CN108853023B - 口腔抑菌组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

口腔抑菌组合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种口腔抑菌组合物，包括有以下重量份的组分：阳离子杀菌剂5‑20份；控释剂5‑20份；成型剂40‑85份；附着剂5‑20份；所述附着剂选自壳聚糖、聚乙烯亚胺、聚乙烯醇、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素中的一种或几种；所述成型剂选自环糊精和纤维素衍生物中的一种或几种；所述控释剂选自常温下为固态的脂肪酸和脂肪酸酯中的一种或几种。本发明的口腔抑菌组合物采用特定的原料，制备为颗粒制剂，添加到牙膏中后，能够明显提高药物在口腔的附着率，解决了刷完牙后，颗粒制剂药物难以在口腔中附着的技术难题。

Description

口腔抑菌组合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及口腔护理技术领域，特别是涉及一种口腔抑菌组合物及其制备方法与应用。
背景技术
现代医学研究认为，细菌的存在是口腔疾病发生的先决条件。口腔细菌及其所形成的牙菌斑容易引起口腔问题，如龋齿，牙周病，口臭等。药物防治是目前治疗和预防口腔疾病最有效的方式。传统的给药方式，大部分的药物都被唾液冲刷掉或被吞咽，导致到达患病区域的药物作用时间很短，总药物量很低，造成药效很低。
为解决以上问题，大多数技术通过控制药物释放速率，延长药物的作用时间以及提高药物在口腔的附着能力，提升了药物的利用率。
美国专利US4059686描述了一种基于聚丙烯酸酯类粘合剂制成的口腔粘膜粘附片，该粘附片虽然对粘膜表面具有一定的粘附性，但为了达到足够的粘性和2至2.5小时的药物释放能力，粘附片的直径为10.5毫米，厚度也高达3.5毫米，施用后口腔异物感很强，不易于实际施用。美国专利US4765983披露了一种由粘合层和释药层构成的双层薄膜结构。粘合层产生即时粘性和长效粘合力，释药层则采用水溶性低，蚀解速度慢，释药时间长的配方成分，从而在降低了贴膜的厚度的同时，解决了粘附性与释药时间的矛盾。
目前已有的技术在解决口腔用药的利用率是有帮助的，但上述口腔用药都是独立剂型，使用不够便捷，而且应用在口腔时，由于粘膜贴片的剂型原因，难免会产生异物感，使人不愉悦。
而牙膏作为人们最常用的日化产品，起到清洁和护理牙齿和口腔的作用，被人们寄托为防治口腔问题的一种重要手段。中国口腔护理产品在中国消费品市场一直保持着高速增长的销售趋势，其中药物牙膏将近占了一半的市场份额，并持续增长。
绝大多数药物牙膏都添加功效性成分，以图解决或者改善人们的口腔问题，但实际上牙膏往往达不到厂家所宣传的效果，甚至只是停留在概念的炒作层面上。一些医学专家认为，即使在牙膏中含有一些能够防治某种病的有效成分，但在实际过程中，往往不能获得令人满意的理想效果。导致这样的结果的一个很重要的原因是：在牙膏中添加传统药物，刷完牙后，绝大部分药物被冲刷掉，不能有效附着在口腔内，导致药物的利用率低。因此，如何解决药物在刷完牙后在口腔附着的问题，是所属领域技术人员急需解决的技术难题。
发明内容
基于此，有必要针对上述问题，提供一种高附着率的口腔抑菌组合物及其制备方法，可应用于牙膏等口腔护理产品中，提高药物利用率。
本发明提供一种口腔抑菌组合物。
具体技术方案为：
一种口腔抑菌组合物，包括有以下重量份数的组分：
Figure BDA0001721023230000021
所述附着剂选自壳聚糖、聚乙烯亚胺、聚乙烯醇、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素中的一种或几种；
所述成型剂选自环糊精和纤维素衍生物中的一种或几种；
所述控释剂选自常温下为固态的脂肪酸或脂肪酸酯中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述附着剂的分子量为50000-1000000道尔顿。
在其中一个实施例中，所述附着剂选自壳聚糖或聚乙烯醇。
在其中一个实施例中，所述控释剂选自硬脂酸、硬脂酸甘油酯、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、十九酸、花生酸、月桂酸月桂醇酯、棕榈酸肉豆蔻醇酯、硬脂酸月桂醇酯、软酯酸蜂花醇酯、月桂酸甘油酯、单硬酯酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯中的一种或几种；及/或
所述阳离子杀菌剂选自西吡氯铵，氯己定，葡萄酸氯己定，醋酸氯己定，聚六亚甲基胍盐酸盐，二癸基二甲基氯化铵，苯扎氯铵和苯扎溴铵中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述口腔抑菌组合物包括有以下重量份的组分：
Figure BDA0001721023230000031
在其中一个实施例中，所述口腔抑菌组合物包括有以下重量份的组分：
Figure BDA0001721023230000032
本发明还提供一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下步骤：
将所述阳离子杀菌剂、附着剂、控释剂和成型剂加至乙醇中，溶解分散，得样品原液；
将所述样品原液喷雾干燥，即得。
在其中一个实施例中，所述口腔抑菌组合物的颗粒粒径为1μm-30μm。
本发明还提供上述口腔抑菌组合物在口腔护理产品中的应用。
在其中一个实施例中，所述口腔护理产品包括牙膏、牙粉、漱口液或口腔喷雾。
本发明还提供一种牙膏，其原料包括有上述口腔抑菌组合物。
在其中一个实施例中，所述口腔抑菌组合物的添加量为0.1％-3％。
本发明的原理和优点如下：
上述口腔抑菌组合物在口腔中具有较好的附着率，不易被冲洗掉。具体原理为：
口腔表面被一层“厚厚”的唾液层覆盖着，如果药物颗粒要吸附在口腔内，必需要穿过这一层障碍。本发明对如何在不影响药效的情况下，使药物穿过唾液层进行深入的研究，发现以特定分子量的高分子聚合物作为附着剂，配伍阳离子杀菌剂和特定控释剂，制备的口腔抑菌组合物能够有效的提高药物颗粒在口腔中的附着力。其可能的机理为：特定的附着剂高分子聚合物被水溶胀后，其分子链通过扩散运动与粘膜表面组织接触并通过正负电、氢键、分子缠联等物理作用，产生对口腔粘膜的附着力，同时还与阳离子杀菌剂和特定的控释剂之间保持较好的结合力，保证药物不易被冲刷走。
将本发明口腔抑菌组合物以特定的比例添加到牙膏中，在刷牙的过程中，可以防止高效阳离子杀菌剂和控释剂在漱口的或摩擦过程中被水溶解和清除，使药物的利用率变高，较好地发挥阳离子杀菌剂高效的抑菌效果和控释剂的缓释效果。相比于普通杀菌剂颗粒，刷完牙后，本发明口腔抑菌组合物的附着力可提升近10倍。取得了令人满意的效果，解决了刷完牙后，颗粒制剂药物易被冲洗掉，无法在口腔附着的技术难题。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的口腔抑菌组合物及其制备方法与应用作进一步详细的说明。
以下具体实施方式中的所有原料均来源于市售。
实施例1
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将5份西吡氯铵，85份乙基纤维素，5份硬脂酸，5份聚乙烯醇(分子量为75000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
实施例2
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将5份西吡氯铵，70份乙基纤维素，5份硬脂酸，20份聚乙烯醇(分子量为75000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
实施例3
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将10份西吡氯铵，70份乙基纤维素，10份硬脂酸，10份壳聚糖(分子量为300000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
实施例4
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将10份西吡氯铵，60份乙基纤维素，10份硬脂酸，20份壳聚糖(分子量为300000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
实施例5
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将20份西吡氯铵，10份三乙酰基-β-环糊精，30份乙基纤维素，20份硬脂酸甘油脂，10份聚乙烯醇(分子量为75000)，10份壳聚糖(分子量为300000)加入到烧杯中，并加入50％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为5％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.2Mpa，进风温度160℃，通针频率60S，制备得到粒径为1μm大小的粉末颗粒。
实施例6
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将20份西吡氯铵，10份β-环糊精，30份乙基纤维素，10份硬脂酸，10份硬脂酸甘油脂，10份壳聚糖(分子量为300000)，10份羟丙基纤维素(分子量为100000)加入到烧杯中，并加入50％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率20mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度160℃，通针频率60S，制备得到粒径为10μm大小的粉末颗粒。
实施例7
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将5份葡萄酸氯己定，75份乙基纤维素，10份硬脂酸，10份羟丙基纤维素(分子量为100000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
实施例8
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将20份葡萄酸氯己定，50份乙基纤维素，10份硬脂酸，20份羟丙基纤维素(分子量为100000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40度搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为20％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率40mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度160℃，通针频率60S，制备得到粒径为30μm大小的粉末颗粒。
实施例9
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将5份葡萄酸氯己定，65份乙基纤维素，10份硬脂酸，10份聚乙烯醇(分子量为75000)，10份羟丙基纤维素(分子量为100000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
实施例10
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将20份葡萄酸氯己定，50份乙基纤维素，10份硬脂酸，5份聚乙烯醇(分子量为75000)，15份羟丙基纤维素(分子量为100000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40度搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为20％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率40mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度160℃，通针频率60S，制备得到粒径为30μm大小的粉末颗粒。
对比例1
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将5份西吡氯铵，90份乙基纤维素，5份硬脂酸加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，加热40℃搅拌至混合均匀，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
对比例2
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将20份西吡氯铵，40份乙基纤维素，10份硬脂酸，30份聚乙烯醇(分子量为75000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到质量份数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
对比例3
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将20份葡萄酸氯己定，40份乙基纤维素，10份硬脂酸，30份壳聚糖(分子量为300000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到质量份数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
对比例4
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将10份西吡氯铵，70份乙基纤维素，10份硬脂酸，10份羧甲基纤维素钠加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
对比例5
一种口腔抑菌组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将10份西吡氯铵，70份乙基纤维素，10份硬脂酸，10份壳聚糖(分子量为30000)加入到烧杯中，并加入75％的乙醇溶液，加热40℃搅拌至混合均匀，得到各原料总质量分数为10％的样品原液，并通过喷雾干燥机，参数设定如下：进样速率10mL/min，风量60m3/h，雾化气压0.1Mpa，进风温度140℃，通针频率60S，制备得到粒径为5μm大小的粉末颗粒。
效果试验例
药物在口腔附着率测试方法
1.刷牙后潄口液的处理方法
1)按0.2％的添加量将实施例1-10和对比例1-4的口腔抑菌组合物分别加入到相同成分的牙膏中，得样品牙膏；
2)挤取a g样品牙膏进行刷牙，收集所有的泡沫及潄口液；
3)将漱口液进行加热浓缩或者旋转蒸发浓缩至b g；
4)将c g无水乙醇加入至浓缩液中，搅拌分散；
5)再往上述溶液中加入d g水，进行搅拌分散；
6)最后，将浑浊液离心，并过滤，得到刷牙后药物待测溶液。
2药物口腔附着率的测定
2.1标准曲线制作
准确称取药物标准品0.0010g(精确到0.0001g)于100mL容量瓶中，加超纯水溶解并定容，得到浓度为0.1mg/ml药物的标准储备溶液。做系列稀释后，配制成药物浓度为0.01mg/mL、0.02mg/mL、0.05mg/mL、0.08mg/mL、0.1mg/mL，然后进样。
2.2高效液相色谱检测
检测条件：
色谱柱：ODS C18(5μm,4.6mm×250mm)；
检测波长：260nm
自动进样器：10μL；
流动相：磷酸水溶液：乙腈＝25：75；
流速：1mL/min；
柱温：35℃；
在上述色谱条件下(上述操作条件是典型操作参数，可根据不同仪器特点，不同药物特点，对给定的操作参数作适当调整，以获得最佳效果)，待仪器稳定后，按照标样、样品的顺序依次进样。试样中的药物经液相色谱C18柱分离，用相对保留时间进行定性，峰面积外标法定量。每个样品平行测定两次，分别计算峰面积，取平均值，再根据拟好的药物标准曲线计算出待测溶液中的药物的含量n mg/mL，再根据以下的公式计算药物在口腔的附着率A％。
Figure BDA0001721023230000111
K为单位换算系数，通过配制已知浓度的药物溶液，经高效液相色谱测定后，两者之间的比值即为单位换算系数mL/g；
n为待测溶液经高效液相色谱检测的浓度(mg/mL)；
b+c+d为待测溶液中总溶液质量(g)
a为刷牙时所使用牙膏的质量(g)
附着率
本发明的术语“附着率”是指刷完牙后，附着在口腔的药物的质量占所使用牙膏中药物的质量的百分比。
按照表1的评价标准对实施例1-10和对比例1-4的口腔抑菌组合物的口腔附着效果进行评价，实验结果见表2。
表1.药物在口腔附着效果的评价标准。
口腔附着率A 口腔附着率效果
A≤3％ 很低
3％＜A≤5％ 低
5％＜A≤10％ 中
A＞10％ 高
表2.在样品牙膏中添加不同的口腔抑菌组合物，刷完牙后，组合物在口腔的附着率及附着效果
Figure BDA0001721023230000121
从表2的结果可以看出，在牙膏中添加实施例1-10的口腔抑菌组合物后，药物在口腔的附着率都大于10％，甚至可以达到22.7％，说明特定的附着剂能够配伍阳离子杀菌剂和特定的控释剂，提高药物附着效果。当杀菌剂的用量较大时，杀菌效果较好。实施例3和实施例4表明，杀菌剂用量较大时，采用特定量的壳聚糖作为附着剂，搭配阳离子杀菌剂和硬脂酸控释剂，具有较好的附着效果。当杀菌剂用量较小时，采用特定量的聚乙烯醇搭配阳离子杀菌剂和硬脂酸控释剂，可以产生较好的附着效果。
而在牙膏中添加对比例1-5的口腔抑菌组合物以及游离药物西吡氯铵、葡萄酸氯己定，在刷完牙后，药物在口腔的附着效果，均为低或者很低。
附着剂高分子聚合物的分子量较小，其分子尺寸较小，在水中的溶解性较好，溶解的速率较快，会导致药物颗粒接触水后，附着在颗粒表面的亲水性聚合物容易溶解脱落，降低了载药颗粒的附着性能；而聚合物分子量较大时，其溶解性能下降以及粘度较大，会提高药物颗粒的生产难度。
综上所述，本发明的口腔抑菌组合物采用特定的原料，制备为颗粒制剂，以特定添加量添加到牙膏中后，能够明显提高药物在口腔的附着率，取得了令人满意的效果，解决了刷完牙后，颗粒制剂药物难以在口腔中附着的技术难题。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种口腔抑菌组合物，其特征在于，包括有以下重量份的组分：
Figure FDA0003295500930000011
所述附着剂选自壳聚糖、聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的一种或几种；
所述附着剂的分子量为50000-1000000道尔顿；
所述成型剂选自环糊精和乙基纤维素中的一种或几种；
所述控释剂选自硬脂酸、硬脂酸甘油酯、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、十九酸、花生酸、月桂酸月桂醇酯、棕榈酸肉豆蔻醇酯、硬脂酸月桂醇酯、软酯酸蜂花醇酯、月桂酸甘油酯、单硬酯酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯中的一种或几种；
所述阳离子杀菌剂选自西吡氯铵，氯己定，葡萄酸氯己定和醋酸氯己定中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的口腔抑菌组合物，其特征在于，所述附着剂选自壳聚糖或聚乙烯醇。
3.根据权利要求1-2任一项所述的口腔抑菌组合物，其特征在于，所述口腔抑菌组合物包括有以下重量份的组分：
Figure FDA0003295500930000012
4.根据权利要求1-2任一项所述的口腔抑菌组合物，其特征在于，所述口腔抑菌组合物包括有以下重量份的组分：
Figure FDA0003295500930000021
5.一种权利要求1-4任一项所述的口腔抑菌组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述阳离子杀菌剂、附着剂、控释剂和成型剂加至乙醇中，溶解分散，得样品原液；
将所述样品原液喷雾干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述口腔抑菌组合物的颗粒粒径为1μm-30μm。
7.一种牙膏，其特征在于，其原料包括有权利要求1-4任一项所述的口腔抑菌组合物。
8.根据权利要求7所述的牙膏，其特征在于，所述口腔抑菌组合物的添加量为0.1％-3％。
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