DE69023654T2

DE69023654T2 - Pharmazeutische zusammensetzung und einnahmevorrichtung dafür.

Info

Publication number: DE69023654T2
Application number: DE69023654T
Authority: DE
Inventors: William Lee
Original assignee: Bioglan Ireland R&D Ltd
Current assignee: Bioglan Ireland R&D Ltd
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1990-08-24
Publication date: 1996-04-18
Anticipated expiration: 2010-08-25
Also published as: ES2079485T3; NZ235063A; EP0489096A1; HK116896A; DE69023654D1; ATE130189T1; IE903113A1; AU6345290A; AU652723B2; EP0489096B1; JPH05503289A; AU5274093A; JP2918331B2; KR920703018A; US5437872A; CA2064882A1; WO1991002518A1; IE69578B1; KR0173135B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen in Tablettenform, die formuliert werden, um eine kontrollierte und verzögerte Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffes über einen ausgedehnten Zeitraum zur Verfügung zu stellen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Buccaltabletten oder sublingualer Pastillen und eine Vorrichtung zum Halten einer Tablette mit verzögerter Freisetzung oder einer Buccaltablette an einer Stelle im Mund eines Patienten.
Seit mehr als 10 Jahren ist bekannt, daß Patienten auf Intensivstationen, insbesondere solche, die eine künstliche Beatmung benötigen, außerordentlich anfällig für bakterielle Infektionen sind. Trotz guter Krankenpflege sterben Patienten in vielen Fällen eher an einer bakteriellen Infektion als an einer ursprünglichen traumatischen Verletzung. Gram-negative Bakterien sind für die meisten dieser potentiell pathogenen Infektionen verantwortlich. Wenn ein Patient in ein Krankenhaus aufgenommen ist, wird seine endogene, aerobe Flora durch nosocomiale (dem Krankenhaus entstammende) Gram-negative Bakterien, wie Pseudomonas, Acinetobacter und Klebsiella, ersetzt, die schnell die Oropharynx, den Magen und den Darmbereich besiedeln können. Wenn der Verdauungstrakt erst einmal so besiedelt ist, kann eine nachfolgende Besiedlung und Infektion von Haupt-Organsystemen erfolgen.
Mehr als 80% der kritisch kranken Patienten sind innerhalb von 10 Tagen nach Aufnahme in ein Krankenhaus von nosocomialen Gram-negativen Bakterien besiedelt (Northey et al. (1974), Surgery, Gynaecology, and Obstetrics 139, 321-5; Sheild, Hammill and Neale (1979), Intensive Care Medicine 5, 171-81; und Rhorpe, Richards und Telfer (1979) Anaesthesia 34, 643-50) , und diese Organismen sind für die Mehrheit der Spätinfektionen (Rose & Babcok (1975) American Journal of Epidemiology 101, 495-501; und Weinstein und Kabins (1981) American Journal of Medicine ino, 449-54) verantwortlich. Ein beträchtlicher Erfolg bei der Verringerung der Häufigkeit solcher Infektionen wurde durch die prophylaktische Verabreichung nicht-absorbierbarer Antibiotika erzielt, um selektiv den Verdauungstrakt zu dekontaminieren. Die Antibiotika werden ausgewählt, um die potentiell pathogenen, aeroben Gram-negativen Mikroorganismen aus dem Verdauungstrakt zu eliminieren, und dabei die hauptsächlich endogene, anaerobe Flora im wesentlichen unbeeinflusst zu lassen. Diese Arbeit wurde von C. P. Stoutenbeek und H. K. F. Van Saene und Mitarbeitern seit 1982 durchgeführt und berichtet in :-Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1984) 14 Supplement B, 203-211; Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1987) 19, 513-520; und Intensive Care Medicine (1986) in, 419-423. Die nicht-absorbierbaren Antibiotika wurden durch einen nasogastrischen Tubus in Form einer extemporär hergestellten Suspension aus Polymyxin E (15%), Tobramycin (12%) und Amphotericin (73%) verabreicht, und für die buccale Mucosa in Form einer im Handel erhältlichen Paste (ORABASE Eingetragenes Warenzeichen, eihältlich von Squibb), die 2% Polymyxin E, 2% Tobramycin und 2% Amphotericin B enthielt, angewandt. Beide Zubereitungen wurden Patienten alle vier Stunden verabreicht, wobei Magenabsaugung für die erste Stunde nach Verabreichung angewandt wurde. Um Infektionen des Respirationstraktes zu verhindern, kann eine systemische, antibiotische Prophylaxe auch Patienten mit multiplem Trauma gegeben werden. Obwohl sich die prophylaktische und selektive Dekontamination des Verdauungstraktes als sehr erfolgreich erwiesen hat, ist sie in der Anwendung schwierig und zeitaufwendig. Diese Schwierigkeiten haben verhindert, daß das Verfahren eine weitere Verwendung gefunden hat.
Buccaltabletten, sublinguale Pastillen und herkömmliche pharmazeutische Tabletten werden alle so formuliert, daß sie pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Der Unterschied zwischen einer Buccaltablette und einer herkömmlichen pharmazeutischen Tablette ergibt sich aus der Art, wie die Buccaltablette verwendet wird. Bei der Verwendung wird die Buccaltablette zwischen die Lippe und das Zahnfleisch gelegt und sich auflösen gelassen, oder anderweitig den pharmazeutischen Wirkstoff freisetzen zu lassen. Bei allen bisher bekannten Buccaltabletten wird dieser Wirkstoff dann durch das buccale Gewebe des Mundes absorbiert. Eine sublinguale Pastille ist ähnlich, sie ist jedoch dafür gemacht unter die Zunge gelegt zu werden, um sich aufzulösen oder anderweitig ihren pharmazeutischen Wirkstoff freizusetzen, der, herkömmlicherweise, durch den sublingualen Bereich des Mundes absorbiert wird.
Erudierfähige pharmazeutische Tabletten, die formuliert worden sind, um eine verzögerte und kontrollierte Freisetzung eines Arzneimittels vom Magen aus bereitzustellen, sind bekannt und können zum Beispiel durch Verpressen einer Hydroxypropylmethyl-Zellulose (erhältlich von Dow Chemical Corporation unter dem Warenzeichen METHOCEL ) unter Beimischung eines pharmazeutischen Wirkstoffes und anderer pharmazeutischer Exzipientien gebildet werden. Siehe "Formulating Sustained Released Pharmaceutical Products with Methocel", The Dow Chemical Co., 1982. Bei diesen Tabletten ist der Wirkstoff jedoch von der Art, der bei oraler Verabreichung systemisch in den Gastrointestinaltrakt wirkt, gefolgt von anschließender Absorption in das Blut.
Buccaltabletten und sublinguale Pastillen mit kontrollierter Freisetzung können auch aus Hydroxypropylmethyl-Zellulose und einem geeigneten Arzneimittel gebildet werden. Wie vorstehend jedoch bereits nahegelegt enthalten solche Tabletten und Pastillen herkömmlicherweise Arzneimittel, die durch das buccale und sublinguale Gewebe des Mundes absorbiert werden.
Zusammensetzungen für Tabletten mit verzögerter und kontrollierter Freisetzung, einschließlich Buccaltabletten und sublingualer Pastillen, werden in dem Britischen Patent Nr. 1583801, den Veröffentlichen Britischen Patentanmeldungen 52061950, 2111386 und 2117239, dem U.S. Patent Nr. 4226849, dem Australischen Patent Nr. 452221 und der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0157695, alle im Namen von Forest Laboratories Incorporated, von 150 Bast 58th Street, New York, N.Y., Vereinigte Staaten von Amerika, beschrieben.
U.S. Patent Nr. 4226849 offenbart pharmazeutische Tabletten und Pastillen, die einen verlängerten und regelmäßigen Freisetzungs-Verlauf eines darin enthaltenen therapeutisch wirksamen Arzneimittels haben. Die Tabletten umfassen einen Trägergrundstoff aus Hydoxypropylmethyl- Zellulose, oder ein Gemisch davon mit Ethylzellulose oder Natriumcarboxymethyl-Zellulose, die durch Hydrolyse und Oxidation verändert wurde. Die Tabletten und Pastillen schließen Buccaltabletten und sublinguale Pastillen ein, alle der offenbarten Arzneimittel wirken jedoch systemisch, indem sie über den Gastrointestinaltrakt oder die Buccalgewebe des Mundes Zugang zum Blutstrom erhalten.
Das Australische Patent Nr. 452221 offenbart Buccaltabletten und sublinguale Pastillen, die durch Verpressen eines Wirkstoffs mit feuchter Ethyl- und Methylzellulose, gegebenenfalls zusammen mit einem Hilfsstoff, wie Saccharin, gebildet werden. Alle in diesem Dokument besprochenen Wirkstoffe werden entweder durch das Mundgewebe oder im Gastrointestinaltrakt absorbiert, um systemisch zu wirken.
Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Tablette oder Pastille offenbart, die wenigstens zwei nicht-absorbierbare antibiotische Stoffe in Verbindung mit einem Tabletten-Grundgerüst, zur Verfügungstellung einer kontrollierten und verzögerten Freisetzung der Stoffe, umfasst, wobei die antibiotischen Stoffe nicht in einer wesentlichen Menge durch einen normalen und nicht-traumatisierten menschlichen oder tierischen Verdauungstrakt absorbierbar sind, und die Tablette oder Pastille zur Verfügungstellung einer kontrollierten und verzögerten Freisetzung einer prophylaktischen Dosis der antibiotischen Stoffe, von einem buccalen oder sublingualen Ort und in den Mund und gastrointestinalen Trakt, jur selektiven Dekontaminierung eines menschlichen oder tierischen Verdauungstraktes angeordnet ist. Der Begriff nicht-absorbierbar wird hier verwendet, um einen antibiotischen Stoff zu beschreiben, der nicht von einem normalen und nicht-traumatisierten menschlichen Verdauungstrakt in einer wesentlichen Menge in das Blut oder die Körperflüssigkeiten absorbiert wird.
Das Tabletten-Grundgerüst ist vorzugsweise so formuliert, daß es bei Kontakt mit den Flüssigkeiten im Mund erudierbar ist.
Ein Vorteil der pharmazeutischen Tablette oder Pastille nach der vorliegenden Erfindung ist, daß die Tablette dem gesamten Verdauungstrakt, vom Mund bis zum Dickdarm, eine kontrollierte und verzögerte Dosis der antibiotischen Stoffe zur Verfügung stellt, wenn sie an eine buccale oder sublinguale Stelle im Mund des Patienten gelegt wird. Da die antibiotischen Stoffe nicht-absorbierbar sind, werden systemische Nebeneffekte, die die Stoffe haben können, vermieden, und die Wahrscheinlichkeit eine Resistenz gegenüber den Stoffen zu bilden, ist verringert. Wenn das Tabletten-Grundgerüst ausgewählt ist, daß es erudierbar ist, verbleibt im Mund des Patienten kein Rückstand oder leere Hülse, nachdem die Wirkstoffe abgegeben wurden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung schließt das Tabletten- Grundgerüst ein wasserlösliches Zellulose-Derivat ein, das eine Hydroxypropylmethyl--Zellulose oder ein Gemisch von Hydroxypropylmethyl-Zellulosen sein kann. In einer bevorzugten Ausführungsform schließt das Tabletten-Grundgerüst eine Ethylzellulose und ein Salz der Carboxymethylzellulose, vorzugsweise das Natriumsalz, ein.
Hydroxymethylzellulosen sind im Handel in mehreren verschiedenen Sorten erhältlich. Zu diesen gehören METHOCEL E, F, J, und K, hergestellt von der Dow Chemical Co. in den Vereinigten Staaten, HPM , hergestellt von British Celanese, Limited und METALOSE SH, hergestellt von Shin-Etsu KK in Japan. Die verschiedenen Handelsklassen, die unter jedem der vorstehend erwähnten Warenzeichen erhältlich sind, stellen Unterschiede im Methoxy- und Hydroxypropylgehalt, wie auch im Molekulargewicht dar. Die Bezeichnungen der verschiedenen Hydroxypropylmethyl-Zellulosen basieren auf den Vikositäten 1%iger wässriger Lösungen bei 20ºC. Die Viskositäten reichen von 15 mPas (Cps) bis 30 000 mPas (cps).
Die Geschwindigkeit, mit der die antibiotischen Stoffe aus der Tablette nach der vorliegenden Erfindung freigesetzt werden, die an einem buccalen, oder sublingualen Ort gehalten wird, und der Gesamtzeitraum, über den solch eine Tablette wirksam bleibt, kann durch Änderung der Gesamt- und Relativmengen verschiedener Sorten Hydroxypropylmethyl- Zellulose in dem Tabletten-Grundgerüst bestimmt werden. So kann zum Beispiel eine Tablette formuliert werden, die ihre Gesamtdosis innerhalb von Minuten freisetzt, oder die ihre Dosis mit einer gleichmäßigen Menge über einen Zeitraum von mehreren Stunden freisetzt. Bis zu acht Stunden sind möglich.
Die antibiotischen Stoffe werden vorzugsweise so ausgewählt, daß sie ein enges Aktivitätsspektrum haben und nur gegen ausgewählte, potentiell pathogene Organismen wirksam sind.
Nach einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Tablette oder Pastille zur Verfügung, die wenigstens zwei nicht-absorbierbare antibiotische Stoffe in Verbindung mit einem Tabletten-Grundgerüst umfasst, um eine kontrollierte und verzögerte Freisetzung der Stoffe zur Verfügung zu stellen, wobei die antibiotischen Stoffe nicht in einer wesentlichen Menge durch einen normalen und nichttraumatisierten menschlichen oder tierischen Verdauungstrakt absorbierbar sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die nicht-absorbierbare Aminoglycoside, nicht-absorbierbare Polymyxine, nicht-absorbierbare antifungizid wirkende Polyene und nicht-absorbierbare substituierte Imidazol-Derivate umfasst, und die Tablette oder Pastille so angeordnet ist, daß sie eine kontrollierte Freisetzung der antibiotischen Stoffe in den Mund und gastrointestinalen Trakt von einem buccalen oder sublingualen Ort zur Verfügung stellt.
In einer Ausführungsform des ersten Aspekts der Erfindung ist der nicht-absorbierbare Stoff ein nicht-absorbierbares Aminoglycosid, ein nicht-absorbierbares Polymyxin, ein nicht-absorbierbares Polyen, ein nicht-absorbierbares substituiertes Imidazol-Derivat oder ein Gemisch solcher Stoff. Eine Tablette nach der vorliegenden Erfindung enthält vorzugsweise drei solcher antibiotischer Stoffe. Stärker bevorzugt gehören die antibiotischen Stoffe zu verschiedenen der vorstehenden Gruppen.
Das nicht-absorbierbare Aminoglycosid kann eine nicht-absorbierbare Art von Tobramycin, Framycetin, Neomycin, Netilmicin, Gentamicin oder Streptomycin sein. Das nichtabsorbierbare Polymyxin kann Colistinsulfat oder Schwefelmethyliertes Colistin sein. Das antifungizid wirkende Polyen kann Nystatin oder Amphotericin B sein. Das nicht-absorbierbare substituierte Imidazol-Derivat kann ein eine nichtabsorbierbare Art von Ketoconazol, Miconazol oder Clotrimazol sein.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Tabletten-Grundgerüst einen Stoff zur Förderung des Speichelflusses, einen inerten Tablettenfüllstoff und ein Tabletten- Gleitmittel. Die Veränderung der Menge und der Art der Füllstoffe und Gleitmittel in einer Tablette oder Pastille stellt ein weiteres Verfahren zur Anpassung der Freisetzungsrate der antibiotischen Stoffe und des Zeitraumes, über den die Stoffe freigesetzt werden, zur Verfügung.
In einer anderen Ausführungsform werden die nichtabsorbierbaren antibiotischen Stoffe zur Behandlung des Verdauungstraktes von Patienten, deren Immunsystem gefährdet ist, wie solche mit Leukämie oder HIV-Infektion oder andere, die sich einer Transplantations-Operation unterzogen haben, ausgewählt. In einer weiteren anderen Ausführungsform ist eines der nicht-absorbierbaren anitibiotischen Stoffe Benzylmetronidazol.
Zwei buccal zu verabreichende pharmazeutische Zubereitungen sind zur Zeit im Vereinigten Königreich erhältlich. Die erste wird unter dem Warenzeichen SUSCARD BUCCAL von Pharmax Ltd. aus Bourne Road, Bexley, Kent verkauft und enthält Lactose in seiner Formulierung, zusammen mit Glyceryltrinitrat als Wirkstoff. Die zweite Zubereitung wird unter dem Warenzeichen BUCCASTEM von Reckett and Colman Ltd. aus Dansom Lane, Hull, North Humberside verkauft und enthält Sucrose in seiner Formulierung, zusammen mit Prochlorperazinmaleat als Wirkstoff.
Da sowohl Lactose als auch Sucrose karigen sind, ist es im Hinblick auf den Ort ihrer Verabreichung sehr wahrscheinlich, daß die wiederholte Verwendung von Buccaltabletten oder sublingualer Pastillen, die diese Zucker enthalten, Zahnkaries verursacht. Das Risiko der Verursachung von Zahnkaries wäre besonders kritisch bei Buccaltabletten oder sublingualen Pastillen mit einer verzögerten und kontrollierten Freisetzung, die Sucrose oder Lactose enthalten, weil diese über lange Zeiträume im Mund eines Patienten verbleiben müssen.
Es ist deshalb bevorzugt, daß Tabletten und Pastillen nach jedem Aspekt der Erfindung einen nicht-karigenen Zucker enthalten sollten. Bevorzugte nicht-karigene Zucker schließen Sorbitol, Mannitol und Xylitol ein. Die länger anhaltende Verwendung einer Tablette nach der vorliegenden Erfindung fördert vorteilhafterweise nicht die Bildung von Zahnkaries am Zahn eines Patienten.
Die Verabreichung von Buccal- oder Sublingual- Tabletten, die nicht-karigene Zucker enthalten, bewirkt überraschenderweise keine gastrointestinale Störungen, die normalerweise mit der Verwendung von solchen Zuckern im Zusammenhang stehen. Es wird angenommen, daß solche Störungen von einer unmittelbaren Verabreichung des Zuckers in Gramm- Mengen herrühren; wohingegen eine typische Buccaltablette etwa 100 mg Zucker enthält, und der Zucker aus der Tablette langsamer freigesetzt wird als bei einer herkömmlichen Tablette.
Vorzugsweise umfasst eine Buccaltablette oder sublinguale Pastille nach der vorliegenden Erfindung weniger als 200 mg nicht-karigenen Zucker und, stärker bevorzugt, weniger als 100 mg nicht-karigenen Zucker.
Weitere Ausführungs formen der Erfindung schließen Tabletten-Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumfumarat und kolloidales Siliciumdioxid plus anderer Komponenten, wie Geschmackstoffe und künstliche Süßungsmittel, wie Aspartam, ein.
Für den Vertragsstaat ES werden der erste und zweite Aspekt der Erfindung in den Ansprüchen 1 und 7 wiedergegeben, die in dem beigefügten Anspruchssatz als in dem Staat gültig zugewiesen sind. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Aspekte der Erfindung sind in den Ansprüchen 2-6, 8-16 und 27 dieses letzten Anspruchssatzes wiedergegeben.
Eine Schwierigkeit, die sich in der Vergangenheit und im Zusammenhang mit Buccaltabletten ergeben hat, ist, daß solch eine Tablette von einem Ort zwischen der Lippe und dem Zahnfleisch einen Patienten entfernt werden kann, bevor alle Wirkstoffe freigesetzt wurden. Das Risiko dieser Möglichkeit ist kritischer bei Patienten auf Intensivstationen, die häufig teilweise oder vollständig bewußtlos sind.
Dementsprechend, und in einem dritten Aspekt, stellt die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zum Halten einer Tablette zur Verwendung mit einer Pharmazeutischen Tablette oder Pastille nach einem der ersten zwei Aspekte der Erfindung zur Verfügung, die Vorrichtungen umfasst, die an einem Patienten angebracht werden können, und Vorrichtungen zum Aufnehmen und Halten der pharmazeutischen Tablette oder Pastille, wobei die Vorrichtung angeordnet ist eine Tablette oder Pastille an einem Ort im Mund des Patienten zu halten, von dem ein Wirkstoff von der Tablette oder der Pastille, durch die Einwirkung des Speichels des Patienten, oder anderer Flüssigkeiten im Mund, freigesetzt wird.
Die Vorrichtung kann deshalb für ein Verfahren verwendet werden, einem Patienten eine verzögerte, prophylaktische Antibiotika-Dosis zur Verfügung zu stellen, um selektiv den Verdauungstrakt des Patienten zu dekontaminieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung nach dem dritten Aspekt der Erfindung angeordnet, um eine Tablette an einem buccalen Ort zwischen dem Zahnfleisch und der Lippe eines Patienten zu halten.
Ein Vorteil von Vorrichtungen nach dem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, daß, wenn eine verwendet wird, um eine Tablette im Mund eines teilweise oder vollständig bewußtlosen Patienten zu halten, kein Risiko besteht, daß der Patient versehentlich die Tablette schluckt oder daran erstickt.
In der am meisten bevorzugten Ausführungsform sind die Vorrichtungen, die an einem Patienten angebracht werden, so angeordnet, daß sie an einem oder an einer Vielzahl von Zähnen angebracht werden. Die Vorrichtung kann auch so gestaltet sein, daß sie eine Vielzahl entsprechend angeordneter Tabletten hält.
Für den Vertragsstaat ES wird der dritte Aspekt der Erfindung in Anspruch 17 wiedergegeben, die in dem beigefügten Anspruchssatz als in dem Staat gültig zugewiesen sind. Bevorzugte Aus führungs formen dieses Aspektes der Erfindung sind in den Ansprüchen 18-26 dieses letzteren Anspruchssatzes wiedergegeben.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Zusammensetzung, die wenigstens zwei nicht-absorbierbare antibiotische Stoffe umfasst, die nicht in einer wesentlichen Menge durch einen normalen und nicht-traumatisierten menschlichen Verdauungstrakt absorbierbar sind, in Verbindung mit einem Tabletten-Grundgerüst, das angeordnet ist, um eine kontrollierte und verzögerte Freisetzung einer prophylaktischen Dosis der Stoffe in den Mund und gastrointenstinalen Trakt von einem buccalen oder sublingualen Ort zur Verfügung zu stellen, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und selektiven Dekontaminierung eines menschlichen oder tierischen Verdauungstraktes zur Verfügung gestellt.
Bevorzugte Formulierungen für Buccaltabletten nach der vorliegenden Erfindung sind nachstehend angegeben. Die Mengen eines jeden Bestandteils sind in Milligramm davon pro Tablette angegeben. Normalerweise wiegt jede Tablette in der Größenordnung von 50-200 mg. Formulierung 1 Bestandteil Menge/Tablette Colistinsulfat Tobramycinsulfat Amphotericin B Hydroxypropylmethyl-Zellulose Citronensäure Mannitol Magnesiumstearat Kolloidales Siliciumdioxid Formulierung 2 Bestandteil Menge/Tablette Colistinsulfat Framycetin Nystatin Hydroxypropylmethyl-Zellulose Citronensäure Mannitol Magnesiumstearat Kolloidales Siliciumdioxid Formulierung 3 Bestandteil Menge/Tablette Colistinsulfat Netilmicin Clotrimazol Hydroxypropylmethyl-Zellulose Citronensäure Xylitol Stearinsäure Kolloidales Siliciumdioxid

Beispiel 1

Es wurden eintausend 100 mg Buccaltabletten nach Formulierung 1 aus den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt :-Bestandteil Menge/g Colistinsulfat Tobramycinsulfat Amphotericin B Methocel K Citronensäure Mannitol Magnesiumstearat Kolloidales Siliciumdioxid
Das Colistinsulfat, Tobramycinsulfat, Amphotericin B und das Methocel K wurden miteinander vermischt, und die verbliebenen Bestandteile wurden dann zu der Mischung zugegeben, die danach für insgesamt 30 Minuten vermischt wurde. Das so erhaltene Gemisch wurden in einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu 1000 zylindrischen Tabletten verpresst, von denen jede 100 mg wog. Der durch den Stempel der Tablettiermaschine ausgeübte Druck war 770 bar (5 Tonnen pro Quadrat-Inch).

Beistiel 2

Es wurden eintausend 150 mg Tabletten nach Formulierung 2 aus den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt :-Bestandteil Menge/g Colistinsulfat Framycetin Nystatin Methocel K Citronensäure Mannitol Magnesiumstearat Kolloidales Siliciumdioxid
Das Colitinsulfat, Framycetin, Nystatin und Methocel K wurden zuerst miteinander vermischt, und die verbliebenen Bestandteile wurden dann dazugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde insgesamt 30 Minuten vermischt und dann mit einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu 1000 zylindrischen Tabletten verpresst. Der Stempel der Tablettiermaschine verpresste jede Tablette mit einem Druck von 308 bar (2 Tonnen pro Quadrat- Inch).

Beispiel 3

Es wurden eintausend 200 mg Tabletten nach Formulierung 3 aus den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt :-Bestandteil Menge/g Colistinsulfat Netilmicin Clotrimzol Methocel K Citronensäure Xylitol Stearinsäure Kolloidales Siliciumdioxid
Die vorstehenden Bestandteile wurden für insgesamt 45 Minuten miteinander vermischt und danach mit einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu 1000 zylindrischen Tabletten von 200 mg verpresst. Der Stempel der Tablettiermaschine übte auf jede Tablette einen Druck von 1078 bar (7 tonnen pro Quadrat-Inch) aus
Jetzt wird eine Vorrichtung zum Halten einer Tablette nach dem dritten Aspekt dieser Erfindung beschrieben, nur als Beispiel, unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Zeichnungen:
Figur 1 ist die Vorderansicht einer ersten solchen Vorrichtung;
Figur 2 ist die Rückansicht der in Figur 1 gezeigten Vorrichtung;
Figur 3 ist ein Schnitt A-A' in Figur 1;
Figur 4 ist eine Vorderansicht einer zweiten Vorrichtung nach der vorliegenden Erfindung;
Figur 5 zeigt den Mund eines Patienten mit einer darin angebrachten Vorrichtung, wie in Figur 1 gezeigt; und
Figur 6 ist eine Ansicht desselben Mundes eines Patienten, wie in Figur 5 gezeigt, aber mit der Oberlippe angehoben, so daß die Vorrichtung zum Halten einer Tablette vollständig sichtbar ist.
Die in den Figuren 1 bis 3 veranschaulichte Vorrichtung zum Halten einer Tablette ist aus einem elastischen Kunstharz, wie Polystyrol, Polycarbonat oder einem Acrylharz, wie Polymethylmethacrylat, gebildet. Die Vorrichtung zum Halten einer Tablette wird aus einem Stück gebildet, vorzugsweise durch Spritzgießen, und enthält einen verlängerten Schenkel 1, der einen Teil der ersten und zweiten Kanal- Sektionen der Klammerteile 2 und 3 bildet und sie verbindet.
Der verlängerte Schenkel 1 hat einen rechteckigen Querschnitt, ist im wesentlichen von einer einheitlichen Dicke entlang seiner Länge und legt die erste und zweite parallele, nach außen gerichtete Oberfläche 5 und 6 fest. Ein ersten Endteil 7 des verlängerten Schenkels 1 hat eine größere Breite als der Rest davon. Das erste Endteil 7 des verlängerten Schenkels stellt eine erste rechteckige Klemmbacken-Platte 4 für den ersten Klammerteil 2 zur Verfügung. Der erste Klammerteil 2 umfasst weiter eine zweite rechteckige Klemmbacken-Platte 8, die von der ersten Klemmbacken- Platte 4 räumlich entfernt und parallel dazu ist. Ein Überbrückungsteil 9, das sich von einem ersten Rand 10 der zweiten rechteckigen Klemmbacken-Platte 8 erstreckt, um die erste Oberfläche 5 des verlängerten Schenkels 1 zu treffen, wo das erste Endteil 7 sich von dem Rest davon verbreitert, vervollständigt den ersten Kiammerteil 2. Sowohl die Klemmbacken-Platten 4 und 8 haben einen im wesentlichen quadratischen Umriß, mit sich gegenüberstehenden Oberflächen, die im wesentlichen die gleiche Fläche haben.
Der zweite Klammerteil 3 umfasst eine erste Klemmbacken-Platte 11, der durch ein zweites Endteil 21 des verlängerten Schenkels 1 festgelegt ist, einer zweiten rechteckigen Klemmbacken-Platte 12, die von der ersten Klemmbacken-Platte 11 räumlich entfernt und im wesentlichen parallel dazu ist und ein Überbrückungsteil 13. Das Überbrückungsteil 13 ist in der Art einer Verlängerung des verlängerten Schenkels 1, der sich um etwa 180º umbiegt, um sich in die zweite rechteckige Klemmbacken-Platte 12 des zweiten Klammerteils 3 zu erstrecken.
Die zweite Klemmbacken-Platte 12 des zweiten Klammer- Leils steht der zweiten Oberfläche 6 des verlängerten Schenkels 1 gegenüber; wohingegen die zweite Klemmbacken- Platte 8 des ersten Klammerteils 12 der ersten Oberfläche 5 des verlängerten Schenkels 1 gegenübersteht.
Die zweite Klemmbacken-Platte 12 des zweiten Klammerteils 3 ist breiter als die erste Klemmbacken-Platte 11 des zweiten Klammerteils 3, der Rest des verlängerten Schenkels und der Klemmbacken-Platten 4 und 8 des ersten Klammerteils 2.
Die erste und zweite Klemmbacken-Platte 4 und 8 des ersten Klammerteils 2 legen beide eine Anordnung von Löchern 14 mit einem kreisförmigen Durchmesser fest. Die Löcher 14, die durch die Klemmbacken-Platte 4 festgelegt sind, decken sich mit den entsprechenden Löchern 14, die durch die zweite Klemmbacken-Platte 8 festgelegt sind.
Eine erste Erhöhung 15 ist entlang der Randzone der zweiten Klemmbacken-Platte 12 des zweiten Klammerteils 3 festgelegt, entfernt von dem Überbrückungsteil 13, und steht der zweiten Oberfläche 6 des verlängerten Schenkels 1 gegenüber. Eine zweite ähnliche Erhöhung 16 erstreckt sich über die zweite Oberfläche 6 des verlängerten Schenkels 1 und steht der ersten Erhöhung 15 gegenüber.
Es werden die gleichen Referenz-Zahlen verwendet, um die Teile der Vorrichtung, die in Figur 1 bis 3 gezeigt ist, festzulegen, und sie werden verwendet, um die entsprechenden Teile der Vorrichtung, die in Figur 4 gezeigt ist, festzulegen. Der Unterschied zwischen den zwei Vorrichtungen ist der, daß die Klemmbacken-Platten 4 und 8 des ersten Klammerteils 2 der Vorrichtung, die in Figur 4 gezeigt ist, erheblich breiter sind als der Rest der Vorrichtung und der gesamten Vorrichtung, die in Figur 1 bis 3 gezeigt ist.
Die Klemmbacken-Platten 4 und 8 des ersten Klammerteils 2 der Vorrichtung, die in den Figuren 1 bis 3 gezeigt werden, sind so dimensioniert und stehen räumlich so auseinander, daß sie eine Tablette 20 in der Art, wie in den Figuren 1 bis 3 gezeigt, aufnehmen können Der räumliche Abstand zwischen den Klemmbacken-Platten 4 und 8 ist so gewählt, daß die Tablette 20 elastisch dazwischen erfasst werden kann. Außerdem sind die Klemmbacken-Platten 4 und 8 des ersten Klammerteils 2 der Vorrichtung, die in Figur 4 gezeigt ist, so dimensioniert, daß sie zwei Tabletten 20 nebeneinander, wie in Figur 4 gezeigt, aufnehmen können.
Um die Vorrichtung, die in den Figuren 1 bis 3 veranschaulicht ist, zu verwenden, wird eine Tablette 20 zwischen die Klemmbacken-Platten 4 und 8 des ersten Klammerteils 2 gedrückt bis sie so liegt, wie in den Figuren 1 bis 3 gezeigt ist, und fest von den Klemmbacken-Platten 4 und 8 erfasst wird. Die gefüllte Vorrichtung wird dann in den Mund eines Patienten 23 eingeführt, und das zweite KIamnierteil 3 wird an einem Zahn 24 (siehe Figuren 5 und 6) angebracht. Der Zahn wird elastisch so von den ersten und zweiten Klemmbacken- Platten 11 und 12 des zweiten Klammerteils 3 erfasst, daß die Vorrichtung nicht versehentlich entfernt werden kann. Die Vorrichtung wird in der Ausrichtung angebracht, wie in Figur 6 gezeigt, das heißt mit dem ersten Klammerteil 2, der die Tablette 20 hält, direkt neben der Buccalmucosa 25 und zwischen die letztere und der Oberlippe des Patienten 26 (wenn die Oberlippe in einer normal entspannten Stellung ist)
Flüssigkeiten, wie Speichel, im Mund können Zutritt zu der Tablette 20 sowohl durch die Löcher 14 und durch den Spalt zwischen den Klemmbacken-Platten 4 und 8 des ersten Klamnierteils 2 erhalten. Die Löcher 14 in der ersten Klemmbacken-Platte 4 erlauben, daß Material, das aus der Tablette herausgelöst ist, direkt in Kontakt mit der Buccalmucosa 25 tritt.
Die veranschaulichten Vorrichtungen können in Verbindung mit Tabletten nach dem ersten und zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung verwendet werden, insbesondere denen, die nach den vorstehenden Formulierungen und Beispielen formuliert sind. In dieser Hinsicht sollte eine Tablette, die nach einem der Beispiele 1 bis 3 herstellt wurde, in eine Vorrichtung gelegt werden, wie in den Figuren 1 bis 3 gezeigt, und die Vorrichtung sollte dann im Mund eines Patienten, wie in den Figuren 5 und 6 gezeigt, angebracht werden. Die Vorrichtung und die Tablette sollten an dem Ort belassen werden, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat, und, falls notwendig, entfernt werden, mit einer neuen Tablette neu befüllt und wieder im Mund des Patienten angebracht werden. Die Zeit, die von einer vorgegebenen Tablette zum Auflösen und zur Freisetzung ihrer(s) Pharmazeutischen Wirkstoffe(s) benötigt wird, hängt von der Art und der relativen Menge des verwendeten Methocel (oder dergleichen) ab, und kann durch Durchführung entsprechender Versuche bestimmt werden.
Am meisten bevorzugt wird eine Vorrichtung, wie in den Figuren 1 bis 3 gezeigt, die mit einer Tablette, die nach einem der Beispiele 1 bis 3 hergestellt wurde, gefüllt wird. Solch eine gefüllte Vorrichtung kann dann, wie bereits gesagt, im Mund eines Patienten angebracht werden, um selektiv seinen Mund und seinen Verdauungstrakt zu dekontaminieren.
Wie vorstehend nahegelegt, kann die Geschwindigkeit, mit der sich eine vorgegebene Tablette auflöst und die Antibiotika freisetzt, experimentell bestimmt werden. Tabletten, die für eine selektive Dekontaminations-Behandlung verwendet werden, werden ausgewählt, um die Dosis, die für einen bestimmten Patienten als entsprechend beurteilt wurde, über einen entsprechenden Zeitraum zur Verfügung zu stellen. Sowohl die tägliche Dosis aus auch der Zeitraum über den sie zur Verfügung gestellt werden sollte, hängen von der Disposition eines bestimmten Patienten ab. Eine geeignete tägliche Dosis kann somit zum Beispiel durch eine Tablette zur Verfügung gestellt werden, die sich vollständig innerhalb einer Stunde auflöst, oder kann, im anderen Extrem, durch drei nacheinander verabreichte Tabletten zur Verfügung gestellt werden, die jeweils acht Stunden zum Auflösen benötigen.
Wenn der Speichelfluß des Patienten vermindert ist, und während der routinemäßigen Mundhygiene, kann die Tablette und die Vorrichtung mit einem oralen Reinigungsmittel oder einem künstlichen Speichelstoff besprüht werden, um das Auflösen der Tablette zu erleichtern.

Claims

1. Pharmazeutische Tablette oder Pastille, umfassend wenigstens zwei nicht-absorbierbare antibiotische Stoffe in Verbindung mit einem Tabletten-Grundgerüst, um eine kontrollierte und verzögerte Freisetzung der Stoffe in einer wesentlichen Menge, wobei die antibiotischen Stoffe nicht absorbierbar sind, durch einen normalen und nicht-traumatisierten menschlichen oder tierischen Verdauungstrakt zur Verfügung zu stellen, und die Tablette oder Pastille so angeordnet ist, daß sie eine kontrollierte und verzögerte Freisetzung einer prophylaktischen Dosis der antibiotischen Stoffe von einem buccalen oder sublingualen Ort in den Mund und den gastrointestinalen Trakt zur Verfügung stellt, um einen menschlichen oder tierischen Verdauungstrakt selektiv zu dekontaminieren.

2. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach Anspruch 1, wobei die nicht-absorbierbaren antibiotischen Stoffe aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus nichtabsorbierbaren Aminoglycosiden, nicht-absorbierbaren Polymyxinen, nicht-absorbierbaren anti-fungizid wirkender Polyene und nicht-absorpbierbaren substituierten Imidazol-Derivaten.

3. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Tabletten-Grundgerüst so formuliert ist&sub1; daß sie bei Einwirkung von im Mund vorhandener Flüssigkeit erudierbar ist.

4. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach Anspruch 3, wobei das Tabletten-Grundgerüst ein wasserlösliches Zellulose-Derivat, vorzugsweise Hydroxypropylmethyl-Zellulose oder ein Gemisch aus Hydroxypropylmethyl- Zellulosen, enthält

5. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach Anspruch 3, wobei das Tabletten-Grundgerüst eine Ethylzellulose und ein Salz von carboxymethyl-Zellulose, vorzugsweise das Natriumsalz, enthält.

6. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die antibiotischen Stoffe so ausgewählt sind, daß sie ein enges Wirkungsspektrum haben und im wesentlichen nur gegen ausgewählte, potentielle pathogene Organismen wirksam sind.

7. Pharmazeutische Tablette oder Pastille, umfassend wenigsten zwei nicht-absorbierbare antibiotische Stoffe in Verbindung mit einem Tabletten-Grundgerüst, um eine kontrollierte und verzögerte Freisetzung der Stoffe in einer wesentlichen Menge, wobei die antibiotischen Stoffe nicht absorbierbar sind, durch einen normalen und nicht-traumatisierten menschlichen oder tierischen Verdauungstrakt zur Verfügung zu stellen, und die aus der Gruppe ausgewählt sind, umfassend nicht-absorbierbare Aminoglycoside, nichtabsorbierbare Polymyxine, nicht absorbierbare anti-fungizid wirkender Polyene und nicht-absorbierbarer substituierte Imidazol-Derivate, und die Tablette oder Pastille so angeordnet ist, daß sie eine kontrollierte Freisetzung der antibiotischen Stoffe in den Mund und gastrointestinalen Trakt, von einem buccalen oder sub-lingualen Ort aus, zur Verfügung stellt.

8. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach Anspruch 2 oder Anspruch 7, wobei die Tablette oder Pastille drei anitbiotische Stoffe enthält, die vorzugsweise zu verschiedenen der Klassen, die in den Ansprüchen 2 und 7 dagelegt sind, gehören.

9. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach den Ansprüchen 2, 7 oder 8, wobei die nicht-absorbierbaren Aminoglycoside nicht-absorbierbare Formen von Tobramycin, Framycetin, Neomycin, Netilmicin, Gentamicin und Streptomycin enthalten; die nicht-absorbierbaren Pclymyxine Colistinsulfat und Schwefel-methyliertes Colistin enthalten; die antifungizid wirkenden Polyene Nystatin und Amphotricin B enthalten; und die nicht-absorbierbaren substituierten Imidazol-Derivate nicht absorbierbare Formen von Ketoconazol, Miconazol und Clotrimazol enthalten.

10. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Tabletten-Grundgerüst einen Stoff zur Förderung des Speichelflusses, einen inerten Tabletten-Füllstoff und ein inertes Tabletten-Gleitmittel umfasst.

11. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach Anspruch 1, wobei die antibiotischen Stoffe zum Behandeln des Verdauungstraktes von Patienten, deren Immunsystem gefährdet ist, wie solche mit Leukämie oder einer HIV-Infektion, oder andere, die sich einer Transplantations-Operation unterzogen haben, ausgewählt sind.

12. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach Anspruch 1, wobei einer der antibiotischen Stoffe Benzylmetronidazol ist.

13. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiter umfassend ein Tabletten- Gleitmittel, ausgewählt aus Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumfumarat und kolloidalem Siliciumdioxid.

14. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Tabletten-Grundgerüst einen nicht-karigenen Zucker, vorzugsweise Sorbitol, Mannitol, Xylitol oder ein Gemisch daraus, enthält.

15. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach Anspruch 14, wobei die Tablette oder die Pastille weniger als 100 mg eines nicht-karigenen Zuckers umfasst.

16. Tablette oder Pastille nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette eine Buccaltablette ist.

17. Vorrichtung zum Halten einer Tablette zur Verwendung mit einer pharmazeutischen Tablette oder Pastille nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend Vorrichtungen, die an einem Patienten angebracht werden können, und Vorrichtungen zum Aufnehmen und Halten einer pharmazeutischen Tablette oder Pastille, wobei die Vorrichtung angeordnet ist eine Tablette oder Pastille an einem Ort im Mund des Patienten zu halten, von dem ein Wirkstoff, von der Tablette oder der Pastille, durch die Einwirkung des Speichels des Patienten, oder anderer Flüssigkeit im Mund, freigesetzt werden kann.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, angeordnet, um eine Tablette oder Pastille an einem buccalen Ort zwischen dem Zahnfleisch und der Lippe eines Patienten zu halten.

19.. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 und 18, wobei die Vorrichtungen, die an einem Patienten angebracht werden können, eine Klammer zum elastischen Erfassen eines Zahnes oder Zähne umfasst.

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 und 19, wobei die Vorrichtungen zum Aufnehmen der Tablette oder Pastille eine Klammer zum elastischen Erfassen der Tablette oder Pastille umfasst.

21. Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei jede der Klammern ein Paar elastische, teilbare Klemmbacken-Platten umfasst.

22. Vorrichtung nach Anspruch 21, wobei ein Schenkel zwischen die Klammern hindurchführt und eine Klemmbacken- Platte für jede Klammer zur Verfügung stellt.

23. Vorrichtung nach den Ansprüchen 21 oder 22, wobei wenigstens eine der Klemmbacken-Platten der Tabletten-Klammer perforiert ist.

24. Vorrichtung nach Anspruch 23, wobei die Tabletten- Klammer dimensioniert ist eine Vielzahl von Tabletten zu halten.

25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 24, wobei die Vorrichtung aus einem elatischen Kunstharz gebildet wird.

26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 25, weiter umfassend eine pharmazeutische Tablette oder Pastille nach einem der Ansprüche 1-16.

27. Pharmazeutische Tablette oder Pastille nach Anspruch 16, angeordnet zur Verabreichung in einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 25.

28. Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend wenigstens zwei nicht-absorbierbare antibiotische Stoffe, die nicht in einer wesentlichen Menge durch einen normalen und nicht-traumatisierten menschlichen Verdauungstrakt absorbierbar sind, in Verbindung mit einem Tabletten-Grundgerüst, daß so angeordnet ist, daß es eine kontrollierte und verzögerte Freisetzung einer prophylaktischen Dosis der Stoffe in den Mund und den gastrointestinalen Trakt von einem buccalen oder sublingualen Ort zur Verfügung stellt, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und selektiven Dekontamination des menschlichen oder tierischen Verdauungstraktes.