CN113679687A - 一种复合释药组合物、口崩片组合物和口崩制剂及其应用 - Google Patents

一种复合释药组合物、口崩片组合物和口崩制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种复合释药组合物、口崩片组合物和口崩制剂及其应用。该复合释药组合物包括泡腾型崩解剂和非泡腾型崩解剂，其中以所述复合崩解剂的总重量为基准，所述泡腾型崩解剂的含量为50‑85重量％，所述非泡腾型崩解剂的含量为15‑50重量％。本发明的复合释药组合物所制得的口崩制剂的片剂能够兼具较短的口腔内崩解时间与较高的片剂硬度。

Description

一种复合释药组合物、口崩片组合物和口崩制剂及其应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种复合释药组合物，含有所述复合释药组合物的或者由该复合释药组合物制备得到的口崩片组合物，含有所述口崩片组合物的或者由该口崩片组合物制备得到的口崩制剂，以及该口崩制剂的应用。
背景技术
口崩片作为一种新型药物制剂，与普通片剂相比，具有以下优点：(1)不需水送服，给药方便，作用迅速；(2)特别适合儿童、老年人和吞咽固体制剂困难的病患；(3)起效迅速，生物利用度高，能够提高临床疗效。
目前市面上的口崩片产品通常含有常规型崩解剂(非泡腾型)。
该常规型崩解剂的制备工艺通常包括两种，第一种是通过干燥法(冷冻干燥法、喷雾干燥法等)制备得到，这类技术制备的口崩片的崩解时间相对较短(一般在0-30s之间)但片剂硬度较低，很难满足正常储存运输的需求且生产成本高；第二种是通过压片法(如湿法制粒再压片法、直接压片法等)制备得到，这类技术制备的口崩片硬度相对较高但崩解时间延长(一般在30-60s之间)，其在口腔内实际崩解时间会更长。
所以目前的常规型崩解剂的口崩片难以很好的解决口腔内崩解时间与片剂硬度之间的矛盾。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述问题，提供一种复合释药组合物，含有所述复合释药组合物的或者由该复合释药组合物制备得到的口崩片组合物，含有所述口崩片组合物的或者由该口崩片组合物制备得到的口崩制剂，以及该口崩制剂的应用。本发明的复合释药组合物所制得的口崩制剂的片剂能够兼具较短的口腔内崩解时间与较高的片剂硬度。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种复合释药组合物，该复合释药组合物包括泡腾型崩解剂和非泡腾型崩解剂，其中以所述复合崩解剂的总重量为基准，所述泡腾型崩解剂的含量为50-85重量％，所述非泡腾型崩解剂的含量为15-50重量％。
本发明的发明人发现，通过将泡腾型崩解剂引入常规型崩解剂中，能够起到调节口腔内崩解时间与片剂硬度的平衡的作用，并进一步研究出了通过上述配比能够实现较好的平衡状态。
优选地，以所述复合释药组合物的总重量为基准，所述泡腾型崩解剂的含量为55-75重量％，所述非泡腾型崩解剂的含量为25-45重量％。
更优选地，以所述复合释药组合物的总重量为基准，所述泡腾型崩解剂的含量为60-70重量％，所述非泡腾型崩解剂的含量为30-40重量％。
所述非泡腾型崩解剂可以选用本领域的常规型崩解剂所用的成分。优选地，所述非泡腾型崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和交联聚维酮(PVPP，优选型号XL10)中的一种或多种。
为了与本发明的组合物中的其它成分产生更好的协同作用，优选地，所述非泡腾型崩解剂中至少含有交联聚维酮(优选型号为XL10)。即优选地所述非泡腾型崩解剂为交联聚维酮，或者为交联聚维酮与选自交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)中的一种或多种的组合。
根据一种优选的具体实施方式，所述非泡腾型崩解剂为由PVPP XL10、CCMC-Na和CMS-Na以1：(0.2-0.5)：(0.1-0.4)的重量比组合得到的三元组合；更优选地，所述非泡腾型崩解剂为由PVPP XL10、CCMC-Na和CMS-Na以1：(0.3-0.4)：(0.2-0.3)的重量比组合得到的三元组合。
所述泡腾型崩解剂的作用机理在于其中同时含有酸剂和碱剂，当与水接触时，酸剂立即与碱剂反应生成并释放二氧化碳气体，进而崩解。目前泡腾型崩解剂通常用于泡腾片中，通常是先将泡腾片置于水中发生崩解以形成水溶液之后再饮用。运用于口崩片时，泡腾型崩解剂比例过高时产生过多的二氧化碳，易引起恶心和呕吐，本专利通过复合超级崩解剂与泡腾型崩解剂使用，降低了泡腾型崩解剂的用量，在确保缩短崩解时间的基础上不会产生口腔不适感，反而有一定的掩味效果。
所述泡腾型崩解剂包括酸剂和碱剂，所述酸剂包括有机酸，所述碱剂包括碱性碳酸盐。
基于酸碱反应的原理，酸剂和碱剂的用量在水解能够产生的游离H+和游离OH-的摩尔比为1：(0.5-2)(优选1：(0.8-1.2))的范围内确定酸剂和碱剂的用量。
优选地，所述酸剂选自枸橼酸、富马酸和酒石酸中的一种或多种。
优选地，所述碱剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钙中的一种或多种。
通过上述特定配比和/或成分的特定选择，本发明的复合释药组合物能够使含有它的口崩片兼具较短的口腔内崩解时间与较高的片剂硬度。
可以理解的是，本发明第一方面作为一种组合物，仅限制配方而并不限制物料的存在形态，也即各成分可以是相互混合的，也可以是分别独立存放的。在避免在不恰当的时机(例如物料含水量大)发生化学反应的前提下，可以根据需要选择是否混合、储存方式等。
本发明第二方面提供了一种口崩片组合物，所述口崩片组合物语包括复合崩解剂、填充剂、润滑剂和辅料，其中，所述复合崩解剂包括本发明第一方面所述的复合释药组合物或者由该复合释药组合物制备得到。
本发明的口崩片组合物中除了含有复合崩解剂以外还可以含有本领域的口崩片所含有的其它常规成分，例如填充剂、润滑剂、辅料等。比例例如为：相对于100重量份的所述复合崩解剂，所述填充剂的含量可以为100-800重量份，所述润滑剂的含量可以为1-10重量份，所述辅料的含量可以为0.1-12重量份。
所述润滑剂可以使用本领域中常规的润滑剂，例如可以选自硬脂酸镁、聚乙二醇6000、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。
现有技术常常为了避免压片过程中出现的黏冲现象而加入较高比例的硬脂酸镁或其他润滑剂，但是润滑剂大部分是一种不溶于水的辅料，会显著影响口感、硬度及崩解时间。本发明的发明人发现，通过使用本发明的复合崩解剂，能够减少润滑剂，尤其是硬脂酸镁的用量。
因此虽然本发明的组合物和产品中可以含有较高含量的硬脂酸镁，但是在优选的实施方式中，硬脂酸镁的含量较低。
优选地，相对于100重量份的所述复合崩解剂，硬脂酸镁的含量为1-5重量份，更优选为1-3重量份。
所述润滑剂中还可以含有除了硬脂酸镁以外的其它成分，优选地，相对于100重量份的所述复合崩解剂，所述润滑剂的总含量为1-6重量份。
所述填充剂例如可以选自乳糖、微晶纤维素、明胶、果胶、海藻酸钠、蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种。
优选地，相对于100重量份的所述复合崩解剂，所述填充剂的含量为150-600重量份，更优选为250-400重量份。
所述口崩片组合物中还含有辅料，相对于100重量份的所述复合崩解剂，所述辅料的含量优选地为0.1-10重量份。
所述辅料可以包括本领域常规的成分，例如包括矫味剂。
相对于100重量份的所述复合崩解剂，所述矫味剂的含量优选为0.1-10重量份，更优选为2-5重量份。
所述矫味剂可以包括苦味掩盖剂、甜味剂等，例如选自三氯蔗糖、阿斯巴甜等。
所述口崩片组合物中还可以含有其它辅料，例如香精、着色剂等。在此不再赘述。
可以理解的是，本发明的口崩片组合物可以理解为用于制备本发明第三方面所述的口崩制剂的“原料包”，因此在进行制备过程之前，各成分之间可以是相互独立存放的，包括所述复合崩解剂也可以以本发明第一方面所述的复合释药组合物的形式，各成分相互独立存放的存在。并且，出于生产、运输和销售的需要，本发明的口崩片组合物中可以不含有药物，药物可以在制备过程中单独准备和加入。
本发明第三方面提供了一种口崩制剂，所述口崩制剂包括药物和辅料，所述辅料包括本发明第二方面所述的口崩组合物或者由该口崩组合物制备得到。
优选地，以所述口崩制剂的总重量为基准，所述药物的含量为1-60重量％，所述载剂的含量为40-99重量％；更优选地，以所述口崩制剂的总重量为基准，所述药物的含量为5-50重量％，所述载剂的含量为50-95重量％。
药物的含量根据具体药物的性质和临床需求来进行调整。
本发明的载剂可以承载水溶性药物或者水溶性药物与非水溶性药物的混合物，当含有非水溶性药物时，以药物的总重量为基准，所述水不溶性药物的含量为20重量％以下，优选为10重量％以下。
在本发明中，所述药物不限于药物活性成分化合物，也可以是提前预制的包裹有药物的复合颗粒。
所述口崩制剂可以为片剂、丸剂、膜剂、粉剂、干混悬剂，等。制备方法没有特别的限定，可以按照本领域常规的方式进行。
当所述口崩制剂为片剂时，制备方法通过包括以下过程的直接压片法制备得到：将除了硬脂酸镁以外的成分，以粒径小于24目筛网(优选小于40目筛网)的粉末形式混合，将所得混合粉末与硬脂酸镁混合后用压片机进行直接压片。
优选地，所述口崩制剂的片剂的硬度为20N-40N，更优选为25N-35N；脆碎度小于0.4％，优选小于0.1％，更优选为小于0.05％；崩解时间为15-39s，更优选为15-30s。
本发明第四方面提供了第三方面的口崩制剂在儿童用药、老年人用药、中药保健品和宠物用药中的应用，以及在镇静催眠药、抗帕金森病药、抗生素、消炎药、抗癫痫药、催吐药和杀虫药中的应用。
由于本发明的口崩制剂中钠钾含量较低，对肾脏的负担较小，并且口感较好，因此特别适合用在针对儿童、老人和宠物的药品中。
与现有技术相比，本发明的技术方案的优势至少在于：
(1)当为片剂时能够保持与常规口崩片相当的硬度，但是能够使脆碎度较低，崩解时间显著缩短；
(2)高效的崩解性能有助于提高药物占比，减小片重；
(3)硬脂酸镁的含量可以更低，对环境湿度要求低且不易粘冲；
(4)在口腔唾液的作用下能够产生轻微气泡,口感好，产生掩味效果；
(5)钠/钾盐含量低，对肾脏的负担较小，适合儿童及部分不能服用高钠高钾的患者(如肾功能不全患者)；
(6)制备工艺简单，易于工业生产。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。本发明所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在以下实施例中，没有特别说明的情况下，所用的成分均为商购的分析纯。1重量份代表0.1mg。
实施例1
(1)准备组合物
泡腾型崩解剂：共65重量份，由酸剂枸橼酸和碱剂碳酸氢钠组成，且以[H]计的酸剂与以[OH]计的碱剂的摩尔比为1：1；
非泡腾型崩解剂：共35重量份，包括21重量份的交联聚维酮XL10(重庆斯泰克瑞登梅尔材料技术有限公司，61220009，以下均相同)、8重量份的交联羧甲基纤维素钠(JRSPHARMA LP,71119070409，以下均相同)和6重量份的羧甲基淀粉钠；
填充剂：共350重量份，包括250重量份的乳糖和100重量份的甘露醇；
润滑剂：共4重量份，包括1重量份的硬脂酸镁、3重量份的二氧化硅；
矫味剂：5重量份的阿斯巴甜；
药物：维生素C，加入量使得该药物占组合物总重量的10重量％。
(2)制备口崩片
将上述组合物分别处理成粉末，并通过筛分法获取粒径小于40目筛网的粉末颗粒。将除了硬脂酸镁以外的成分混合均匀，将所得的混合粉末与硬脂酸镁混合均匀，然后用压片机直接压片成直径为8mm的口崩片产品。
实施例2
(1)准备组合物
泡腾型崩解剂：共60重量份，由酸剂富马酸和碱剂碳酸氢钠组成，且以[H]计的酸剂与以[OH]计的碱剂的摩尔比为1：1；
非泡腾型崩解剂：共40重量份，25重量份的交联聚维酮XL10、10重量份的交联羧甲基纤维素钠、5重量份的羧甲基淀粉钠；
填充剂：共300重量份，包括200重量份的木糖醇和100重量份的糊精；
润滑剂：共4重量份，包括3重量份的硬脂酸镁、1重量份的二氧化硅；
矫味剂：5重量份的阿斯巴甜；
药物：维生素C，加入量使得该药物占组合物总重量的5重量％。
(2)制备口崩片
按照实施例1的方法进行，最终得到口崩片产品。
实施例3
(1)准备组合物
泡腾型崩解剂：共70重量份，由酸剂枸橼酸和碱剂碳酸氢钠组成，且以[H]计的酸剂与以[OH]计的碱剂的摩尔比为1：1；
非泡腾型崩解剂：共30重量份，包括18重量份的交联聚维酮XL10、7重量份的交联羧甲基纤维素钠和5重量份的羧甲基淀粉钠；
填充剂：共400重量份，包括350重量份的乳糖和150重量份的甘露醇；
润滑剂：共4重量份，包括2重量份的硬脂酸镁、2重量份的二氧化硅；
矫味剂：5重量份的阿斯巴甜；
药物：维生素C，加入量使得该药物占组合物总重量的15重量％。
(2)制备口崩片
按照实施例1的方法进行，最终得到口崩片产品。
实施例4组
本组实施例用于说明泡腾型崩解剂与非泡腾型崩解剂的配比。本组实施例在按照实施例1的组合物和方法进行，所不同的是，分别改变泡腾型崩解剂与非泡腾型崩解剂的配比(内部比例不变，且保持总重量为100重量份)。具体地：
实施例4a，泡腾型崩解剂75重量份，非泡腾型崩解剂25重量份；
实施例4b，泡腾型崩解剂55重量份，非泡腾型崩解剂45重量份。
分别得到最终的口崩片产品。
实施例5组
本组实施例用于说明非泡腾型崩解剂中的成分及配比。本组实施例在按照实施例1的组合物和方法进行，所不同的是，分别改变非泡腾型崩解剂中的具体成分和/或配比，同时保持非泡腾型崩解剂的总含量不变，具体地：
实施例5a，将非泡腾型崩解剂改为单一成分的交联聚维酮XL10；
实施例5b，将非泡腾型崩解剂改为单一成分的交联羧甲基纤维素钠；
实施例5c，将非泡腾型崩解剂改为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素以重量比1：1的组合；
分别得到最终的口崩片产品。
对比例1
参照实施例1的方法进行，所不同的是，改变泡腾型崩解剂和非泡腾型崩解剂的配比(保持内部比例不变)，具体地泡腾型崩解剂为35重量份，非泡腾型崩解剂为65重量份。
得到最终的口崩片产品。
对比例2
参照实施例1的方法进行，所不同的是，将泡腾型崩解剂全部替换为相同重量的非泡腾型崩解剂，即非泡腾型崩解剂的含量为100重量份。
得到最终的口崩片产品。
对比例3
参照实施例1的方法进行，所不同的是，将非泡腾型崩解剂全部替换为相同重量的泡腾型崩解剂(保持内部比例不变)，即泡腾型崩解剂的含量为100重量份。
得到最终的口崩片产品。
测试例
将实施例和对比例所得的口崩片分别进行以下测试：
(1)使用LOGAN硬度仪检测口崩片的硬度(N)；
(2)中国药典2020版四部通则0923中规定的方法检测口崩片的脆碎度(％)；
(3)检测口崩片的崩解时间(s)，检测方法为：对每个产品随机邀请6位健康人士口含口崩片，记录口崩片完全崩解所需时间，取平均值；
将所得结果记于表1中
表1
硬度/N 脆碎度/％ 崩解时间/s
实施例1 28 0.033 22
实施例2 31 0.035 27
实施例3 27 0.032 20
实施例4a 23 0.027 18
实施例4b 36 0.037 28
实施例5a 29 0.032 25
实施例5b 28 0.030 27
实施例5c 27 0.037 23
对比例1 39 0.023 35
对比例2 41 0.025 39
对比例3 22 0.039 15
从表1可以看出，本发明的口崩片具有合适的硬度和脆碎度，并且能够在较短时间内崩解完毕。
B组实施例
为了证明本发明的口崩制剂能够用于各种药物，分别制备了含有各种类型的药物的口崩片产品。这些产品均参照实施例1进行，使用实施例1中除了药物以外的各成分及其配比，所不同的是，改变药物的具体物质和药物占所有成分总重量的含量。
分别得到口崩片产品，并对这些产品分别进行测试，测试的详细过程省略，测试结果记录如下。
实施例B1
药物为对乙酰氨基酚，用量使得药物含量为50重量％。
所得口崩片的硬度、脆碎度和崩解时间均在实施例1相应结果±30％的范围内。
用大鼠进行测试，发现口崩片生效的时间和效果与使用相同药物量的混悬液生效的时间和效果相当。
该口崩片特别适合用作儿童或成人的退烧片。
实施例B2
药物为阿奇霉素，用量使得药物含量为50重量％。
所得口崩片的硬度、脆碎度和崩解时间均在实施例1相应结果±30％的范围内。
用大鼠进行测试，发现口崩片生效的时间和效果与使用相同药物量的混悬液生效的时间和效果相当。
该口崩片特别适合用作儿童或成人的消炎药。
实施例B3
药物为托吡酯，用量使得药物含量为12.5重量％。
所得口崩片的硬度、脆碎度和崩解时间均在实施例1相应结果±10％的范围内。
用大鼠进行测试，发现口崩片生效的时间和效果与使用相同药物量的混悬液生效的时间和效果相当。
该口崩片特别适合用作儿童或成人的抗癫痫药。
实施例B4
药物为卡巴拉汀，用量使得药物含量为5重量％。
所得口崩片的硬度、脆碎度和崩解时间均在实施例1相应结果±10％的范围内。
用大鼠进行测试，发现口崩片生效的时间和效果与使用相同药物量的混悬液生效的时间和效果相当。
该口崩片特别适合用作治疗老年痴呆的药品。
实施例B5
药物为唑吡坦，用量使得药物含量为6.25重量％。
所得口崩片的硬度、脆碎度和崩解时间均在实施例1相应结果±10％的范围内。
用大鼠进行测试，发现口崩片生效的时间和效果与使用相同药物量的混悬液生效的时间和效果相当。
该口崩片特别适合用作安眠药。
实施例B6
药物为盐酸阿朴吗啡，用量使得药物含量为20重量％。
所得口崩片的硬度、脆碎度和崩解时间均在实施例1相应结果±15％的范围内。
用大鼠进行测试，发现口崩片生效的时间和效果与使用相同药物量的混悬液生效的时间和效果相当。
该口崩片特别适合用作治疗帕金森的药品。
实施例B7
药物为吡喹酮，用量使得药物含量为50重量％。
所得口崩片的硬度、脆碎度和崩解时间均在实施例1相应结果±30％的范围内。
用大鼠进行测试，发现口崩片生效的时间和效果与使用相同药物量的混悬液生效的时间和效果相当。
该口崩片特别适合用作宠物驱虫药。
实施例B8
药物为大蒜素(中药)，用量使得药物含量为50重量％。
所得口崩片的硬度、脆碎度和崩解时间均在实施例1相应结果±30％的范围内。
用大鼠进行测试，发现口崩片生效的时间和效果与使用相同药物量的软胶囊生效的时间和效果相当。
该口崩片特别适合用于儿童、老年人和宠物给药。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种复合释药组合物，其特征在于，该复合释药组合物包括泡腾型崩解剂和非泡腾型崩解剂，其中以所述复合崩解剂的总重量为基准，所述泡腾型崩解剂的含量为50-85重量％，所述非泡腾型崩解剂的含量为15-50重量％。
2.根据权利要求1所述的复合释药组合物，其中，以所述复合释药组合物的总重量为基准，所述泡腾型崩解剂的含量为55-75重量％，所述非泡腾型崩解剂的含量为25-45重量％；
优选地，以所述复合释药组合物的总重量为基准，所述泡腾型崩解剂的含量为60-70重量％，所述非泡腾型崩解剂的含量为30-40重量％。
3.根据权利要求1或2所述的复合释药组合物，其中，所述非泡腾型崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或多种；
优选地，所述非泡腾型崩解剂中至少含有交联聚维酮；
优选地，所述非泡腾型崩解剂为由交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠以1：(0.2-0.5)：(0.1-0.4)的重量比组合得到的三元组合。
4.一种口崩片组合物，其特征在于，所述口崩片组合物语包括复合崩解剂、填充剂、润滑剂和辅料，其中，所述复合崩解剂包括权利要求1-3中任意一项所述的复合释药组合物或者由该复合释药组合物制备得到。
5.根据权利要求4所述的口崩片组合物，其中，相对于100重量份的所述复合崩解剂，所述填充剂的含量为100-800重量份，所述润滑剂的含量为1-10重量份，所述辅料的含量为0.1-12重量份；
优选地，相对于100重量份的所述复合崩解剂，作为润滑剂的硬脂酸镁的含量为1-5重量份，更优选为1-3重量份。
6.一种口崩制剂，其特征在于，所述口崩制剂包括药物和载剂，所述载剂包括权利要求4或5所述的口崩片组合物或者由该口崩片组合物制备得到。
7.根据权利要求6所述的口崩制剂，其中，以所述口崩制剂的总重量为基准，所述药物的含量为1-60重量％，所述载剂的含量为40-99重量％。
8.根据权利要求6或7所述的口崩制剂，其中，所述药物包括水溶性药物和/或水不溶性药物，其中，以药物的总重量为基准，所述水不溶性药物的含量为20重量％以下。
9.根据权利要求6-8中任意一项所述的口崩制剂，其中，该口崩制剂为片剂、丸剂、膜剂、粉剂或干混悬剂；
优选地，所述口崩制剂为片剂，硬度为20N-70N，脆碎度小于0.4％，崩解时间为5-60s。
10.权利要求6-9中任意一项所述的口崩制剂在儿童用药、老年人用药、中药保健品和宠物用药中的应用，以及在镇静催眠药、抗帕金森病药、抗生素、消炎药、抗癫痫药、催吐药和杀虫药中的应用。
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