TW201507734A - 口腔貼附劑 - Google Patents

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Yuko Nagase
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Abstract

本發明為一種口腔貼附劑，其係具備藥物層與附著層的口腔貼附劑，前述藥物層係含有選自羥烷基烷基纖維素、羥丙基纖維素、羧烷基纖維素鈉、乙基纖維素、硬化蓖麻油及脂肪酸蔗糖酯所成之群中至少1種所構成的藥物釋放控制劑。

Description

口腔貼附劑
本發明係有關於一種口腔貼附劑。
作為貼附於口腔黏膜的口腔貼附劑，已知有例如：由接著性聚合物層與非接著性層所構成，且於非接著性層存在藥物的緩釋性製劑(專利文獻1)；由黏著性層與藥物儲存層所構成，且該藥物儲存層含有尼古丁或其鹽的口腔黏膜貼附劑(專利文獻2)；屬具備中央縱剖面形狀形成為凸型狀的黏膜抵接面，且包含黏著劑的固體製劑，即為可設置支持黏膜抵接面且重點性地摻混有效成分之黏膜非抵接面的製劑(專利文獻3)。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
〔專利文獻1〕日本特開昭55-62012號公報
〔專利文獻2〕日本特開平3-209326號公報
〔專利文獻3〕日本特開2006-96728號公報
然而，將此等口腔貼附劑貼附於口腔黏膜時，有藥物從含有藥物的層(藥物層)的溶出在短時間內即完畢、或藥物層在短時間內即崩解的問題。
因此，本發明係以提供一種將藥物從藥物層的溶出或藥物層的崩解延緩至充分實用之水準的口腔貼附劑為目的。
本發明係提供一種口腔貼附劑，其係具備藥物層與附著層的口腔貼附劑，藥物層係含有選自羥烷基烷基纖維素、羥丙基纖維素、羧烷基纖維素鈉、乙基纖維素、硬化蓖麻油及脂肪酸蔗糖酯所成之群中至少1種所構成的藥物釋放控制劑。由於本發明口腔貼附劑具備上述構成，可將藥物從藥物層的溶出或藥物層的崩解延緩至充分實用之水準。
於此，本發明之藥物釋放控制劑係指供延緩藥物從含有藥物的層，即藥物層的溶出或藥物層的崩解之成分；本發明之附著層係指具有對口腔黏膜之附著區域的層。
作為羥烷基烷基纖維素，較佳為羥丙基甲基纖維素。作為羥丙基甲基纖維素，可採用甲氧基%為19~30%且羥丙氧基%為4~12%者。作為羥丙基甲基纖維 素，又可採用(1)甲氧基%為27~30%且羥丙氧基%為4~7.5%、(2)甲氧基%為19~24%且羥丙氧基%為4~12%、或(3)甲氧基%為28~30%且羥丙氧基%為7~12%者。該(1)~(3)中較佳為(1)或(2)。藉由採用上述之羥烷基烷基纖維素，可大幅延緩藥物從藥物層的溶出。此外，甲氧基%及羥丙氧基%係指依循日本藥典第十六版之「羥丙甲纖維素」一項所記載的定量法所得的值。
作為羥丙基纖維素，較佳為2%水溶液在20℃下的黏度為6.0~10mPa‧S者。此種黏度之羥丙基纖維素係適於延緩藥物從藥物層的溶出。此外，該黏度係依循日本藥典第十六版之一般試驗法「黏度測定法第2法旋轉黏度計法」，針對羥丙基纖維素的水溶液所得的值。
作為脂肪酸蔗糖酯，脂肪酸殘基為二十二烷酸殘基，且HLB值為3的脂肪酸蔗糖酯、或脂肪酸殘基為硬脂酸殘基，且HLB值為11的脂肪酸蔗糖酯係適於進一步延緩藥物從藥物層的溶出。
若使附著層含有選自羧烷基纖維素、羧烷基纖維素鹽、海藻酸、海藻酸鹽、聚(N-乙烯內醯胺)、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羧乙烯聚合物、聚三葡萄糖及α化澱粉所成之群中至少1種作為附著劑，則可提升對口腔黏膜的附著性。
在口腔貼附劑中，(1)可使其含有羧烷基纖維素或羧烷基纖維素鹽；(2)可使其含有羧烷基纖維素 或羧烷基纖維素鹽、及聚(N-乙烯內醯胺)；(3)可使其含有羧烷基纖維素或羧烷基纖維素鹽、及聚乙烯吡咯啶酮作為附著劑。透過使用上述成分作為附著劑，非但可延緩藥物從藥物層的溶出或藥物層的崩解，對口腔黏膜的附著性特別優良。
本發明口腔貼附劑若予作成錠劑時則容易取用，可攜性優良。
可提供一種將藥物從藥物層的溶出或藥物層的崩解延緩至充分實用之水準的口腔貼附劑。
實施形態之口腔貼附劑係具備藥物層與附著層。首先，就藥物層所含有的成分加以詳述。
藥物層係含有選自羥烷基烷基纖維素、羥丙基纖維素、羧烷基纖維素鈉、乙基纖維素、硬化蓖麻油及脂肪酸蔗糖酯所成之群中至少1種所構成的藥物釋放控制劑。
羥烷基烷基纖維素係將纖維素之氫氧基(OH基)的一部分氫原子以烷基及羥烷基取代者。羥烷基烷基纖維素之羥烷基部分的烷基較佳為碳數1~6者，更佳為碳數1~3者。構成羥烷基烷基纖維素之烷基纖維素部分的烷基較佳為碳數1~6者，更佳為碳數1~3者。作為羥烷基烷 基纖維素可僅使用1種，亦可組合使用2種以上。作為羥烷基烷基纖維素，特佳使用羥丙基甲基纖維素。
羥丙基甲基纖維素的甲氧基%及羥丙氧基%可依循日本藥典第十六版之「羥丙甲纖維素」一項所記載的定量法而得。依循該定量法之羥丙基甲基纖維素的甲氧基%及羥丙氧基%較佳各為19~30%及4~12%。甲氧基%為27~30%且羥丙氧基%為4~7.5%的羥丙基甲基纖維素及/或甲氧基%為19~24%且羥丙氧基%為4~12%的羥丙基甲基纖維素亦屬較佳者。更者，羥丙基甲基纖維素的甲氧基%及羥丙氧基%各為28~30%及7~12%的羥丙基甲基纖維素亦屬較佳者。透過使用此種羥丙基甲基纖維素，可大幅延緩藥物從藥物層的溶出。
羥丙基甲基纖維素可使用2%水溶液在20℃下的黏度為2~150000mPa者。於此，黏度的值可依循日本藥典第十六版之「羥丙甲纖維素」一項所記載的黏度測定法而得。作為羥丙基甲基纖維素，較佳使用2%水溶液在20℃下的黏度(1)為2.5~3.5mPa者、(2)為80~120mPa者、(3)為3000~5600mPa者、(4)為11250~21000mPa者、(5)為75000~140000mPa者之至少一者。透過使用此種羥丙基甲基纖維素，可大幅延緩藥物從藥物層的溶出。
羥丙基纖維素較佳為水溶液的黏度較小者，例如2%水溶液在20℃下的黏度為100mPa‧s以下者，特佳為6.0~10mPa‧s者。此外，該黏度係如上述，依循日 本藥典第十六版之一般試驗法「黏度測定法第2法旋轉黏度計法」來測定。
作為羥丙基纖維素，可列舉超微粒等級(中值徑D50為20μm或通過330目的羥丙基纖維素粒子)、微粒等級(中值徑D50為80~110μm或通過100目的羥丙基纖維素粒子)、一般等級(中值徑D50為85~185μm或通過40目的羥丙基纖維素粒子)。將口腔貼附劑作成錠劑時，由於錠劑的硬度會變高，因此較佳使用超微粒等級或微粒等級。錠劑的硬度變高，則不易發生破裂。
作為羧烷基纖維素鈉，可適合使用羧甲基纖維素(Carmellose)鈉。特別是，較佳為醚化度為0.6~1.5者，又較佳為1%水溶液在25℃下的黏度為10~4500mPa‧s者。該黏度係指將羧甲基纖維素鈉等的羧烷基纖維素鈉溶解於水中後，在液溫25℃之條件下，以B型黏度計進行測定所得的值。
乙基纖維素、硬化蓖麻油及脂肪酸蔗糖酯未予限制，惟脂肪酸蔗糖酯較合適係脂肪酸殘基為碳數12以上者，且HLB為1~15者。特別是，較佳係：脂肪酸殘基為二十二烷酸殘基，且HLB值為3的脂肪酸蔗糖酯、或脂肪酸殘基為硬脂酸殘基，且HLB值為11的脂肪酸蔗糖酯。
藥物釋放控制劑之摻混量只要為可延緩藥物從藥物層的溶出或藥物層的崩解的量即可，惟以藥物層之成分的總質量基準計，藥物釋放控制劑的含量較佳為10% 質量以上，特佳為15%質量以上。
作為藥物層所含有的藥物，可使用口內殺菌劑、口臭去除劑(消臭劑)、消炎劑、牙周病治療藥等。又，若藥物為尼古丁或其鹽時，亦可將口腔貼附劑使用於戒煙、尼古丁中毒的治療等。
作為口內殺菌劑，可列舉氯化鯨蠟吡啶、鹽酸克羅希西定、氯化苯胺松寧、氯化苯二甲羥胺、碘、日本扁柏油、溶菌酶素等。
作為口臭去除劑(消臭劑)，可列舉銅葉綠素鈉等的葉綠素、多酚、類黃酮等。
作為消炎劑，可列舉甘草酸或其鹽、美洒辛、薁、氫化可的松、普力多寧(Prednisolone)、地塞米松、曲安奈德等。
作為牙周病治療藥，可列舉亞藥索黴素、頭孢力欣、左氧氟沙星(Levofloxacin)等。
藥物層除上述成分外，尚可含有pH調節劑、l-薄荷醇等冷卻劑、甘味劑、矯味劑、著色劑、吸附劑、安定劑、香味料(香料)等成分。
其次，就口腔貼附劑之附著層所含有的成分加以說明。附著層通常含有附著劑作為附著於口腔黏膜的成分。作為附著劑，較佳為選自羧烷基纖維素、羧烷基纖維素鹽、海藻酸、海藻酸鹽、聚(N-乙烯內醯胺)、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羧乙烯聚合物、聚三葡萄糖及α化澱粉所成之群中至少1種。
作為附著劑，較佳為羧烷基纖維素或羧烷基纖維素鹽；作為羧烷基纖維素鹽可舉羧甲基纖維素鈉。作為附著劑，亦可併用羧烷基纖維素或羧烷基纖維素鹽、與此等以外的上述附著劑成分。作為併用之附著劑成分，宜為海藻酸、海藻酸鹽、聚(N-乙烯內醯胺)、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚三葡萄糖等，其中較佳為聚(N-乙烯內醯胺)，以附著性觀點而言特佳為聚乙烯吡咯啶酮(普維酮，Povidone)。
以附著層成分的總質量基準計，附著劑的含量較佳為25~75質量%，特佳為40~60質量%。
此種具備藥物層與附著層的口腔貼附劑，只要可延緩藥物從藥物層的溶出或藥物層的崩解，並可使附著層附著於口腔黏膜，則其劑型、藥物層及附著層的形狀‧大小等未予限制，尚可進一步具備藥物層及附著層以外的要素。
作為較佳之劑型，可列舉錠劑、片劑、膜劑等，惟取用容易且可攜性優良的錠劑尤佳。
若口腔貼附劑為錠劑時，較佳為藥物層與附著層此二層所構成的二層錠(積層錠)。錠劑的形狀‧大小係考量貼附容易度、破裂難度等來加以設計，惟錠劑的直徑為例如0.5~1.5cm，較佳為0.7~1.0cm，錠劑的厚度為例如1.0~2.5mm，較佳為1.5~2.0mm。又，就錠劑的重量而言，宜設為例如50~200mg，較佳為100~150mg，其中宜將藥物層的重量設為例如30~150mg，較佳為 50~100mg，宜將附著層的重量設為例如10~80mg，較佳為30~60mg。
錠劑之藥劑層及附著層亦可進一步含有乳糖水合物等賦形劑、結晶纖維素等結合劑、硬脂酸鹽、滑石等潤滑劑等錠劑所慣用的成分。
作為乳糖水合物，可列舉微粒等級(乳糖水合物微粒)及造粒等級(乳糖水合物造粒物)。將口腔貼附劑作成錠劑時，由於錠劑的硬度會變高，因此較佳使用乳糖水合物造粒物。錠劑的硬度變高，則不易發生破裂。此外，作為乳糖水合物造粒物，較佳為平均粒徑為100~500μm者。
如以錠劑提供口腔貼附劑時，係以提高硬度為佳。若提高錠劑的硬度，可減少錠劑的破裂。錠劑的硬度可用錠劑硬度計來測定，所測得之硬度較佳為10N以上，更佳為20N以上。
如以高硬度錠劑提供口腔貼附劑時，其全體的厚度較佳為1.5~2mm。使錠劑的厚度處於此種範圍，可得錠劑製成高硬度時的上述效果。
口腔貼附劑可依以下所述方法來製造。若口腔貼附劑為錠劑時，係藉由例如秤量藥物層之各成分並加以混合而作成打錠末，再對其進行打錠後，添加秤量附著層之各成分並混合的打錠末再進行打錠而製造。打錠可使用一般的壓縮成型機、二層打錠機等。又，片劑、膜劑等其他劑型的口腔貼附劑亦可依循常用方法將藥物層與附著 層積層來製造。
口腔貼附劑係將其附著層側抵接於口腔黏膜使其附著而使用。一經附著後，藥物從藥物層的釋放即開始。藥物從藥物層的溶出完畢或藥物層崩解之間的時間一般為20分鐘以上180分鐘以內，尤為30分鐘以上60分鐘以內。1日所使用之口腔貼附劑的個數，係為可得口腔貼附劑之所期望的效能之個數，無法一概而論，惟該口腔貼附劑係通常1次使用1個。
〔實施例〕 〔試驗例1~11及比較試驗例1~15〕
在容器中秤量尼古丁，並添加安定劑及l-薄荷醇予以溶解。將其添加至含水二氧化矽，輕微攪拌後轉移至混合機加以混合。其後，添加乳糖水合物、結晶纖維素、pH調節劑、食用黃色五號及蔗糖素並混合。將粉排出至袋內，加入硬脂酸鎂及滑石用手加以混合，進而添加表2所示成分A(藥物釋放控制劑)並用手加以混合，作成打錠末。秤量打錠末並以壓縮成型機予以錠劑化，製成不具附著層之藥物層80mg的單層錠(直徑10mm)。將該單層錠之各成分的摻混比例(質量%)示於表1。
以製成之單層錠為檢體，利用溶出試驗器測試10分鐘後的溶出率(%)。該溶出試驗係依循日本藥典第十六版6.10溶出試驗法(3.1.轉籃法及槳式法)來進 行，作為溶出試驗器，係使用富山產業股份有限公司製之溶出試驗器NTR-6100。對於試驗法，具體而言茲如下所述。即，在容器中裝入300mL經稀釋之McIlvaine緩衝液(pH6.0)，並保持於37℃±0.5℃。在槳葉的既定位置貼附1個檢體，予以沉浸至試驗液中而起始試驗。槳葉旋轉數係設為50rpm，於10分鐘後採取3mL溶出液。以孔徑0.45μm之膜濾器過濾後，藉由高效液相層析測定溶出液的藥物濃度，算出溶出率。
10分鐘後的溶出率(%)=CT×300×(1/M)×100
M：1錠中之尼古丁的顯示量(mg)
CT：試料溶液的濃度(mg/mL)=CS×(AT/AS)
CS：標準溶液的濃度(mg/mL)
AT：試料溶液之尼古丁的峰面積
AS：標準溶液之尼古丁的峰面積
將試驗例1~11及比較試驗例1~15的成分A與溶出率(%)示於表2。根據該試驗，可明瞭羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、硬化蓖麻油、脂肪酸蔗糖酯屬優良之藥物釋放控制劑。
〔實施例1~6〕
在容器中秤量尼古丁，並添加安定劑及l-薄荷醇予以溶解。將其添加至含水二氧化矽，輕微攪拌後轉移至混合機加以混合。其後，添加乳糖水合物、結晶纖維素、pH調節劑、食用黃色五號及蔗糖素並混合。將粉排出至袋內，加入硬脂酸鎂及滑石用手加以混合，進而添加表3所示成分B(藥物釋放控制劑)並用手加以混合，作成藥物層打錠末。在容器中加入乳糖水合物、結晶纖維素及羧甲基纖維素鈉用手加以混合，進而添加硬脂酸鎂及滑石並用手加以混合，作成附著層打錠末。利用單發式二層打錠機，起初對藥物層打錠末輕微打錠，其次添加附著層打錠末並強力打錠而製成藥物層80mg+附著層40mg的二層錠(直徑9mm)。將藥物層之各成分的摻混比例(質量%)示於表4。又將附著層之各成分的摻混比例(%)示於表5。
以製成之二層錠為檢體，以與上述之試驗例1等同樣的方法，利用溶出試驗器測試10分鐘後的溶出率(%)。將實施例1~6的成分B與溶出率(%)示於表3。
〔實施例7~9〕
在容器中秤量尼古丁，並添加安定劑及l-薄荷醇予以溶解。將其添加至含水二氧化矽，輕微攪拌後轉移至混合機加以混合。其後，添加乳糖水合物、結晶纖維素、羥丙甲纖維素、pH調節劑、食用黃色五號及蔗糖素並混合。將粉排出至袋內，加入硬脂酸鎂及滑石用手加以混合，作成藥物層打錠末。在容器中秤量乳糖水合物、羧甲基纖維素鈉及海藻酸鈉用手加以混合，作成附著層打錠末。利用壓縮成型機，起初將藥物層打錠末輕微壓縮，其次添加附著層打錠末並強力壓縮予以錠劑化，而製成藥物層51.2mg+附著層51.2mg的二層錠(直徑8mm)。將此2層錠之藥物層及附著層各者的摻混比例(質量%)示於表6。
以製成之二層錠為檢體，以與上述之試驗例1等同樣的方法，利用溶出試驗器測試10分鐘後的溶出率(%)。將實施例7~9的溶出率(%)示於表6。
〔實施例10~16及比較例1~3〕
對混合機投入乳糖水合物、結晶纖維素、羥丙基纖維素、l-薄荷醇、糖精鈉水合物、銅葉綠素鈉、藍色一號鋁麗基及香料予以混合。其次將粉排出至袋內，加入硬脂酸鎂及滑石用手加以混合，作成藥物層打錠末。在容器中秤量附著層之成分用手加以混合，作成附著層打錠末。利用壓縮成型機，起初將藥物層打錠末輕微壓縮，其次添加附 著層打錠末並強力壓縮予以錠劑化，而製成藥物層80mg+附著層40mg的二層錠(直徑9mm)。將此二層錠之藥物層的摻混比例(質量%)示於表7、將附著層的摻混比例(%)示於表8。
以製成之二層錠為檢體，進行附著性之官能試驗。將二層錠的附著層側抵接於5位成人的上顎使其附著，評定以舌頭舔舐時的附著性。依循以下評定基準算出分數，求出平均值(平均分數)。平均分數愈高，附著性愈優良。
分數3：二層錠未移動
分數2：二層錠稍微移動
分數1：二層錠移動
分數0：二層錠脫落
將實施例10~16及比較例1~3的成分C與平均分數示於表9。
〔實施例17〕
在容器中秤量附著層之成分用手加以混合，作成附著層打錠末。利用壓縮成型機，起初將藥物層打錠末輕微壓縮，其次添加附著層打錠末並強力壓縮予以錠劑化，而製成藥物層80mg+附著層40mg的二層錠(直徑9mm)。將此二層錠之藥物層之成分的摻混比例(質量%)示於表10。附著層之成分的摻混比例(質量%)係與實施例11者相同。
〔產業上可利用性〕
本發明口腔貼附劑可作為可延緩藥物從藥物層的溶出或藥物層的崩解的口腔貼附劑而利用。

Claims (12)

  1. 一種口腔貼附劑，其係具備藥物層與附著層的口腔貼附劑，該藥物層係含有選自羥烷基烷基纖維素、羥丙基纖維素、羧烷基纖維素鈉、乙基纖維素、硬化蓖麻油及脂肪酸蔗糖酯所成之群中至少1種所構成的藥物釋放控制劑。
  2. 如請求項1之口腔貼附劑，其中該羥烷基烷基纖維素為羥丙基甲基纖維素。
  3. 如請求項2之口腔貼附劑，其中該羥丙基甲基纖維素之甲氧基%為19~30%且羥丙氧基%為4~12%。
  4. 如請求項2或3之口腔貼附劑，其中該羥丙基甲基纖維素之甲氧基%為27~30%且羥丙氧基%為4~7.5%、甲氧基%為19~24%且羥丙氧基%為4~12%、或甲氧基%為28~30%且羥丙氧基%為7~12%。
  5. 如請求項1至4中任一項之口腔貼附劑，其中該羥丙基纖維素之2%水溶液在20℃下的黏度為6.0~10mPa。
  6. 如請求項1至5中任一項之口腔貼附劑，其中該脂肪酸蔗糖酯係：脂肪酸殘基為二十二烷酸殘基，且HLB值為3的脂肪酸蔗糖酯、或脂肪酸殘基為硬脂酸殘基，且HLB值為11的脂肪酸蔗糖酯。
  7. 如請求項1至6中任一項之口腔貼附劑，其中該附著層係含有選自羧烷基纖維素、羧烷基纖維素鹽、海藻酸、海藻酸鹽、聚(N-乙烯內醯胺)、聚乙烯醇、羥丙基 纖維素、羧乙烯聚合物、聚三葡萄糖及α化澱粉所成之群中至少1種作為附著劑。
  8. 如請求項1至7中任一項之口腔貼附劑，其中該附著層係含有羧烷基纖維素或羧烷基纖維素鹽作為附著劑。
  9. 如請求項1至8中任一項之口腔貼附劑，其中該附著層係含有羧烷基纖維素或羧烷基纖維素鹽、及聚(N-乙烯內醯胺)作為附著劑。
  10. 如請求項1至8中任一項之口腔貼附劑，其中該附著層係含有羧烷基纖維素或羧烷基纖維素鹽、及聚乙烯吡咯啶酮作為附著劑。
  11. 如請求項8至10中任一項之口腔貼附劑，其中該羧烷基纖維素鹽為羧甲基纖維素鈉。
  12. 如請求項1至11中任一項之口腔貼附劑，其係為錠劑。
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