase is 40% by weight to 60%
  • the outer phase comprises a water-soluble
  • Direct tableting suitable filling and binding agent as well as a water-insoluble filling and binding agent suitable for direct tabletting;
  • Binder in a range of 2 to 0.5;
  • the present invention further relates to a method for
  • Production of a tablet according to the invention comprising the steps: or an atypical neuroleptic as a pharmaceutical agent;
  • the breaking strength of the compact, i. the orodispersible tablet according to the invention can, for example, the nature and amount of the binder used and the size of the
  • applied pressing force can be adjusted in the tableting.
  • the granules provided are a binder granules, wherein the used for the preparation of the granules
  • Granulating liquid maltodextrin as a binder in a proportion of 35% (w / v) to 45% (w / v) comprises. It is further preferred that the granulating liquid is an aqueous granulating liquid.
  • Orodispersible tablets containing 7.26 mg of rizatriptan benzoate (equivalent to 5.0 mg of rizatriptan) were prepared.
  • a granulate fraction 2 mm was separated by means of a sieve of 2 mm mesh size.
  • the separated granule fraction was dried in a fluid bed dryer and the resulting dried granules further selected by means of a sieve of 1 mm mesh size to give a final
  • the final active ingredient granules were mixed with the outer phase substances, i. Mannitol (pre-granulated), microcrystalline cellulose, crospovidone, fumed silica,
  • Tablet press to round flat biplane tablets with a diameter of 8.0 mm and a ridge height ( thickness) of 2.3 mm (+ 0.2 mm) pressed.
  • the tablets thus obtained had the following properties:
  • Breaking strength F (Ph. Eur. 2.9.8): Mean: 36 N
  • Decay time (Ph.Eur 2.9.1): mean: 25 s
  • the breaking strength P of the tablets according to Ph.Eur. 2.9.8 was determined by means of a tablet hardness tester from ERWEKA
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Crospovidone 16 0 disintegrant fumed 2.0 flow control silica medium
  • the tablets thus obtained had the following properties:
  • Orodispersible tablets containing 2.5 mg zolmitriptan were prepared.
  • the orodispersible tablets had the composition given in the table:
  • Binders of microcrystalline rUJLX-UHU Binders of microcrystalline rUJLX-UHU.
  • the tablets thus obtained had the following properties: ⁇ -. , ⁇ "" * - - ⁇ - ⁇ 4- mn ⁇ ,, - * ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • the breaking strength F of the tablets according to Ph.Eur. 2.9.8 was determined by means of a tablet hardness tester from ERWE A
  • the tablets thus obtained had the following properties:
  • Decay time (Ph.Eur 2.9.1): mean: 15 s
  • the breaking strength F of the tablets according to Ph.Eur. 2.9.8 was determined by means of a tablet hardness tester from ER EKA
  • Orodispersible tablets containing 5.0 mg of aripiprazole were prepared.
  • the orodispersible tablets had the composition given in the table:
  • the breaking strength F of the tablets according to Ph.Eur. 2.9.8 was determined by means of a tablet hardness tester from ERWE A
  • Embodiment 6 Melt tablets containing 10.0 mg of aripiprazole were prepared.
  • the orodispersible tablets had the in Table 6
  • the tablets thus obtained had the following properties:
  • Breaking strength F (Ph. Eur. 2.9.8): mean: 30 N
  • Friability (Ph.Eur 2.9.7): 0, 14%
  • the breaking strength F of the tablets according to Ph.Eur. 2.9.8 was determined by means of a tablet hardness tester from ERWEKA
  • Orodispersible tablets containing 15.0 mg of aripiprazole were prepared.
  • the orodispersible tablets had the composition given in the table:
  • the tablets thus obtained had the following properties:
  • the breaking strength F of the tablets according to Ph.Eur. 2.9.8 was determined by means of a tablet hardness tester from ERWEKA
  • Embodiment 8 Melt tablets containing 30.0 mg of aripiprazole were prepared.
  • the orodispersible tablets had the composition given in Table 8: TABLE 8
  • the breaking strength F of the tablets according to Ph.Eur. 2.9.8 was determined using a Tabietten hardness tester from ER EKA

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Schmelztablette, umfassend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum als pharmazeutischen Wirkstoff. Um eine Tablette bereitzustellen, die sowohl als Schmelztablette als auch als Tablette zum Schlucken appliziert werden kann, wird eine Schmelztablette vorgeschlagen, umfassend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum als pharmazeutischen Wirkstoff, wobei die Schmelztablette eine Bruchfestigkeit von größer/gleich 25 N aufweist.

Description

Schmelztablette, umfassend ein Triptan oder ein atypisches
Neuroleptikum
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Schmelztablette, umfassend ein Triotan oder ein atvüisches Neuroleotikum als pharmazeutischen Wirkstoff. Schmelztabletten sind Tabletten, die im Mund verhältnismäßig schnell zergehen. Sie haben den Vorteil, dass sie auch von Personen mit Schluckbeschwerden sowie im Liegen
unproblematisch eingenommen werden können und dass der
Wirkstoff unter Umständen auch über die Mundschleimhaut resorbiert werden kann, weshalb bei Schmelztabletten die pharmazeutische Wirkung vergleichsweise rasch eintreten kann. Darüber hinaus haben Schmelztabletten den Vorteil, dass für ihre Einnahme ein Nachtrinken von Wasser in der Regel nicht erforderlich ist, so dass Schmelztabletten auch für die
Einnahme unterwegs besonders gut geeignet sind.
Filmt bletten - die im Stand der Technik auch als
Lacktabletten bezeichnet werden - sind Tabletten zum
Schlucken. Filmtabletten bestehen aus einem Tablettenkern, der mit einer sehr dünnen Polymerschicht überzogen ist. Die
Polymerschicht kann zum Beispiel der Verbesserung der
Applizierbarkeit durch Erleichterung der Schluckbarkeit oder Maskierung eines unangenehmen Geschmacks dienen.
Bestätigungskopie Triptane und aty ische Neuroleptika sind im Stand de Technik bekannt. Sie werden insbesondere zur Behandlung von Migräne bzw. zur Behandlung psychotischer Symptome, insbesondere bei Schizophrenen, eingesetzt.
Triptane und atypische Neuroleptika werden sowohl in Form von Schmelz- als auch in Form von Filmtabletten angeboten. So werden beispielsweise die Triptane Zolmitriptan und
Rizatriptan unter der Markenbezeichnung AscoTop® bzw. Maxalt® als Schmelz- und Filmtablette angeboten. Die atypischen
Neuroleptika Olanzapin und Aripiprazol beispielsweise werden unter der Markenbezeichnung Zyprexa® bzw. Abilify® als
Schmelz- und Filmtablette vertrieben. Die in Rede stehenden Schmelz- und Filmtabletten eines Wirkstoffs sind verschieden voneinander formuliert, wobei die Film- im Gegensatz zu den Schmeiztabletten noch mit einem Poiymerfilm überzogen sind. Die gesonderte Herstellung von Schmelz- und Filmtabletten ist aufwändig und kostenintensiv.
Es besteht somit ein Bedarf, eine Tablette umfassend ein
Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum als pharmazeutischen Wirkstoff bereitzustellen, die sowohl als Schmelztablette als auch als konventionelle Tablette zum Schlucken appliziert werden kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Tablette umfassend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum als pharmazeutischen Wirkstoff bereitzustellen, die sowohl als Schmelztablette als auch als Tablette zum Schlucken angewendet werden kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Schmelztablette ,
umfassend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum als pharmazeutischen Wirkstoff, wobei die Schmelztablette eine Bruchfestigkeit F von größer/gleich 25 N aufweist. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die
erfindungsgemäße Schmelztablette sowohl als Schmelztablette als auch als konventionelle Schlucktablette appliziert werden kann. Vermutlich bewirkt die verhältnismäßig große mechanische Festigkeit der erfindungsgemäßen Schmelztablette eine
zeitliche Verschiebung des Beginns ihres verhältnismäßig schnellen Zergehens . Eine gesonderte Herstellung von
Schmelztablette und Filmtablette kann daher entfallen, weshalb die erfindungsgemäße Tablette verhältnismäßig kostengünstig herstellbar ist.
Die erfindungsgemäße Schmelztablette hat ferner den Vorteil, dass sie bioäquivalent sowohl zu entsprechenden
Schmelztabletten als auch entsprechenden Filmtabletten ausgestaltet werden kann.
Darüber hinaus hat die erfindungsgemäße Schmelztablette den Vorteil, dass sie ausweislich ihrer verhältnismäßig großen Bruchfestigkeit F mechanisch relativ stabil ist und daher weniger, wie ansonsten bei Schmelztabletten üblich, zu
Beschädigungen neigt. Die erfindungsgemäße Schmelztablette kann daher beispielsweise in Durchdrück-Blisterpackungen angeboten werden und muss nicht, wie ansonsten üblich, in unpraktisch zu handhabenden Blistern mit einer Peelfolie verpackt werden, was die Patientenakzeptanz erhöht.
Die erfindungsgemaße Tablette ist eine Schmelztablette. Das Europäische Arzneibuch {Ph.Eur) definiert Schmelztabletten als nicht überzogene Tabletten, die im Mund behalten werden, wo sie sich schnell verteilen, bevor sie geschluckt werden, wobei Schmelztabletten eine Zerfallszeit gemäß Ph.Eur. 2.9.1 von kleiner/gleich 3 min aufweisen müssen. Die erfindungsgemäße Schmelztablette genügt dieser Definition, wobei sie alternativ auch geschluckt werden kann, bevor sie sich im Mund verteilt. Eintsprechend wi d im Rahmen der vorlicycnden EIrfindung unter dem Ausdruck „Schmelztablette" eine nicht überzogene Tablette verstanden, die im Mund behalten wird, wo sie sich schnell verteilt, bevor sie geschluckt wird, oder die geschluckt wird, bevor sie sich im Mund verteilt hat, wobei sie eine
Zerfallszeit gemäß Ph.Eur. 2.9.1 von kleiner/gleich 3 min aufweist .
In der erfindungsgemaßen Schmelztablette kann ein Triptan als Wirkstoff enthalten sein. Triptane sind im Stand der Technik bekannt (vgl. Mutschier et al . , Arzneimittelwirkungen,
Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage 2008. (ISBN 978-3-8047-1952-1)). Triptane sind 5-HT1B/1D- Rezeptoragonisten und werden vorzugsweise zur Akutbehandlung der Migräne und des Cluster-KopfSchmerzes eingesetzt. Ihr wirkmechanismus beruht auf einer selektiven Stimulierung von Serotoni (5 -Hydroxytryptamin ( 5-HT) ) -Rezeptoren des Subtyps 5-
HTIB/ID · Alternativ kann in der erfindungsgemäßen Schmelztablette ein atypisches Neuroleptikum als Wirkstoff enthalten sein.
Atypische Neuroleptika sind im Stand der Technik bekannt (vgl. Mutschier et al . , Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der
Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage 2008, { ISBN 978-3- 8047-1952-1) ) . Atypische Neuroleptika sind dadurch
charakterisiert, dass sie im Vergleich mit den älteren
tricyclischen Neuroleptika sowie den 3utyrophenonen und
Diphenylbutylpiperidinen entweder kaum oder zumindest
wesentlich weniger extrapyramidal -motorische Nebenwirkungen hervorrufen und auch die Minussymptomatik günstig
beeinflussen .
Das Triptan bzw. das atypische Neuroleptikum kann in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes in der erfindungsgernäßen Schmelztablette
sein.
Die erfindungsgemäße Schmelztablette weist eine
Bruchfestigkeit F von größer/gleich 25 N auf. Die
Bruchfestigkeit F ist gemäß Ph.Eur. 2.9.8 zu bestimmen. Dabei ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass die Bruchfestigkeit F mittels eines Tablettenhärte-Testers durch uniaxiale vertikale Belastung zwischen zwei horizontalen Backen mit planparallelen Flächen gemessen wird durch Aufnahme einer kontrollierten Kraft -Weg-Kurve, wobei bei der Messung die Probe auf der unteren Backe platziert und worauf die obere Backe progressiv herabgefahren wird. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist es, dass die Bruchfestigkeit F mittels eines Tabletten- Härtetesters der Firma ERWEKA International AG, Schweiz,
Gerätetyp: TBH 250 IC, bestimmt wird. Runde Tabletten, d.h. Tabletten mit einem kreisförmigen Querschnitt wie z.B. runde flache biplane Tabletten, werden bei der
Bruchfestigkeitsmessung über den Steg {d.h. radial)
zerbrochen.
Wie vorstehend ausgeführt, weist die erfindungsgemäße
Schmelztablette eine Bruchfestigkeit F gemäß Ph.Eur. 2.9.8 von größer/gleich 25 N auf. In diesem Zusammenhang ist es
bevorzugt, dass die Extremwerte der bei der Bestimmung der
Bruchfestigkeit F gemessenen Kräfte in einem Bereich von 20 N bis 60 N liegen, mehr bevorzugt in einem Bereich von 25 N bis 55 N. Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass die Schmelztablette eine Bruchfestigkeit F von größer/gleich 25 N bis 55 N aufweist, bevorzugt eine Bruchfestigkeit F von 27 N bis 45 N und besonders bevorzugt eine Bruchfestigkeit F von 30 N bis 40 N. Die Bruchfestigkeit F der erfindungsgemäßen Schrne1 z abletfce kann beispielsweise über Art und. Menge des eingesetzten Bindemittels sowie über die Größe der
angewendeten Presskraft bei der Tablettierung eingestellt werden .
Die Bruchfestigkeit F einer Tablette kann von ihrer Form und ihren Abmessungen abhängen. Es kann daher erfindungsgemäß bevorzugt sein, die mechanische Festigkeit der
erfindungsgemäßen Tablette als Druckfestigkeit σ anzugeben, da die Druckfestigkeit σ die Geometrie der Tablette
berücksichtigt und somit eine davon im Prinzip unabhängige
Größe darstellt. Die Druckfestigkeit σ wird mittels der experimentell bestimmten Bruchfestigkeit F berechnet. Für zylinderförmige Tabletten beispielsweise wird die
Druckfestigkeit σ mittels der nachstehenden mathematischen
Beziehung berechnet (siehe „Die Tablette"', A. itschel et ai., 2. Auflage, Editio-Cantor-Verlag, 2002, ISBN 3-87193-228-0) :
2F
σ =
nDt in welcher
- σ die Druckfestigkeit ist;
- F die Bruchfestigkeit ist;
- π die Zahl pi ist;
- D der Tablettendurchmesser ist;
- t die Tablettendicke ist.
Für gewölbte Tabletten beispielsweise wird die Druckfestigkeit σ mittels der nachstehenden mathematischen Beziehung berechnet (siehe „Die Tablette", A. Ritschel et al . , 2. Auflage, Editio- Cantor-Verlag, 2002, ISBN 3-87193 -228-0) : iOF
(2.84-- 0,126—+ 3,15— + 0,01j
TTD2 in welcher
- σ die Druckfestigkeit ist;
- F die Bruchfestigkeit ist;
- π die Zahl pi ist;
- D der Tablettendurchmesser ist;
- t die Dicke über alles
- W die Dicke des zentralen Zylinders ist.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass die Schmelztablette eine Druckfestigkeit σ von größer/gleich 0,55 N/mm2 aufweist, bevorzugt eine Druckfestigkeit σ in einem Bereich von 0,55 i. i. A *- in einem Bereich von 0,60 N/mm2 bis 1,50 N/mm2 und besonders bevorzugt eine Druckfestigkeit σ in einem Bereich von 0,70 N/mm2 bis 1,30 N/mm2.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass die Schmelztablette zylinderförmig ausgebildet ist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass die Schmelztablette eine Zerfallszeit von kleiner/gleich 60 s aufweist, bevorzugt eine Zerfallszeit von 10 s bis 30 s und besonders bevorzugt eine Zerfallszeit von 10 s bis 20 s. Die Zerf llszeit ist gemäß Ph.Eur. 2.9.1 zu bestimmen, wobei als Medium vorzugsweise Wasser eingesetzt wird.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass die Schmelztablette eine Friabilität von kleiner/gleich 1 % und besonders bevorzugt eine Friabilität von 0,1 % bis 0,4 %. Die Friabilität ist gemäß Ph.Eur. 2.9.7 zu bestimmen. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das Triptan ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan,
Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und
Zolmitriptan.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das Triptan ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Zolmitriptan und Rizatriptan.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das atypische Neuroleptikum ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Zotepin,
Sulpirid, Amisulprid, Risperidon, Ziprasidon und Aripiprazol .
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das atypische Neuroleptikum ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus Olanzapin, Risperidon und Aripiprazol.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgeraäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das atypische Neuroleptikum Aripiprazol ist.
Wird eine Tablette hergestellt, indem ein Granulat mit pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und das resultierende Gemisch zu einer Tablette verpresst wird, so wird bei dieser Formulierungsart zwischen einer inneren Phase (Granulat) und cinci uuc cn rriicitn-; ( n i i L ü ü L u n c , _i_.ii nc ^ucii
Granulat eingebettet ist) unterschieden. Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Schmelztablette ist es vorgesehen, dass die Schmelztablette eine innere Phase und eine äußere Phase umfasst, wobei die innere Phase den Wirkstoff enthält.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass die innere Phase einen wasserlöslichen und einen wasserunlöslichen pharmazeutischen Füllstoff umfasst. Füllstoffe dienen dem Zweck, das Volumen von Tabletten auf eine geeignete Größe zu erhöhen, speziell bei niederdosierten Tabletten. Die
Füllstoffmenge hängt von seiner Art, der Größe der Tablette und der Menge des Wirkstoffs ab. Unter wasserlöslich wird eine Wasserlöslichkeit bei einer Temperatur von 15 °C bis 25 °C von mehr als 33 mg pro ml verstanden, bevorzugt eine
Wasserlöslichkeit von 100 mg pro ml bis 1000 mg pro ml. Unter wasserunlöslich wird eine Wasserlöslichkeit bei einer
Temperatur von 15 °C bis 25 °C von weniger als 1 mg pro ml verstanden, bevorzugt eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0 , 1 mg pro ml .
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der wasserlösliche Füllstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Zucker und einem Zuckeralkohol.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der Zucker bzw. der Zuckeralkohol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dextrose, Lactose, Mannitol, Sorbitol,
Saccharose und Xylitol. Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der wasserlösliche Füllstoff Mannitol ist. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der wasserunlösliche Füllstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aluminiumhydroxid, Bariumsulfat,
Calciumcarbonat, Calciumphosphat , Calciumsulfat ,
Magnesiumcarbonat , Magnesiumtrisilicat , Kaolin, Cellulose, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, und Stärke.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der wasserunlösliche Füllstoff mikrokristalline Cellulose ist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das Gewichtsverhältnis von wasserlöslichem zu wasserunlöslichem Füllstoff in der inneren Phase in einem Bereich von 1 bis 10 liegt, bevorzugt in einem Bereich von 6 bis 10 und besonders bevorzugt in einem Bereich von 8 bis 10.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der Anteil der inneren Phase an wasserlöslichem und
τ.τΐι ί*ώ^ι ΙΤΊΙ Äe l ■i i~*Vi -_.m T?i"i 1 1 o nf f ^ Γΐ Πο *ϊ _ S- Κϊ n Q f!ow _Sr Ήι o†- τ~ -i rr†- bezogen auf das Gesamtgewicht der inneren Phase, bevorzugt 80 Gew.-% bis 90 Gew.-%.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass die innere Phase ein Feuchtgranulat ist, d.h. ein getrocknetes Granulat, das mittels eines Feuchtgranulierungsprozesses hergestellt worden ist. Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das Feuchtgranulat ein Bindemittelgranulat ist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das Bindemittelgranulat als Bindemittel ein hydrophiles Polymer enthält .
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) , Carboxymethylcellulose und deren Salze, Methylcellulose , Hydroxyethylcellulose,
Ethyihydroxyethylceilulose, Hydroxypropylcellulose (HPC) , L- HPC {niedrigsubstituierte HPC) , Polyvinylpyrrolidon,
Polyvinylalkohol , Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copoly er, Gelatine, Guargummi, partiell hydrolisierte Stärke, insbesondere Maltodextrin, Alginate und Xanthan.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das hydrophile Polymer Maltodextrin ist.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der er indungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der Anteil der inneren Phase an dem Bindemittel 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% beträgt bezogen auf das Gesamtgewicht der inneren
Phase, bevorzugt 3 Gew.-% bis 10 Gew.-%.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der Anteil der Schmelztablette an innerer Phase 20 Gew.-% bis 80 Schmelztablette, bevorzugt 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% und
besonders bevorzugt 40 Gew.-% bis 60 Gew.-%. Der verbleibende Gewichtsanteil ist äußere Phase.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsforra der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass die äußere Phase ein wasserlösliches, zur Direkttablettierung geeignetes Füll- und Bindemittel umfasst sowie ein
wasserunlösliches, zur Direkttablettierung geeignetes Füll- und Bindemittel. Unter wasserlöslich wird eine
Wasserlöslichkeit bei einer Temperatur von 15 °C bis 25 °C von mehr als 33 mg pro ml verstanden, bevorzugt eine
Wasserlöslichkeit von 100 mg pro ml bis 1000 mg pro ml. Unter wasserunlöslich wird eine Wasserlöslichkeit bei einer
Temperatur von 15 °C bis 25 °C von weniger als 1 mg pro ml verstanden, bevorzugt eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0 , 1 mg pro ml . Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das wasserlösliche Füll- und Bindemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lactose und Mannitol. Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das Mannitol in Form eines Manni ol -Granulats vorliegt.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass
Gewichtsverhältnis von wasserlöslichem Füll- und Bindemittel zu wasserunlöslichem Füll- und Bindemittel in einem Bereich von 2 bis 0,5 liegt, bevorzugt in einem Bereich von 1,5 bis 1. EiltSprec e d 61Π6Γ Welte! VOiTZUytell AUSf hrun SfO dci erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das wasserunlösliche Füll- und Bindemittel mikrokristalline
Cellulose ist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der Anteil der äußeren Phase an wasserlöslichem sowie
wasserunlöslichem Füll- und Bindemittel 50 Gew.-% bis 95 Gew.- % beträgt bezogen auf das Gesamtgewicht der äußeren Phase, bevorzugt 75 Gew.-% bis 85 Gew.-%.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass die Schmelztablette einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem
Sprengmittel, Schmiermittel, Fließregulierungsmittel und einem geschmacksmaskierenden Mittel. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass der pharmazeutische Hilfsstoff in der äußeren Phase enthalten ist.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das geschmacksmaskierende Mittel ein Süßungsmittel und/oder ein Aromastoff umfasst.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das Süßungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Saccharin-Natrium, Saccharin-Calcium und Saccharin- Kalium. Die genannten Süßungsmittel haben keinen nachteiligen Einfluss auf die Stabilität des pharmazeutischen Wirkstoffs. Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen Schmelztablette ist es vorgesehen, dass das Süßungsmittel frei von Aspartam ist. Aspartam kann einen nachteiligen Einfluss auf die Stabilität des pharmazeutischen Wirkstoffs haben.
Eine typische, durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Schmelztablette
- umfasst Zolmitriptan, Rizatriptan oder Aripiprazol als pharmazeutischen Wirkstoff ;
- weist eine Bruchfestigkeit F in einem Bereich von 25 N bis 55 N auf;
- weist eine Druckfestigkeit σ in einem Bereich von 0,7
N/mm2 bis 1,3 N/mm2 auf
- weist eine Zerfallszeit von 10 s bis 30 s auf;
- weist eine Friabiiität von 0,1 % bis 0,4 % auf;
- umfasst eine innere Phase und eine äußere Phase, wobei die innere Phase den Wirkstoff enthält;
- beträgt der Anteil an innerer Phase 40 Gew.-% bis 60
Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Schmelztablette;
- umfasst die äußere Phase ein wasserlösliches, zur
Direkttablettierung geeignetes Füll- und Bindemittel sowie ein wasserunlösliches, zur Direkttablettierung geeignetes Füll- und Bindemittel ;
- liegt das Gewichtsverhältnis von wasserlöslichem Füll- und Bindemittel zu wasserunlöslichem Füll- und
Bindemittel in einem Bereich von 2 bis 0,5;
ist vorzugsweise zylinderförmig ausgebildet. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur
Herstellung einer erfindungsgemäßen Schmelztablette, umfassend die Schritte: oder ein atypisches Neuroleptikum als pharmazeutischen Wirkstoff ;
- Vermischen des Granulats mit einem Füll- und
Bindemittel, das zur Direkttablettierung geeignet ist, wobei ein Gemisch erhalten wird;
- Verpressen des Gemisches mit einer derart großen Kraft, dass ein Pressling mit einer Bruchfestigkeit F von größer/gleich 25 N erhalten wird.
Die Bruchfestigkeit des Presslings, d.h. der erfindungsgemäßen Schmelztablette, kann beispielsweise über Art und Menge des eingesetzten Bindemittels sowie über die Größe der
angewendeten Presskraft bei der Tablettierung eingestellt werden.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass das bereitgestellte Granulat ein Bindemittelgranulat ist, wobei die zur Herstellung des Granulats eingesetzte
Granulierflüssigkeit Maltodextrin als Bindemittel mit einem Anteil von 35 % (w/v) bis 45 %igen (w/v) umfasst. Weiter bevorzugt ist es, dass die Granulierflüssigkeit eine wässrige Granulierflüssigkeit ist.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Ausführungsbeispiel 1:
Es wurden Schmelztabletten enthaltend 7,265 mg Rizatriptan- Benzoat (entspricht 5,0 mg Rizatriptan) hergestellt. Die
Schmelztabletten wiesen die in der Tabelle 1 angegebene
Zusammensetzung auf : Substanz Menge pro Funktion der
Tablette [mg] Substanz
innere Phase (Granulat)
Rizatriptan-Benzoat 7, 265 Wirkstoff
Mannitol 58 , 0 Füllstoff
mikrokristalline 8,0 Füllstoff
Cellulose
Maltodextrin 5,0 Bindemittel hochdisperses 1,0 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
ü
uoci c rii sc
Mannitol (vorgranuliert) 29,0 Füll- und
Bindemittel mikrokristalline 23, 0 Füll- und
Cellulose Bindemittel
Crospovidon 8,0 Sprengmittel hochdisperses 1,0 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
Saccharin-Natrium 0,5 Süßungsmittel
Menthol 3,0 Aromastoff
Magnesiumstearat 3,0 Schmiermittel
Ges mtyβwicht der
Schmelztablette
Die Herstellung der Schmelztabletten erfolgte wie nachstehend beschrieben.
Kommerziell erhältliches Rizatriptan-Benzoat, Mannitol, mikrokristalline Cellulose sowie hochdisperses Siliciumdioxid wurden gesiebt, abgewogen und in einem Mischer bis zur
Homogenität miteinander vermischt. Die resultierende Mischung wurde anschließend unter Verwendung einer 40 %igen (w/v; d.h. feuchtgranuliert .
Von dem so erhaltenen feuchten Granulat wurde mittels eines Siebs von 2 mm Maschenweite eine Granulatfraktion 2 mm) abgetrennt. Die abgetrennte Granulatfraktion wurde in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und das resultierende getrocknete Granulat mittels eines Siebs von 1 mm Maschenweite weiter selektiert unter Erhalt eines finalen
Wirkstoffgranulats 1 mm) .
Das finale Wirkstoffgranulat wurde mit den Substanzen der äußeren Phase, d.h. Mannitol (vorgranuliert) , mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid,
Saccharin-Natrium, Menthol und Magnesiumstearat , vermischt und das resultierende Gemisch mittels einer konventionellen
Tablettenpresse zu runden flachen biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 8,0 mm und einer Steghöhe (= Dicke) von 2,3 mm (+ 0,2 mm) verpresst.
Die so erhaltenen Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf :
Bruchfestigkeit F (Ph.Eur. 2.9.8): Mittelwert: 36 N
(Extremwerte: (Min)
N und (Max)
Druckfestigkeit σ: 1,25 N/mm2
Zerfallszeit (Ph.Eur. 2.9.1): Mittelwert: 25 s
(Einzelwerte von 20 s bis 30 s)
Friabilität {Ph.Eur. 2.9.7): 0,3 %
Die Bruchfestigkeit P der Tabletten gemäß Ph.Eur. 2.9.8 wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA
International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Tabletten war bei der Vermessung' derart, dass sie über den Steg (d.h. radial} zerbrochen wurden.
Ausführungsbeispiel 2 :
Es wurden Schmelztabletten enthaltend 14,53 mg Rizatriptan- Benzoat (entspricht 10,0 mg Rizatriptan) hergestellt. Die Schmelztabletten wiesen die in der Tabelle 2 angegebene
Zusammensetzung auf :
Tabelle 2:
Substanz Menne- nr—o- Funktion der
Tablette [mg] Substanz
innere Phase (Granulat)
Rizatriptan-Benzoat 14, 53 Wirkstoff
annitol 116, 0 Füllstoff
mikrokristalline 16, 0 Füllstoff
Cellulose
Maltodextrin 10, 0 Bindemittel hochdisperses 2,0 Fließregulierungs - Siliciumdioxid mittel
äußere Phase
Mannitol (vorgranuliert) 58, 0 Füll- und
Bindemittel mikrokristalline 46,0 Füll- und
Cellulose Bindemittel
Crospovidon 16, 0 Sprengmittel hochdisperses 2,0 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
Saccharin-Natrium 1,0 Süßungsmittel
Menthol 6,0 Aromastoff
Magnesi mstearat 6,0 Schmiermittel
Gesamtgewicht der 293, 53
Schmelztablette Die Herstellung der Schmelztabletten erfolgte analog Ausführungsbeispiel 1, wobei das finale Gemisch mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu runden flachen biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 10,0 mm und einer Steghöhe (= Dicke) von 3,2 mm (+ 0,2 mm) verpresst wurde.
Die so erhaltenen Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf :
Bruchfestigkeit F (Ph.Eur. 2.9.8} Mittelwert: 39 N
(Extremwerte: (Min) N und (Max) 55 N)
Druckfestigkeit σ: 0,78 N/mm2
Zerfallszeit (Ph.Eur. 2.9.1) Mittelwert: 22 s
(Einzeiwerte von 20 bis 25 s)
Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7) 0,1 % Die Bruchfestigkeit F der Tabletten gemäß Ph.Eur. 2.9.8 wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA
International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Tabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d.h. radial) zerbrochen wurden.
Ausführungsbeispiel 3;
Es wurden Schmelztabletten enthaltend 2,5 mg Zolmitriptan hergestellt. Die Schmelztabletten wiesen die in der Tabelle angegebene Zusammensetzung auf:
Tabelle 3:
Substanz Menge pro Funktion der
Tablette [mg] Substanz ximcx c ruaoc imauu aLj
Zolmitri tan 2,5 Wirkstoff
Mannitol 60, 0 Füllstoff
mikrokristalline 8,0 Füllstoff
Cellulose
Maltodextrin 5, 0 Bindemittel hochdisperses 1,0 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
äußere Phase
Mannitol (vorgranuliert) 28, 0 Füll- und
Bindemittel üiikrokristal1ine rUJLX- UHU.
Cellulose Bindemittel
Crospovidon 8,0 Sprengmittel
Natriumhydrogencarbonat 5,0 Sprengmittel
Zitronensäure 3,0 Sprengmittel
(wasserfrei )
hochdisperses 1,0 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
Saccharin- atrium 0,5 Süßungsmittel
Menthol 3,0 Aromastoff
Magnesiumstearat 3,0 Schmiermittel
Gesaintge icht de J.D X , U
Schmelztablette
Die Herstellung der Schmelztabletten erfolgte analog
Ausführungsbeispiel 1, wobei das finale Gemisch mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu runden flachen biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 8 , 0 mm und einer Steghöhe {= Dicke) von 2,4 mm (+ 0,2 mm) verpresst wurde.
Die so erhaltenen Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf : π—. , ^„„ *- —Ί—Η 4- m n τη, ,— *Ί η α \
Di Lii-JUi-Gö i_ y.is.t_x ι_ c r-n . UJ. . ^ ,7,oj
(Extremwerte: (Min) 27 N und (Max) 45 N)
Druckfestigkeit σ: 1, 06 N/mm3
Zerfallszeit (Ph.Eur. 2.9.1) Mittelwert: 15 s
Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7) :
Die Bruchfestigkeit F der Tabletten gemäß Ph.Eur. 2.9.8 wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWE A
International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Tabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Stea (d.h. radial) zerbrochen wurden.
Ausführungsbeispiel 4:
Es wurden Schmeiztabietten enthaltend 5,0 mg Zoimitriptan hergestellt. Die Schmelztabletten wiesen die in der Tabelle 4 angegebene Zusammensetzung auf : Tabelle 4:
Substanz Menge pro Funktion der
Tablette [mg] Substanz
innere Phase (Granulat)
Zoimitriptan 5,0 Wirkstoff
Mannitol 120, 0 Füllstoff
mikrokristalline 16, 0 Füllstoff
Cellulose
Maltodextrin 10, 0 Bindemi tel hochdisperses 2,0 Fließregulierungs - Siliciumdioxid mittel
äußere Phase
Mannitol (vorgranuliert) 56,0 Füll- und
Bindemittel mikrokristalline 46,0 Füll- und Bindemi el
Crospovidon 16, 0 Sprengmittel
Natriumhydrogencarbonat 10, 0 Sprengmittel
Zitronensäure 6,0 Sprengmittel
(wasserfrei)
hochdisperses 2,0 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
Saccharin-Natrium 1,0 Süßungsmittel
Menthol 6,0 Aromastoff
Magnesiumstearat 6,0 Schmiermittel
Gesamtgewicht der 302, 0
Π _ J 1_ Ί
O< IiiIIV £ L>CLJw)JLt3 L. L*
Die Herstellung der Schmelztabletten erfolgte analog
Ausführungsbeispiel 1, wobei das finale Gemisch mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu runden flachen biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 10,0 mm und einer Steghöhe (= Dicke) von 3,2 mm (+ 0,2 mm) verpresst wurde.
Die so erhaltenen Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf :
Bruchfestigkeit F {Ph.Eur. 2.9.8): Mittelwert: 35 N
(Extremwerte: (Min) 28 N und (Max) 51 N)
Druckfestigkeit σ: 0,70 N/mm2
Zerfallszeit (Ph.Eur. 2.9.1): Mittelwert: 15 s
Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7): 0,3 %
Die Bruchfestigkeit F der Tabletten gemäß Ph.Eur. 2.9.8 wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ER EKA
International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Tabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d.h. radial) zerbrochen wurden. Aua f iiXungsbcjl opicl
Es wurden Schmelztabletten enthaltend 5,0 mg Aripiprazol hergestellt. Die Schmelztabletten wiesen die in der Tabelle angegebene Zusammensetzung auf:
Tabelle 5:
Ausführungsbeispiel 1, wobei das finale Gemisch mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu runden flachen biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Steghöhe (= Dicke) von 2,1 mm {+ 0,2 mm) verpresst wurde.
Die so erhaltenen Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf : Bruchfestigkeit F (Ph.Eur. 2.9.8) Mittelwert: 25 N
(Extremwerte: (Min) 22 N und (Max) 31 N)
Druckfestigkeit σ: 1,26 N/mm2
Zerfallszeit (Ph.Eur. 2.9.1) Mittelwert: 18 s
Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7): 0,1 %
Die Bruchfestigkeit F der Tabletten gemäß Ph.Eur. 2.9.8 wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWE A
International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Tabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d.h. radial) zerbrochen wurden.
Ausführungsbeispiel 6; Es wurden Schmelztabletten enthaltend 10,0 mg Aripiprazol hergestellt. Die Schmelztabletten wiesen die in der Tabelle 6
Tabelle 6
Substanz Menge pro Funktion der
Tablette [mg] Substanz
innere Phase (Granulat)
Aripiprazol 10, 0 Wirkstoff
Manni ol 52, 6 Füllstoff 1 4-
Lu i k ukj. iötallinc u Γ U1 1S UUL 1
Cellulose
Maltodextrin 4,2 Bindemittel hochdisperses 0,70 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
äußere Phase
Manni ol (vorgranuliert) 26,3 Füll- und
Bindemittel mikrokristalline 21,0 Füll- und
Cellulose Bindemittel
Crospovidon 7,0 Sprengmittel
Natrxumhy ogenca o at -1
X , o o Sprengmi e1
Weinsäure 2, 8 Sprengmittel hochdisperses 0,7 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
Saccharin-Natrium 0, 28 Süßungsmittel
Farbe 0, 14 Farbmittel
Aroma 2,8 Aromastoff
Magnesiumstearat 2,8 Schmiermittel
Gesamtgewicht der 140, 0
Schmelztablette
Die He a elluny der cj-fulyte Siialuy
Ausführungsbeispiel 1, wobei das finale Gemisch mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu runden flachen biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einer Steghöhe (= Dicke) von 2,3 mm ( + 0,2 mm) verpresst wurde.
Die so erhaltenen Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf :
Bruchfestigkeit F (Ph.Eur. 2.9.8) : Mittelwert: 30 N
(Extremwerte: (Min) 25 N und (Max) 38 N) Druukfestiykeit u: 2
I / 111111
Zerfallszeit (Ph.Eur. 2.9.1) Mittelwert
Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7) : 0, 14 % Die Bruchfestigkeit F der Tabletten gemäß Ph.Eur. 2.9.8 wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA
International AG, Schweiz, Gerätetyp : TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Tabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d.h. radial) zerbrochen wurden.
Ausführungsbeispiel 7;
Es wurden Schmelztabletten enthaltend 15,0 mg Aripiprazol hergestellt. Die Schmelztabletten wiesen die in der Tabelle angegebene Zusammensetzung auf:
Tabelle 7:
Substanz Menge pro Funktion der
Tablette [mg] Substanz
innere Phase (Granulat)
Aripiprazol 15, 0 Wirkstoff
Mannitol 78, 9 Füllstoff
mikrokristalline 10, 5 Füllstoff
Cellulose
Maltodextrin 6,3 Bindemittel hochdisperses 1, 05 Fließregulierungs - Siliciumdioxid mittel
äußere Phase
Mannitol {vorgranuliert) 39,45 Füll- und
Bindemittel mikrokristalline 31,5 Füll- und
Cellulose Bindemittel
Crospovidon 10, 5 Sprengmittel
Natriumhydrogencarbonat 2, 52 Sprengmittel Weinsäure S xenymittel hochdisperses 1, 05 Fließregulierungs- Siliciumdioxid raittel
Saccharin-Natrium 0, 42 Süßungsmittel
Farbe 0, 21 Farbmittel
Aroma 4,2 Aromastoff
Magnesiumstearat 4,2 Schmiermittel
Gesamtgewicht der 210, 0
Schmelztablette
Die Herstellung der Schmelztabletten erfolgte analog
Ausführungsbeispiel 1, wobei das finale Gemisch mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu runden flachen biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 10,0 mm und einer Steghöhe (= Dicke) von 2,35 mm (+ 0,2 mm) verpresst wurde.
Die so erhaltenen Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf :
Bruchfestigkeit F (Ph.Eur. 2.9.8) Mittelwert: 35 N
(Extremwerte: (Min) 28 N und (Max) 39 N)
Druckfestigkeit σ: 0, 95 N/mm2
Zerfallszeit {Ph.Eur. 2.9.1) Mittelwert: 15 s
Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7): 0,0 %
Die Bruchfestigkeit F der Tabletten gemäß Ph.Eur. 2.9.8 wurde mittels eines Tabletten-Härtetesters der Firma ERWEKA
International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Tabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d.h. radial) zerbrochen wurden.
Ausführungsbeispiel 8: Es wurden Schmelztabletten enthaltend 30,0 mg Aripiprazol hergestellt. Die Schmelztabletten wiesen die in der Tabelle 8 angegebene Zusammensetzung auf : Tabelle 8:
Die Herstellung der Schmelztabletten erfolgte analog
Ausfuhrungsbeispi l konventioneilen Tablettenpresse zu runden flachen iplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 13,0 mm und einer Steghöhe (= Dicke) von 2,8 mm (± 0,2 mm) verpresst wurde. Die so erhaltenen Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf :
Bruchfestigkeit F (Ph.Eur. 2.9.8) Mittelwert: 40 N
(Extremwerte: (Min) N und (Max) 49 N)
Druckfestigkeit σ: 0, 70 N/mm2
Zerfallszeit (Ph.Eur. 2.9.1) Mittelwert: 15 s
Friabilität (Ph.Eur. 2.9.7): 0, 18 %
Die Bruchfestigkeit F der Tabletten gemäß Ph.Eur. 2.9.8 wurde mittels eines Tabietten-Härtetesters der Firma ER EKA
International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, vermessen. Die Ausrichtung der Tabletten war bei der Vermessung derart, dass sie über den Steg (d.h. radial) zerbrochen wurden.

Claims

Patentansprüche
Schmelztablette, umfassend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum als pharmazeutischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelztablette eine
Bruchfestigkeit von größer/gleich 25 N aufweist.
Schmelztablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelztablette eine Bruchfestigkeit von 25 N bis 55 N aufweist.
Schmelztablette nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelztablette eine
Druckfestigkeit größer/gleich 0,55 N/mm2 aufweist.
Schmelztablette nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelztablette eine
Zerfallszeit von kleiner/gleich 60 s aufweist.
Schmelztablette nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelztablette eine
Friabilität von kleiner/gleich 1 % aufweist.
Schmelztablette nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Triptan ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zolmitriptan und Rizatriptan.
Schmelztablette nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das atypische Neuroleptikum Aripiprazol ist.
Schmelztablette nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelztablette eine innere Phase und eine äußere Phase umfasst, wobei die innere Phase den Wirkstoff enthält.
Schmelztablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Schmelztablette an innerer Phase 20 Gew.-% bis 80 Gew.-% beträgt bezogen auf das Gesamtgewicht der Schmelztablette. Schmelztablette nach Anspruch 8 oder 9, dadurch
gekennzeichnet, dass die äußere Phase ein wasserlösliches, zur Direkttablettierung geeignetes Füll- und Bindemittel nmfsfifi snwi p PTTI s R fisnin l ns l ί hps t . Tiu Di r^k :tabl e— i snmo_! geeignetes Füll- und Bindemittel. Schmelztablette nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von
wasserlöslichem Füll- und Bindemittel zu wasserunlöslichem Füll- und Bindemittel in einem Bereich von 2 bis 0,5 liegt. Schmelztablette nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der äußeren Phase an
wasserlöslichem sowie wasserunlöslichem Füll- und
Bindemittel 50 Gew.-% bis 95 Gew.-% beträgt bezogen auf das Gesamtgewicht der äußeren Phase . Verfahren zur Herstellung einer Schmelztablette nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die Schritte:
- Bereitstellen eines Granulats, enthaltend ein Triptan oder ein atypisches Neuroleptikum als pharmazeutischen Wirkstoff ;
- Vermischen des Granulats mit einem Füll- und
Bindemittel, das zur Direkttablettierung geeignet ist, wobei ein Gemisch erhalten wird; Verpressen des Getnxsch.es tnxt einer derart großen Kraft, dass ein Pressling mit einer Bruchfestigkeit von größer/gleich 25 N erhalten wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
US7749533B2 (en) * 2003-05-07 2010-07-06 Akina, Inc. Highly plastic granules for making fast melting tablets
US9884014B2 (en) * 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
DE602008002809D1 (de) * 2008-01-23 2010-11-11 Helm Ag Amorphes Aripiprazol und Verfahren zu seiner Herstellung

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