TW202033221A - 膜衣組成物及固體製劑 - Google Patents

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Abstract

提供用於易於服用之固體製劑的膜衣組成物。並且，提供易於服用的固體製劑。本發明之一實施型態相關之膜衣組成物含有聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物及增稠劑。並且，增稠劑亦可為選自由黃原膠、刺槐豆膠、果膠、鹿角菜膠、瓜爾膠、結蘭膠及羧乙烯聚合物而成之群組之1者以上。

Description

膜衣組成物及固體製劑
本發明係關於膜衣組成物及固體製劑。
口服給藥的固體製劑，在防止由主藥所致之不必要的暴露或掩蓋主藥的苦味等之目的上，多為將製劑之外表面以薄膜包衣的製劑。並且，近年來，就服用性之觀點而言，例如將未包衣錠以膠化劑包衣之製劑的研究正在進行。
舉例而言，專利文獻1記載一種包衣用組成物作為在口腔內錠劑彼此的集中性變好而變得易於吞嚥的技術，其包含：a）選自由羧乙烯聚合物及藻酸鈉而成之群組之第1增稠劑；b）多價金屬化合物；c）排除溶媒之所有成分中，10～40質量%之選自由黃原膠、瓜爾膠及藻酸鈉而成之群組之至少1者以上之第2增稠劑（惟在第1增稠劑係藻酸鈉的情況下，第2增稠劑並非藻酸鈉）；d）排除溶媒之所有成分中，5～35質量%之羥丙基甲基纖維素；以及e）排除溶媒之所有成分中，10～50質量%之對於水100 g之20℃之溶解度為30 g以上的醣或醣醇，且包含f）醇或水與醇作為溶媒。
並且，專利文獻2記載一種易服用性固體製劑用粒子組成物，其特徵在於為了對固體製劑賦予有用之優異的成形性（硬度）及光滑性等而包含醣醇及一接觸水即表現光滑性的膠化劑，且粒子組成物的表面之一部分或整體為膠化劑所被覆。專利文獻3記載一種粉末狀之膜衣組成物，其為了提升吞嚥性而包含水溶性高分子與瓜爾膠，使瓜爾膠在1%w／w之濃度下分散於水中2小時，在25℃下使用布氏黏度計RVT（Brookfield RVT）量測時具有約700 cP的最小黏度，瓜爾膠對由包含膜衣組成物之水性分散液所包衣的未包衣錠予以至少約0.25重量%的重量增加，具有a）未達約3的靜摩擦係數；或b）未達5的動摩擦係數之至少1者。
『專利文獻』 《專利文獻1》：日本專利第5426018號公報 《專利文獻2》：國際專利公開第2017/057147號 《專利文獻3》：國際專利公開第2018/026596號
本發明之一實施型態提供用於易於服用之固體製劑的膜衣組成物。並且，本發明之一實施型態提供易於服用的固體製劑。
根據本發明之一實施型態，可提供一種膜衣組成物，含有聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物及增稠劑。
前述增稠劑亦可選自由黃原膠、刺槐豆膠、果膠、鹿角菜膠、瓜爾膠、結蘭膠及羧乙烯聚合物而成之群組之1者以上。
並且，根據本發明之一實施型態，可提供一種固體製劑，其包含：包含主藥的未包衣錠，與配置於前述未包衣錠之外側且係由於上所述之膜衣組成物所構成的被覆層。
根據本發明之一實施型態，可提供用於易於服用之固體製劑的膜衣組成物。並且，根據本發明之一實施型態，可提供易於服用的固體製劑。
［膜衣組成物］
本發明之一實施型態相關之膜衣組成物包含聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物與增稠劑。作為增稠劑，可示例黃原膠、刺槐豆膠、果膠、鹿角菜膠、瓜爾膠、結蘭膠及羧乙烯聚合物等，但並非受限於此等者。此等增稠劑可適當組合1者以上使用。並且，在一實施型態中，增稠劑亦可選自黃原膠、鹿角菜膠及羧乙烯聚合物而成之群組之1者以上。
［固體製劑］
在一實施型態中，可使用膜衣組成物將包含主藥的未包衣錠之外表面包衣。亦即，於未包衣錠之外側配置膜衣組成物所固化成的被覆層。此外，所包衣的未包衣錠並不特別受限，亦可為橢圓或多角形等異形錠而不限於圓形錠。並且，可為一般大小的錠劑，亦可為迷你錠。於此，一般大小的錠劑，舉例而言，直徑或長徑可為5 mm以上且20 mm以下。迷你錠的直徑或長徑為未達5 mm，舉例而言，可為1 mm以上且4 mm以下。
一般已知錠劑的大小愈小愈易於吞嚥，據稱若超過直徑8 mm會感到難以吞服。並且，若亦考慮操作容易性，亦已知適合吞嚥功能降低之高齡者服藥的錠劑尺寸在圓形錠的情況下為直徑7～8 mm。由本申請發明之膜衣組成物所被覆的固體製劑，即使超過此大小，若經唾液等水潤濕，則除了表面會膠化而變得滑順，通過喉嚨時的阻力減少而變得易於吞服之外，還能掩蓋源自藥物的苦味等味道。並且，本申請發明之膜衣組成物不僅一般通用之大小的錠劑，亦能夠應用於直徑1～4 mm左右的迷你錠。迷你錠用量調節容易，近年來作為小兒或高齡者皆易於吞服的劑型受到矚目。由本申請發明之膜衣組成物所被覆的迷你錠，可與多個錠劑一起服用而不會貼附於口腔內。並且，在一實施型態中，本申請發明之膜衣組成物雖係簡單的處方構成，但容易調整固體製劑的崩解性、膜衣層的溶解速度或者掩蓋味道的程度等製劑學的性質，能夠簡便製造期望之固體製劑。
［膜衣組成物的製造方法］
本發明之一實施型態相關之膜衣組成物可藉由眾所周知之製造方法來製造。在一實施型態中，膜衣組成物，舉例而言，亦可將聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物、增稠劑、視需求之醫藥上可容許之添加劑溶解或分散於溶媒中，製備膜衣組成物。所使用之溶媒只要係通用於膜衣者即可，包含例如：乙醇、異丙醇等醇、水或此等之混合物。並且，所使用之增稠劑的量能夠依增稠劑之種類適當增減。惟若增稠劑的量多，則膜衣組成物的黏性會變得過高，對未包衣錠施加包衣一事有時會在物理上變得困難。據此，適切之增稠劑的量因其種類而異，但以較聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物還少為佳，以相對於聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物為大概1重量%以上且20重量%以下、1重量%以上且10重量%以下或者2%重量以上且7%重量以下為較佳。
［固體製劑的製造方法］
使用本發明之一實施型態相關之膜衣組成物，藉由眾所周知之製造方法，可製造具有被覆層的固體製劑。舉例而言，亦可使用包衣裝置，將膜衣組成物噴灑至未包衣錠以施加包衣，去除溶媒，製造具有被覆層的固體製劑。
『實施例』
［比較例1（未包衣錠）］
將乳糖水合物158.0 kg、結晶纖維素39.6 kg、硬脂酸鎂2.4 kg以混合機混合，將所獲得之混合粉以旋轉式壓錠機壓錠，獲得錠劑（每1錠為265 mg，ϕ（直徑）9 mm，厚度4.5 mm）。
［實施例1～15］
將聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物（Kollicoat（註冊商標）IR，BASF）、增稠劑及其他添加劑溶解、分散於水／乙醇混液（8：2）中，製備膜衣組成物作為本發明之實施例1～15。此外，針對自黃原膠、ι鹿角菜膠、κ鹿角菜膠、刺槐豆膠、LM果膠、HM果膠、瓜爾膠、結蘭膠及羧乙烯聚合物選擇作為一例的增稠劑進行研究。實施例1～15之膜衣組成物的組成揭示於表1～3。利用包衣裝置（LABO，Freund Corporation），以作為固體成分之每錠劑呈相當於3 w／w%的方式對在比較例1中獲得之未包衣錠（ϕ9 mm）噴灑膜衣組成物，獲得實施例1～15之固體製劑。
實施例1～15之膜衣組成物的組成揭示於表1～3。
『表1』
實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5
聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物 9.5 9.75 9.5 7.75 7.5
黃原膠 0.5 0.25 0.25 0.25 0.5
刺槐豆膠 - - 0.25 - -
氧化鈦 - - - 1 1
滑石 - - - 1 1
（水/乙醇=8/2） (100) (100) (100) (100) (100)
合計 10 10 10 10 10
最大應力 （光滑性，N） 2.8 3.1 2.5 2.9 2.6
崩解時間（sec） 354 313 298 330 407
膜衣層的 溶解時間（sec） 239 198 183 215 292
※表中的單位表示w/w%。
『表2』
實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10
聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物 9.5 9.5 9.5 7.5 9.75
ι鹿角菜膠 0.5 - - - -
κ鹿角菜膠 0.5 - - -
刺槐豆膠 - - - - 0.25
羧乙烯聚合物 - - 0.5 0.5 -
氧化鈦 - - - 1 -
滑石 - - - 1 -
（水/乙醇=8/2） (100) (100) (100) (100) (100)
合計 10 10 10 10 10
最大應力 （光滑性，N） 2.6 2.7 2.5 3.1 2.5
崩解時間（sec） 258 272 817 626 140
膜衣層的 溶解時間（sec） 143 157 702 511 25
※表中的單位表示w/w%。
『表3』
實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15
聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物 9.5 9.5 9.5 9.5 9.5
刺槐豆膠 0.5 - - - -
LM果膠 - 0.5 - - -
HM果膠 - - 0.5 - -
瓜爾膠 - - - 0.5 -
結蘭膠 - - - - 0.5
（水/乙醇=8/2） (100) (100) (100) (100) (100)
合計 10 10 10 10 10
最大應力 （光滑性，N） 2.5 2.6 3.4 2.8 2.7
崩解時間（sec） 147 156 181 140 137
膜衣層的 溶解時間（sec） 32 41 66 25 22
※表中的單位表示w/w%。
［比較例2～7］
不含增稠劑，僅使用聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物製造膜衣組成物作為比較例2。使用同量之聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物與增稠劑製造膜衣組成物作為比較例3。使用羥丙甲纖維素（以下亦稱為HPMC。）或羥丙纖維素（以下亦稱為HPC。），代替在實施例1～15使用之聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物製造膜衣組成物作為比較例4～7。比較例4～7之膜衣組成物，除了將在實施例1～15使用之聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物變更為HPMC（TC-5（註冊商標）M，信越化學工業股份有限公司）或HPC（SSL，信越化學工業股份有限公司）及添加其他添加劑以外，使用與實施例1～15相同的製造方法來製造。比較例2～7之膜衣組成物的組成揭示於表4～5。此外，比較例3～5之膜衣組成物的黏度非常高而難以製備，無法製造固體製劑。利用包衣裝置（LABO，Freund Corporation），以作為固體成分之每錠劑呈相當於3 w／w%的方式對在比較例1中獲得之未包衣錠（ϕ9 mm）噴灑膜衣組成物，獲得比較例2、6及7之固體製劑。
［比較例8］
依照專利文獻1所記載之實施例1，製造膜衣組成物作為比較例8。具體而言，將HPMC、HPC、羧乙烯聚合物、氯化鈣二水合物、已噴射研磨粉碎的黃原膠及已噴射研磨粉碎的赤藻糖醇分散於乙醇，製備比較例8之膜衣組成物。比較例8之膜衣組成物的組成揭示於表6。利用包衣裝置（LABO，Freund Corporation），以作為固體成分之每錠劑呈相當於3 w／w%的方式對未包衣錠（ϕ9 mm）噴灑膜衣組成物，獲得比較例8之固體製劑。比較例8之膜衣組成物在製造時，要費工進行噴射研磨粉碎，作業繁雜。並且，由於需要使用係為揮發性高之有機溶媒的100%乙醇，故在爆炸之危險等安全面上有疑慮。
比較例2～8之膜衣組成物的組成表示表4～6。
『表4』
比較例1 比較例2 比較例3 比較例4
聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物 - 10 5 -
羥丙甲纖維素 - - - 9.5
黃原膠 - - 5 0.5
（水/乙醇=8/2） (100) (100) (100)
合計 0 10 10 10
最大應力. （光滑性，N） 5.0 2.3 - -
崩解時間（sec） 115 126 - -
膜衣層的 溶解時間（sec） - 11 - -
※表中的單位表示w/w%。
『表5』
比較例5 比較例6 比較例7
羥丙甲纖維素 - 10 10
羥丙纖維素 9.5 - -
黃原膠 0.5 - -
聚乙二醇6000 - 1 1
氧化鈦 - - 1
滑石 - - 1
（水/乙醇=8/2） (100) (100) (100)
合計 10 11 13
最大應力 （光滑性，N） - 4.5 4.3
崩解時間（sec） - 323 302
膜衣層的 溶解時間（sec） - 208 187
※表中的單位表示w/w%。
『表6』
比較例8
羥丙甲纖維素 1.8
羥丙纖維素 1.2
羧乙烯聚合物 1.5
黃原膠 （噴射研磨粉碎） 3
氯化鈣二水合物 0.15
赤藻糖醇 （噴射研磨粉碎） 4.2
（乙醇） (80)
合計 11.85
最大應力 （光滑性，N） 2.3
崩解時間（sec） 1800以上
膜衣層的 溶解時間（sec） 1800以上
※表中的單位表示w/w%。
［感官試驗］
受試者3名（成年男性）各服用1錠於上已述之實施例、比較例之未包衣錠或固體製劑，確認其服用感。比較例1之未包衣錠，在服用時，於咽喉的阻力強而難以吞服。由不含增稠劑、僅使用聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物的膜衣組成物所被覆的比較例2之固體製劑，在放入口腔內後，膜衣層會即刻溶解，未包衣錠面露出，與比較例1相同，會難以吞服，由此可推想屬難以應用於需要掩蓋味道之錠劑者。由不含增稠劑、使用通用之水溶性高分子的一般膜衣組成物所被覆的比較例6及7之固體製劑，在服用時，於口腔內有貼附感。
［最大應力的量測］
針對於上已述之實施例、比較例之未包衣錠或固體製劑，藉由量測在通過矽膠管時的最大應力，評價光滑性。圖1係繪示本發明之一實施例相關之最大應力之量測方法的示意圖。於最大應力的量測，使用島津製作所製之小型桌上試驗機（SHIMADZU EZ-LX）。於矽膠管101（ϕ9 mm）充填已浸於水中2秒鐘的「ϕ9 mm之未包衣錠或固體製劑103」3錠，使用直徑5 mm之圓筒形柱塞105，自矽膠管101之上擠製。矽膠管101的下部由已開通與矽膠管101之外徑相同大小之孔洞的不鏽鋼製之板107所固定，量測通過固定部時的最大應力。最大應力求出為3次量測值的平均值。所量測到的實施例、比較例之未包衣錠或固體製劑的最大應力分別揭示於表1～6。結果，在使用ϕ9 mm之錠劑的上述量測方法下，使用本發明中之膜衣組成物的實施例1～15之固體製劑，最大應力大概為4 N以下。此係光滑性較「在感官試驗中於喉嚨之阻力強而難以吞服的未包衣錠」之比較例1、「於口腔內產生貼附感之已施加一般膜衣的固體製劑」之比較例6及7還要良好的結果。
［崩解時間及膜衣層之溶解時間的量測］
使用崩解試驗器（NT-600，富山產業股份有限公司），依照第十七版日本藥典一般試驗法崩解試驗法進行崩解時間的量測。試液使用維持在37℃±2.0℃的水900 mL，量測錠劑3錠至崩解為止的時間。再來，將量測到的崩解時間與比較例1（未包衣錠）的崩解時間之差算出為膜衣層的溶解時間。所量測到之實施例、比較例之未包衣錠或固體製劑的崩解時間與膜衣層的溶解時間分別揭示於表1～6。針對崩解時間，由於不樂見因施加膜衣而崩解時間極度延長，故以60分鐘以內為符合期望，以30分鐘以內較符合期望。並且，針對膜衣層的溶解時間，若考慮服用者對於吞嚥所需的時間則以20秒鐘以上為佳，若考慮吞嚥功能衰退之患者則以30秒鐘以上為佳。就結果而言，比較例2之膜衣層的溶解時間為短短11秒鐘，係合乎感官試驗之結果的結果。並且，比較例8表明若應用於與專利文獻1所記載之迷你錠相異之一般大小的錠劑（ϕ9 mm），則崩解時間會變得極慢。
［比較例9（迷你錠的未包衣錠）］
於使用流動層造粒機（MP-01，Powrex Corporation）將作為有苦味之藥物的左乙拉西坦500重量份、輕質無水矽酸5重量份、羥丙纖維素5重量份以水162重量份造粒、乾燥的造粒物中，加入羧甲基纖維素鈉10.4重量份、羥丙纖維素11.2重量份、輕質無水矽酸5.4重量份及硬脂酸鎂0.6重量份並混合，將所獲得之混合粉以旋轉式壓錠機壓錠，獲得錠劑（每1錠為6.4 mg，ϕ（直徑）2 mm，厚度2 mm）。
［實施例16］
將聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物（Kollicoat（註冊商標）IR，BASF）、作為增稠劑的黃原膠、氧化鈦及滑石溶解、分散於水／乙醇混液（8：2）中，製備膜衣組成物。利用包衣裝置（LABO，Freund Corporation），以作為固體成分之每錠劑呈相當於13 w／w%的方式對在比較例9中獲得之迷你錠的未包衣錠噴灑膜衣組成物，獲得實施例16之固體製劑。
［比較例10］
不使用在實施例16中使用之黃原膠，製備膜衣組成物作為比較例10。利用包衣裝置（LABO，Freund Corporation），以作為固體成分之每錠劑呈相當於13 w／w%的方式對在比較例9中獲得之迷你錠的未包衣錠噴灑膜衣組成物，獲得比較例10固體製劑。
實施例16及比較例10之膜衣組成物的組成揭示於表7。
『表7』
實施例16 比較例9 比較例10
聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物 9.5 - 10
黃原膠 0.5 - -
氧化鈦 1 - 1
滑石 1 - 1
（水/乙醇=8/2） (100) - (100)
合計 12 - 12
最大應力 （光滑性，N） 4.3 14.1 -
※表中的單位表示w/w%。
［感官試驗］
受試者3名（成年男性）各服用84錠於上已述之實施例16、比較例9～10之未包衣錠或固體製劑，確認其服用感。實施例16在服用時，至感覺到由藥物所致之苦味為止要20～30秒鐘，但在比較例9～10中，於服用後馬上就感覺到苦味。
實施例16在服用時，於口腔內錠劑不會貼附，錠劑彼此附著而易於服用，但在比較例9～10中，錠劑彼此不會集中而難以服用。
［最大應力的量測］
針對於上已述之實施例16及比較例9之未包衣錠或固體製劑，藉由量測通過矽膠管時的最大應力，評價光滑性。於最大應力的量測，使用島津製作所製之小型桌上試驗機（SHIMADZU EZ-LX）。於矽膠管（ϕ9 mm）充填ϕ2 mm之未包衣錠或固體製劑84錠，自其上滴下水5 mL，使用直徑5 mm的圓筒形柱塞，藉由於上已述之方法自矽膠管之上擠製。最大應力求出為3次量測值的平均值。所量測到的實施例16及比較例9之未包衣錠或固體製劑的最大應力揭示於表7。此外，最大應力在使用ϕ2 mm之固體製劑的情況下較在使用ϕ9 mm之固體製劑的情況下還大一事，可想見係因表面積較大而與矽膠管的摩擦力變大之故。結果，在使用ϕ2 mm之固體製劑的上述量測方法下，使用本發明中之膜衣組成物的實施例16之固體製劑，光滑性較「在感官試驗中錠劑彼此不會集中而難以服用的未包衣錠」之比較例9還要良好。
101:矽膠管 103:未包衣錠或固體製劑 105:圓筒形柱塞 107:板
〈圖1〉係繪示本發明之一實施例相關之最大應力之量測方法的示意圖。
無。

Claims (3)

  1. 一種膜衣組成物，其含有聚乙烯醇―聚乙二醇接枝共聚物及增稠劑。
  2. 如請求項1所述之膜衣組成物，其中前述增稠劑係選自由黃原膠、刺槐豆膠、果膠、鹿角菜膠、瓜爾膠、結蘭膠及羧乙烯聚合物而成之群組之1者以上。
  3. 一種固體製劑，其包含：包含主藥的未包衣錠，與配置於前述未包衣錠之外側且係由如請求項1所述之膜衣組成物所構成的被覆層。
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