CN1473035B - 含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有缓释微粒的组合物，其特征在于，它含有可适用于口腔内迅速崩解片剂的缓释微粒、选自糖或糖醇的1种以上赋形剂及选自成形性高的糖或水溶性高分子物质的1种以上的口腔内迅速崩解片剂用粘合剂，将缓释微粒用赋形剂及口腔内迅速崩解片剂用粘合剂进行造粒，本发明还涉及使用该组合物的口腔内迅速崩解片剂及其制造方法。

Description

含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物。更详细地说是本发明涉及具有下述特征的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物：含有缓释微粒及选自糖或糖醇的1种或多种赋形剂用口腔内迅速崩解片剂用粘合剂进行造粒得到的造粒物，而未造粒的缓释微粒的含量占组合物总量的0-15％。
背景技术
本发明中的『缓释微粒』是指含有药物，进行了各种缓释化处理，且平均粒径约为0.1μm-约350μm的微粒。各种缓释化处理是指使其具有制药学上所知的『缓释』性质的处理，例如可列举使其具有缓慢的药物释放性的处理、使其具有胃溶性的处理、使其具有肠溶性的处理、使其具有定时释放性的处理、组合上述释放性的处理等处理。另外具有肠溶性的微粒记为『肠溶性缓释微粒』。
迄今为止，为了使高龄者、儿童等吞咽力弱的患者在不用水的情况下也能容易服用，开发了各种类型的口腔内迅速崩解片剂。另外，近年，为了适应于各种药物的需要，要求口腔内迅速崩解片剂具有缓释性的功能。
作为第一代口腔内迅速崩解片剂，已知有例如R.P.Scherer公司在市场上出售的『ZydisTM』等用冷冻干燥法制造的制剂。这些第一代口腔内迅速崩解片剂基本上是用药物的溶液或悬浊液经冷冻干燥或特殊的干燥制造的。因此必须有液体状态的制造工序，未能考虑到使其具有缓释机能。
作为第二代口腔内迅速崩解片剂，已知有利用崩解剂的功能的片剂(特开平10-182436号公报、国际公开册子WO98/02185等)，其特征为，相对于成形性低的糖类，将成形性高的糖类作为粘合剂进行喷雾、包衣及/或造粒，要求更高的片剂强度时，可进行加湿干燥(国际公开册子WO95/20380(对应于美国专利5,576,014号、日本专利公报第312141号)等各种口腔内迅速崩解片剂，这些是通过压片制造的。为了解决使如上述第二代的口腔内迅速崩解片剂具有缓释功能的课题，考虑使口腔内迅速崩解片剂含有进行了缓释化处理，例如用高分子物质包衣处理的微粒。但尝试将经缓释化处理的微粒仅是与口腔内迅速崩解片剂用的赋形剂混合、压片，由于在压片工序中赋形剂与缓释微粒的表观比重不同及流动性不同，因此发生偏析的可能性高。这里的『偏析』是指缓释微粒不是均匀地分散在赋形剂中，而是不均匀地分散、发生偏差的状态。制造片剂时，通过对片剂中所含药物含量的均匀性的测定，可对偏析进行确认。例如以下所示药物量的变异系数(CV％)为0-3.5％时，则未发生偏析，变异系数超过3.5％时，则发生偏析。由于该偏析会产生种种问题。例如，(1)由于压片时冲头面与缓释微粒的接触、缓释微粒相互的接触，使压片的压力直接传至缓释微粒，其结果是造成缓释微粒的破坏、促进片剂化后的溶出；(2)由于偏析的程度不同、缓释微粒的破坏程度也不同，因此不能实现调制缓释微粒时所设定的控制溶出速度的目标在片剂化后再现性也良好；(3)片剂的一片中含有的缓释微粒数出现偏差，不能确保药物的含量均匀性等。
国际公开册子WO 00/24379中公开了有关下述制造方法的发明，即，易服用性控制释放型制剂的制造中有用的球形微粒的特定的转动造粒法的制造方法。该册子公开了用球形微粒的转动造粒法的制造方法，对球形微粒进行包衣、控制溶出，使该球形微粒可利用于口腔内迅速崩解片剂。但根据我们的研究，单是使口腔内迅速崩解片剂含有经缓释化处理的球形微粒，也会出现如上述种种问题，而达不到目的。且在该说明书中，没有公开克服上述问题的具体方法。
具有下述特征的含有缓释微粒的口腔内迅速崩解片剂还处于未知状态，即，抑制了由于如上述片剂化时的压片压力而造成的缓释微粒的破坏所引起的片剂化后的药物溶出的促进、实现在调制缓释微粒时所设定的控制溶出度的目标在片剂化后也再现性良好且达到了确保药物的含量均匀性的目的，迫切希望提供该种口腔内迅速崩解片剂。
发明内容
在这种状况下，本发明者着手对含有缓释微粒的口腔内迅速崩解片剂的研究，探索了引起种种问题的缓释微粒和口腔内迅速崩解片剂所使用赋形剂的偏析的防止方法。种种研究的结果发现，采用将各缓释微粒的表面的全部或一部分用赋形剂包衣的造粒工序，在该造粒工序中，调制含有集合了许多个缓释微粒的造粒物，通过该方法可达到防止缓释微粒和赋形剂的偏析的目的，从而完成了本发明。这里的『造粒』是指制造大小和形状几乎均匀的粒子或粉体。进行更深入的研究结果发现，最终得到的组合物的总含量中未造粒的缓释微粒占0-15％时，可达到防止缓释微粒和赋形剂偏析的目的。一般情况下使许多个上述粒子集合，认为微粒和赋形剂的表观比重的差增大，微粒的流动性恶化等，从而会引起偏析的发生，但完全出乎预料的是，同时达到了下述目的，即，不仅可确保片剂化时的含量均匀性，而且由于可避免冲头面和缓释微粒或缓释微粒相互的直接接触而缓冲了压片时的压力，同时再现性良好地实现了控制溶出的目标。
即，本发明是，
1.提供含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，它含有将包含药物的缓释微粒及选自糖或糖醇的1种或多种赋形剂通过口腔内迅速崩解片剂用粘合剂进行造粒得到的造粒物，未造粒的缓释微粒的含量占组合物总量的0-15％。
2.提供本发明1所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，口腔内迅速崩解片剂用粘合剂选自成形性高的糖类、水溶性高分子物质及熔点低的糖类的1种或多种。
3.提供本发明2所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，糖或糖醇选自成形性低的糖类、熔点高的糖类及熔点低的糖类的1种或多种。
4.提供本发明3所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，缓释微粒、赋形剂及口腔内迅速崩解片剂用粘合剂的掺和比例各为1-50％、20-98％、1-30％。
5.提供本发明4所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，缓释微粒的平均粒径约为0.1μm-约350μm。
6.提供本发明5所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，缓释微粒至少由结晶纤维素粒、药物、高分子物质所组成。
7.提供本发明6所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，药物为盐酸坦洛新(tamsulosin hydrochloride)。
8.提供本发明7所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，缓释微粒为肠溶性缓释微粒。
9.提供本发明8所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，高分子物质为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit L30D55及Eudragit NE30D。
10.提供本发明9所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，口腔内迅速崩解片剂用粘合剂选自麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖醇的1种或多种。
11.提供口腔内迅速崩解片剂，它由含有本发明10所述的缓释微粒的组合物组成。
12.提供本发明11所述的口腔内迅速崩解片剂，其特征在于，作为含量均匀性指标的药物量的变异系数(CV％)在3.5％以下。
13.提供一种含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，它含有将包含药物的缓释微粒及选自糖或糖醇的1种或多种赋形剂通过口腔内迅速崩解片剂用粘合剂进行造粒得到的造粒物，未造粒的缓释微粒的含量占组合物总量的0-15％。
14.提供本发明13所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，口腔内迅速崩解片剂用粘合剂选自成形性高的糖类、水溶性高分子物质及熔点低的糖类的1种或多种。
15.提供本发明14所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，糖或糖醇选自成形性低的糖类、熔点高的糖类及熔点低的糖类的1种或多种。
16.提供本发明15所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，缓释微粒、赋形剂及口腔内迅速崩解片剂用粘合剂的掺和比例各为1-50％、20-98％、1-30％。
17.提供本发明16所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，缓释微粒的平均粒径约为0.1μm-约350μm。
18.提供本发明17所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，缓释微粒至少由结晶纤维素粒、药物、高分子物质所组成。
19.提供本发明18所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，药物为盐酸坦洛新(tamsulosin hydrochloride)。
20.提供本发明19所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，缓释微粒为肠溶性缓释微粒。
21.提供本发明20所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，高分子物质为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit L30 D55及Eudragit NE30D。
22.提供本发明21所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，口腔内迅速崩解片剂用粘合剂选自麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖醇的1种或多种。
23.提供口腔内迅速崩解片剂的制造方法，其特征在于，该片剂是由本发明22所述的含有缓释微粒的组合物组成。
24.提供本发明23所述的口腔内迅速崩解片剂的制造方法，其特征在于，作为含量均匀性指标的药物量的变异系数(CV％)在3.5％以下。
本发明的『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』是指一般情况下使用的粘合剂中，特别用于调制口腔内迅速崩解片剂的粘合剂，考虑与本发明的『赋形剂』的关系，进行各种选择。更详细的方面，包括其形态可见后述。
本发明的『未造粒的缓释微粒』是指，用口腔内迅速崩解片剂用粘合剂将缓释微粒和赋形剂一同进行造粒工序时，在造粒物中未含有的缓释微粒。另外，用以下所示方法测定缓释微粒的粒度及含有缓释微粒的组合物的粒度别定量比例，用其值通过下式算出『未造粒的缓释微粒』的比例。
未造粒的缓释微粒的比例(％)＝G1+Σ(Gi+1-(Pi-Gi))
Σ内的运算从i＝1开始、计算到(Gi+1-(Pi-Gi))为负值以前的值。
P1：缓释微粒的粒度分布内(为0的除外)筛孔的最小筛上的缓释微粒比例。
P2：缓释微粒的粒度分布内(为0的除外)筛孔的第2小筛上的缓释微粒比例。以后的第3、第4……记为P3、P4……。一般情况下用Pi表示。
G1：与P1相同筛孔的筛上的组合物的粒度别定量比例的值。
G2：与P2相同筛孔的筛上的组合物的粒度别定量比例的值。以后的第3、第4……记为G3、G4……。一般情况下用Gi表示。
本发明中的『未造粒的缓释微粒的含量占组合物总量的0-15％』，换句话说是指未造粒的缓释微粒的比例低，即大部分的缓释微粒包含在各造粒物中。另外也就是抑制了缓释微粒和赋形剂的偏析。
本发明中的『造粒物』是指，由缓释微粒、赋形剂及口腔内迅速崩解片剂用粘合剂组成的造粒物，不含缓释微粒的造粒物特别定义为『不含缓释微粒的造粒物』。即，本发明的组合物的具体形态为『造粒物』、『未造粒的缓释微粒』及『不含缓释微粒的造粒物』的混合物。
本发明的口腔内迅速崩解片剂表示，在口腔内的崩解时间较好为0-2分钟、更好为0-1分钟的片剂，例如可列举国际公开册子WO98/02185、国际公开册子WO95/20380、特开平10-182436号公报、美国专利申请10/142,018号(对应于国际专利申请PCT/JP02/04481)等公开的片剂。
本说明书中所述的『抑制缓释微粒的溶出促进』、『实现溶出控制的目标』是指缓释微粒的溶出度和口腔内迅速崩解片剂的溶出度不出现差值。具体来说，进行缓释微粒和含有该缓释微粒的口腔内迅速崩解片剂的溶出试验，对药物溶出进行比较时，在缓释微粒的药物溶出约为30％、50％、80％的溶出度所对应的各溶出时间，缓释微粒的溶出度和口腔内迅速崩解片剂的溶出度之差显示为0-15％。缓释微粒为肠溶性缓释微粒，在pH1.2的条件下不能进行上述评价时，在溶出试验开始2小时时肠溶性缓释微粒的溶出度和口腔内迅速崩解片剂的溶出度之差显示为0-10％。
『再现性良好』是指，例如口腔内迅速崩解片剂的溶出和该片剂中含有的缓释微粒的溶出之差如上述进行比较时，另外调制的口腔内迅速崩解片剂也可得到同样的结果。
本发明中的『药物量的变异系数(CV％)』为含量均匀性的指标，进行以下表示含量均匀性的试验，通过下式进行计算。
CV％＝(各含量的标准偏差)/(含量的平均值)×100
『CV％为0-3.5％』时，调制成的片剂中的药物含量的偏差小，可认为未发生偏析，可说成是『确保了药物的含量均匀性』。另外，『CV％超过3.5％』时，药物含量的偏差大，可认为发生偏析，可说成是『含量均匀性差』。本发明所说的变异系数的合适范围，即，『CV％为0-3.5％』为保证质量所必需的数值，表示可得到含有一定含量的药物的组合物。
以下，对本发明的含有缓释微粒的组合物及其制造方法进行详细说明。
对于本发明所使用的药物，只要是要求具缓释性的在治疗学上的有效成分或在预防学上的有效成分，则没有特别限定。相关药物可列举，例如催眠镇静药、睡眠诱导剂、抗焦虑剂、抗癫痫剂、抗抑郁药、抗帕金森氏病剂、精神神经用剂、中枢神经系统用药、局部麻醉剂、骨胳肌松弛剂、植物神经用剂、解热镇痛消炎剂、解痉剂、镇晕剂、强心剂、抗心律失常剂、利尿剂、降压剂、血管收缩剂、血管扩张剂、循环器官用药、高脂血症用药、呼吸促进剂、镇咳剂、祛痰剂、镇咳祛痰剂、支气管扩张剂、止泻剂、整肠剂、消化性溃疡用剂、健胃消化剂、制酸剂、泻药、利胆剂、消化器官用药、肾上腺激素类、激素剂、泌尿器官用剂、维生素类剂、止血剂、肝脏疾病用剂、痛风治疗剂、糖尿病用剂、抗组胺剂、抗生素、抗菌剂、抗恶性肿瘤剂、化学疗法剂、综合感冒剂、滋补强壮保健药、骨质疏松症药等，例如消炎痛、双氯芬酸、双氯芬酸钠、可待因、布洛芬、保泰松、羟保泰松、嘧吡(mepirizol)、阿司匹林、乙水杨胺、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、氨基比林、非那西汀、丁溴东莨菪碱、吗啡、依托多林、镇痛新、非诺洛芬钙、萘普生、Celecoxib、Valdecoxib、曲马多等消炎、解热、解痉或镇痛药，依托度酸等抗风湿病药，异烟肼、盐酸乙胺丁醇等抗结核药，硝酸异山梨酯、硝酸甘油、硝苯吡啶、盐酸巴尼地平、盐酸尼卡地平、双嘧达莫、氨力农、盐酸茚诺洛尔、盐酸肼苯哒嗪、甲基多巴、呋塞米、螺内酯、硝酸胍乙啶、利血平、盐酸氨磺洛尔、赖诺普利、美多心安、毛果芸香碱、帕罗西汀(タルオサルタン)等循环器官用药，盐酸氯丙嗪、盐酸阿米替林、奈莫必利、氟哌啶醇、盐酸莫哌隆、奋乃静、安定、劳拉西泮、利眠宁、阿地唑仑、阿普唑仑、哌甲酯、米那普仑、ペルキセチン、利培酮、丙戊酸钠等抗精神药，灭吐灵、盐酸雷莫司琼、盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸阿扎司琼等制吐剂，马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明等抗组胺药，硝酸硫胺、醋酸维生素E、赛可硫胺、磷酸吡哆醛、腺苷钴胺、抗坏血酸、烟酰胺等维生素类药，别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等痛风药，左旋多巴、司立吉林等帕金森氏病药，异戊巴比妥、溴异戊脲、咪达唑仑、水合氯醛等催眠镇静药，氟尿嘧啶、卡莫氟、盐酸阿柔比星、环磷酰胺、噻替派等抗恶性肿瘤药，伪麻黄碱、特非那定等抗过敏药，苯丙醇胺、麻黄碱类等减充血药，醋磺己脲、胰岛素、甲苯磺丁脲、去氨加压素、格列吡嗪等糖尿病药，氢氯噻嗪、泊利噻嗪、氨苯蝶啶等利尿药，氨茶碱、富马酸福莫特罗、茶碱等支气管扩张药，磷酸可待因、那可丁、磷酸二甲啡烷、右美沙芬等镇咳药，硝酸奎尼丁、洋地黄毒苷、盐酸普罗帕酮、普鲁卡因胺等抗心律失常药，氨苯甲酸乙酯、利多卡因、盐酸辛可卡因等表面麻醉药，苯妥英、乙琥胺、扑米酮等抗癫痫药，氢化可的松、泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松等合成肾上腺皮质类固醇类，法莫替丁、盐酸雷尼替丁、西米替丁、硫糖铝、舒必利、替普瑞酮、普劳诺托、5-氨基水杨酸、柳氨磺吡啶、奥美拉唑、兰索拉唑等消化系统用药，茚洛秦、艾地苯醌、盐酸硫必利、盐酸二苯美仑、高泛酸钙等中枢神经系统用药，普伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等高脂血症治疗剂，盐酸酞氨西林、头孢替坦、交沙霉素等抗生素，盐酸坦洛新、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸特拉唑嗪等BPH治疗剂，普仑司特、扎鲁司特、沙丁胺醇、氨溴索、布地奈德、左沙丁胺醇(レベルブテロ一ル)等抗哮喘剂，贝前列素钠等前列腺素I衍生物的末梢循环改善剂、抗血栓剂、降压剂、心力衰竭治疗剂、糖尿病各种合并症的治疗剂、消化性溃疡治疗剂、皮肤溃疡治疗剂、高脂血症治疗剂、抗哮喘剂等。药物可使用游离体或制药学上所允许的盐的任何一种。
本发明可含有不要求缓释性的药物。另外，可将1种或多种药物组合使用。对相关药物的掺和量，一般只要是在治疗上有效的量则没有特别限定，但相对于片剂重量较好为50w/w％以下，更好为20w/w％。例如相对于片剂重量药物的掺和量超过50w/w％时，微粒相对于赋形剂所占的比例变大，则用赋形剂造粒会不充分。
将上述药物用下述公知的方法进行缓释处理，使其包含在微粒中，形成控制药物释放的微粒，对缓释微粒的粒径，只要是在口腔内没有粗糙感，则没有特别限定。例如一般平均粒径较好为约0.1μm-约350μm，更好为约5μm-约250μm，特别好为约50μm-约250μm。小于0.1μm，则用目前的制剂技术使微粒具有缓释性比较困难，大于350μm，则在口腔内的粗糙感等不适感很强。
本发明的缓释微粒可用公知的方法调制。例如，特公平7-72129号公报(对应于美国专利申请4,772,475号)、国际公开册子WO00/24379所公开的，用在药物和微晶纤维素中添加高分子溶液经搅拌造粒法或转动流动造粒法进行缓释微粒的造粒，或将市场上出售的微晶纤维素粒(微晶纤维素粒、旭化成株式会社制、商品名：Celphere 102等)作为芯核，用流化包衣、转动流动包衣等已知的包衣法以药物进行积层包衣后，再用高分子物质进行包衣形成溶出控制膜，从而可制成缓释微粒(アビセル时报40号P.16-33，旭化成(株式会社))。例如考虑到缓释微粒的大小(约0.1-约350μm)，芯核可使用约1-150μm左右的一般的结晶性赋形剂，具体也可使用结晶乳酸、砂糖、食盐、玉米粉、二氧化硅(硅胶)等。该情况下，为了对成为芯核的赋形剂的边缘部分进行整圆处理，也可使用事先用水溶性高分子、水不溶性高分子物质等进行包衣的芯核。另外，也可将药物和高分子物质的溶液或悬浮液用喷雾干燥器等合适的机器通过喷雾干燥法制成缓释微粒。调制这些缓释微粒时所使用的溶剂例如有水、有机溶剂等。有机溶剂可列举，例如，醇类、具体有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，卤化烷烃类、具体有二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等，酮类、具体有丙酮、甲基乙基酮等，腈类、具体有乙腈等，烃类、具体有己烷、环己烷等。上述有机溶剂可使用1种，也可多种以合适的比例混合使用，还可以与水混合以混合液的形式使用。
可根据目的适当选择调制缓释微粒时所使用的高分子物质，例如，可列举水不溶性高分子物质、胃溶性高分子物质、肠溶性高分子物质或蜡状物质等。水不溶性高分子物质可列举，例如乙基纤维素、Aquacoat(商品名、旭化成株式会社制)等水不溶性纤维素酯、丙烯酸乙酯·异丁烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物(例如，商品名：Eudragit RS、Rohm公司制)、丙烯酸乙酯·异丁烯酸甲酯共聚物分散液(例如，商品名：Eudragit NE30D、Rohm公司制)等水不溶性丙烯酸系共聚物等。胃溶性高分子物质可列举，聚乙烯醇乙醛缩二乙基氨基醋酸酯等胃溶性聚乙烯衍生物、异丁烯酸甲酯·异丁烯酸丁酯·异丁烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(例如，商品名：Eudragit E、Rohm公司制)等胃溶性丙烯酸系共聚物等。肠溶性高分子物质可列举，例如羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素等肠溶性纤维素衍生物、异丁烯酸·异丁烯酸甲酯共聚物(例如，商品名：Eudragit L100、Eudragit S、以上均为Rohm公司制)、异丁烯酸·丙烯酸乙酯共聚物(例如，商品名：Eudragit L100-55、EudragitL30D55、Rohm公司制)等肠溶性丙烯酸系共聚物等。蜡状物质可列举，例如硬化蓖麻油、硬化椰子油、牛脂等固体油脂，硬脂酸、月桂酸、十四酸、软脂酸等高级脂肪酸、十六烷醇、硬脂醇等高级醇等。其中，为了产生肠溶性，异丁烯酸·丙烯酸乙酯共聚物比较好，为了产生药物缓慢释放的缓释性，不依从于pH的水不溶性高分子比较好，乙基纤维素特别好。为了达到控制溶出的目的，可使用上述高分子物质中的1种，也可将多种高分子物质进行适当组合使用。
此外，还可添加适当的增塑剂。相关增塑剂可列举，例如，三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯、丙烯酸乙酯·异丁烯酸甲酯共聚物分散液(例如，商品名：Eudragit NE30D、Rohm公司制)等，较好为三乙酸甘油酯、丙烯酸乙酯·异丁烯酸甲酯共聚物分散液。
为了容易控制药物从缓释微粒的溶出，在上述水不溶性高分子物质、胃溶性高分子物质、肠溶性高分子物质等高分子物质或蜡状物质等中，可掺和水溶性高分子物质、糖类、盐类等。作为相关的物质，水溶性高分子物质可列举，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等，糖类可列举，麦芽糖、麦芽糖醇，盐类可列举，氯化钠等。这里所使用的高分子及糖类的掺和量为控制药物的溶出度可进行适当调整。可使用上述高分子物质和糖类中的1种，也可将多种进行组合使用。此外，这里使用的水溶性高分子物质、糖类、盐类是为了容易控制药物从缓释微粒的溶出而掺和的物质，应与本发明组合物的调制所使用的物质区别开来。
本发明使用的『赋形剂』，只要是医药上所允许的糖或糖醇，则没有特别限定。例如，糖或糖醇可列举，国际公开册子WO95/20380中公开的成形性低的糖类，具体可列举，木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、甘露糖醇、蔗糖、乳糖。其中较好为甘露糖醇、乳糖、赤藓醇。相关糖类可使用1种，也可多种组合使用。这里『成形性低的糖类』是指，例如将150mg的糖类用直径为8mm的冲头以10至50kg/cm2的压片压力压片时，片剂的硬度不满2kP(参照WO95/20380(对应于美国专利5,576,014号、日本专利公报第3122141号))。此外也可选择美国专利申请10/142,081号(对应于国际专利申请PCT/JP02/04481)中公开的熔点高的糖及熔点低的糖。
本发明使用的熔点低的糖类为在医药上所允许的、在美国专利申请10/142,081号(对应于国际专利申请PCT/JP02/04481)中公开的熔点低的糖类，只要是比本发明所使用的药物及熔点高的糖类相对熔点低的糖类，则没有特别限定，但较好是熔点约为80-180℃的糖类，更好是约为90-150℃的糖类。相关糖类可列举，葡萄糖(一水合物、熔点为83℃)、木糖醇(熔点为93℃)、海藻糖(二水合物、熔点为97℃)、山梨糖醇(水合物、熔点为不到100℃)、麦芽糖(熔点为102℃)、山梨糖醇(熔点为110℃)、赤藓醇(熔点为122℃)、葡萄糖(熔点为146℃)、葡萄糖醇(熔点为150℃)、甘露糖醇(熔点为166℃)、蔗糖(熔点为170℃)等。可选择上述1种或多种糖类。相关糖类中，较好为选自葡萄糖、木糖醇、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖、赤藓醇、麦芽糖醇及其水合物的1种或多种糖类。由于糖类自身吸湿性较差，因此最合适的是容易使用的海藻糖、麦芽糖、赤藓醇或麦芽糖醇，其中特别是海藻糖及/或赤藓醇最为合适。相关糖类可1种或多种组合使用。上述糖类也可以水合物的形式使用。对于水合物和非水合物的熔点不同的糖类，可根据情况适当设定加热温度。
本发明使用的『熔点高的糖类』为在美国专利申请10/142,081号(对应于国际专利申请PCT/JP02/04481)中公开的熔点高的糖类，为与本发明所使用的熔点低的糖类，熔点的温度差在10℃以上的糖类，更好为熔点的温度差在20℃以上的糖类。如果考虑加热装置中的设定温度和加热对象的片剂温度的温度差，则以选择熔点差更大的糖类为好。具体可列举，木糖醇(熔点为93℃)、海藻糖(二水合物、熔点为97℃)、山梨糖醇(水合物、熔点为不到100℃)、麦芽糖(熔点为102℃)、山梨糖醇(熔点为110℃)、赤藓醇(熔点为122℃)、葡萄糖(熔点为146℃)、麦芽糖醇(熔点为150℃)、甘露糖醇(熔点为166℃)、蔗糖(熔点为170℃)、乳糖(熔点为202℃)等。可选择上述1种或多种糖类。熔点高的糖类的示例和熔点低的糖类几乎是重复的，但由于是在考虑了与熔点低的糖类的相对关系的基础上选择『熔点高的糖类』，因此不会选择同样的糖类。本发明的『熔点高的糖类』及『熔点低的糖类』可在考虑适用的药物的化学特性，即，考虑药物对温度的稳定性的基础上进行适当选择。『熔点高的糖类』与『熔点低的糖类』之间的关系用具体例说明如下：例如本发明中使用的『熔点低的糖类』为葡萄糖(一水合物、熔点为83℃)时，则『熔点高的糖类』可使用木糖醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藓醇、葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖或其水合物。本发明中使用的『熔点低的糖类』为木糖醇(熔点为93℃)、海藻糖(二水合物、熔点为97℃)时，则『熔点高的糖类』可使用山梨糖醇、赤藓醇、葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖或其水合物。本发明中使用的『熔点低的糖类』为赤藓醇(熔点为122℃)时，则『熔点高的糖类』可使用葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖。此外，本发明中使用的『熔点低的糖类』为麦芽糖醇(熔点为150℃)时，则『熔点高的糖类』可使用甘露糖醇、蔗糖、乳糖。本发明中使用的『熔点低的糖类』为蔗糖(熔点约为170℃)时，则『熔点高的糖类』可使用乳糖。如上述示例，本发明的『熔点高的糖类』是根据本发明使用糖类的种类进行适当决定。在选择熔点差更大的糖类方面，『熔点高的糖类』较好为选自葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖的1种或多种糖类，更好为甘露糖醇、蔗糖、乳糖。这些可1种或多种混合适当使用适量。
本发明使用的『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』选择国际公开册子WO95/20380中公开的成形性高的糖类，美国专利申请10/142,081号(对应于国际专利申请PCT/JP02/04481)中公开的熔点低的糖类，或水溶性高分子物质，例如成形性高的糖类可列举，麦芽糖(较好为麦芽糖粉(麦芽糖含量占83％以上))、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖醇，其中较好为麦芽糖、海藻糖。『成形性高的糖类』是指，例如将150mg的糖类用直径为8mm的冲头以10至50kg/cm2的压片压力压片时，片剂的硬度在2kp以上(参照WO95/20380(对应于美国专利5,576,014号、日本专利公报第3122141号))。熔点低的糖类可列举上述熔点低的糖类。水溶性高分子物质可列举，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、コポリピドン(Copolyvidone)、聚乙烯醇等。上述『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』可1种或多种组合使用。从原材料及制剂保存时的环境方面考虑，较好为吸湿性低的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、コポリピドン，最合适为コポリピドン。
本发明的『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』可选自『成形性高的糖类』、『熔点低的糖类』及『水溶性高分子物质』的1种或多种。
关于选择上述『赋形剂』及『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』，本发明的具体形态可列举，
I.『赋形剂』：成形性低的糖类、『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』：成形性高的糖类或水溶性高分子物质
II.『赋形剂』：熔点高的糖类、『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』：熔点低的糖类
III.『赋形剂』：熔点高的糖类、『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』：熔点低的糖类及水溶性高分子物质
IV.『赋形剂』：熔点高的糖类及熔点低的糖类、『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』：水溶性高分子物质或成形性高的糖类。
IV的具体例较好为，『熔点低的糖类』选择赤藓醇，『熔点高的糖类』选择乳糖及/或甘露糖醇，口腔内迅速崩解片剂用粘合剂(『成形性高的糖类』)选择麦芽糖醇，或者『熔点低的糖类』选择赤藓醇，『熔点高的糖类』选择乳糖及/或甘露糖醇，口腔内迅速崩解片剂用粘合剂(『水溶性高分子』)选择コポリピドン。
本发明使用的『赋形剂』的掺和量，根据药物的用量及/或片剂的大小进行适当的调整。药物的用量小时，本发明使用的『赋形剂』的掺和量多，而药物的用量大时，本发明使用的『赋形剂』的掺和量少，这样对掺和量进行适当调整从而得到所希望大小的片剂。一般每1片片剂较好为20-1000mg，更好为50-500mg，特好为100-400mg。赋形剂的掺和量少于20mg时，可能达不到充分造粒的目的。而大于1000mg时，可能会出现与口腔内的唾液量相比赋形剂的量过多，含在口中会产生不适感。
相对于本发明使用的『赋形剂』的重量，本发明使用的『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』的掺和量较好为0.5-50w/w％，更好为1-30w/w％，特别好为1-20w/w％。相对于『赋形剂』的重量口腔内迅速崩解片剂用粘合剂的掺和量小于0.5w/w％，则作为口腔内迅速崩解片剂用粘合剂的机能可能不能充分发挥。相对于『赋形剂』的重量口腔内迅速崩解片剂用粘合剂的掺和量大于50w/w％，则可能发生崩解延缓等问题，从而得不到良好的特性。本发明使用的『缓释微粒』、
『赋形剂』、『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』的掺和比例不仅限于此，如果要例示，则较好为各占1-50(％)、20-98(％)、1-30(％)，更好为1-20(％)、60-98(％)、1-20(％)。
除本发明使用的『赋形剂』、『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』之外，可掺和医药上允许的、作为添加剂使用的各种添加剂。该添加剂可在缓释微粒造粒时，与赋形剂一同掺和，也可在片剂化时，与本发明的组合物混合使用。相关添加剂可列举，崩解剂、酸味剂、发泡剂、人工甜味料、香料、润滑剂、着色剂、稳定剂等。添加剂可1种或多种组合使用。在不损害本发明效果的范围内，对添加剂的掺和量没有特别限定。
崩解剂可列举，例如玉米淀粉、羧甲纤维素钙、部分α化淀粉、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素等。酸味料可列举，柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。发泡剂可列举不小苏打。人工甜味料可列举，糖精钠、甘草甜素二钾、阿司帕坦、ステビア(stevia)、ソ一マチン(sormatin)等。香料可列举，柠檬、酸橙、柑橘、薄荷醇等，润滑剂可列举，硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等。着色剂可列举，食用黄色5号、食用红色2号、食用青色2号等食用色素；食用色淀色素；红色氧化铁等。稳定剂是在对各药物进行研究的基础上进行选择。上述添加剂可1种或多种组合适当地添加适量。
以下，对本发明的含有缓释微粒的组合物其制造方法的工序，特别是制造条件等进行详细说明。
本发明的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法以下述工序进行说明，(a)：含有治疗上或预防上有效量的药物，其溶出度得到控制的缓释微粒的制造工序及(b)：用『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』将『缓释微粒』及『赋形剂』造粒的工序。
工序(a)：缓释微粒的制造工序
如上述，缓释微粒用公知的方法制造。只要能得到控制了溶出度的缓释微粒，则对其方法没有特别限定。可进行适当的选择。例如使用羟丙基甲基纤维素等粘合剂将市场上出售的结晶纤维素粒、结晶乳糖、砂糖、食盐、二氧化硅等用药物进行积层包衣后，再用水不溶性高分子物质、胃溶性高分子物质、肠溶性高分子物质、蜡状物质等高分子物质进行包衣，制成缓释微粒。或者，将市场上出售的结晶纤维素粒、结晶乳糖、砂糖、食盐、二氧化硅等用水不溶性高分子物质、胃溶性高分子物质、肠溶性高分子物质、蜡状物质等高分子物质和药物一同进行积层包衣，制成缓释微粒。或者，用在药物和微晶纤维素中添加高分子物质的溶液以搅拌造粒法或转动流动造粒法制成缓释微粒。也可将该缓释微粒再进行上述包衣，根据需要可用肠溶性高分子基质进行包衣，使缓释微粒具有肠溶性机能。包衣处理例如可选择流化床造粒机等。使用水包衣时，物料温度约为40-60℃，使用有机溶剂时，温度约为30-60℃左右，进行如上述温度设定，再进行喷雾液量、喷雾风量等设定。包衣的药物的浓度、高分子物质的比例、量等可根据所要求的溶出度进行适当调整。
工序(b)：造粒工序
本发明中的缓释微粒只要是采用以『赋形剂』及『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』进行造粒的形态，则对造粒方法没有特别限定。造粒方法可选择例如，流化床造粒法、搅拌造粒法、转动造粒法等。其中从生产性方面考虑较好为流化床造粒法。在流化床造粒法中，对缓释微粒和『赋形剂』的混合物，可选择将本发明使用的『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』溶解及/或悬浮于制药上所允许的溶剂中制成溶液，将该溶液进行喷雾、造粒、调制『组合物』的方法。这时的缓释微粒要处于被『赋形剂』包衣的状态。制造条件较好为物料温度约为25-40℃、水分量约占0.2-5％。另外以间歇性喷雾的方法进行造粒为好。『间歇性喷雾』是指断续地喷雾，例如喷雾10秒后，干燥30秒等反复这样的循环进行造粒的喷雾方法。该循环可在保证制造顺利进行的基础上进行适当设定。另外，喷雾时间-干燥时间可适当选择。
根据需要也可添加上述添加剂进行造粒。
『赋形剂』可直接使用市场上出售的商品。『赋形剂』的平均粒径大于缓释微粒的平均粒径时，为了使缓释微粒和『赋形剂』容易地进行造粒，较好为用锤式粉碎机、试样磨机、针碾磨机(pin mill)等合适的粉碎机粉碎使用。『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』为成形性高的糖类时，较好为调制成溶解于水的溶液。为了最大限度地发挥口腔内迅速崩解片剂用粘合剂的粘合力，其溶液浓度例如，较好为10-40w/w％，更好为20-30w/w％，溶液浓度低于10w/w％时，溶液量变多，操作需要很多时间，高于40w/w％时，操作会在短时间内结束，因此，保持喷雾时间-干燥时间的循环比较困难。
本发明的含有缓释微粒的组合物，可适应于口腔内迅速崩解片剂，可选择由下述工序组成的方法，(c)：将工序(b)得到的组合物进行压片，制成片剂的工序，(d)：根据需要将工序(c)得到的片剂进行加湿干燥的工序。此外，在组成中选择上述熔点高的糖类及熔点低的糖类时，可选择工序(d’)：将工序(c)得到的片剂进行加热的工序，(e)：工序(d’)后继续进行冷却的工序。工序(d’)、(e)之后也可进行工序(d)。
工序(c)：压片工序
『压片』以自身公知的方法进行。只要是用大于维持片剂形状所必需的最小压力形成片剂形状的方法，则对其方法没有特别限定。可在上述『组合物』中添加硬脂酸镁等润滑剂，掺和必要的添加剂后，例如使用单冲压片机或旋转压片机等一般的压片机进行压片。也可将上述『组合物』用外部润滑压片机压片、制成片剂。压片压力一般较好约为25-800kg/冲头，更好约为50-500kg/冲头，特别好约为50-300kg/冲头。
工序(d)：加湿干燥工序
当造粒工序使用的『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』的糖类为非晶体，由于经压片工序得到的片剂的吸湿作用，会使片剂强度降低时，即，本发明使用的『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』为成形性高的糖类，在使用麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇时，以采用下述加湿干燥工序为好。
『加湿』是与加湿工序之后的干燥工序组合实施的，但只要是将本发明使用的『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』的糖类从非晶体转为结晶的方法，则没有特别限制。『加湿』的条件决定于含有包含药物的缓释微粒、本发明使用的『口腔内迅速崩解片剂用粘合剂』、『赋形剂』的混合物的表观临界相对湿度。一般情况下加湿到混合物的临界相对湿度以上。例如，湿度较好约为30-100RH％，更好约为50-90RH％。这时的温度较好约为15-50℃，更好约为20-40℃。加湿时间较好为1-48小时，更好为12-24小时。
『干燥』只要是将加湿时吸收的水分除去的方法，则没有特别限定。『干燥』条件一般较好约为10-100℃，更好约为20-60℃，特别好约为25-40℃。干燥时间较好为30分钟-10小时，更好为1-4小时。
工序(d’)：加热工序
本发明的『加热』以自身公知的方法进行，但只要该方法可使工序(c)得到的成形物处于上述『熔点低的糖类』的熔点以上温度，则对『加热』方法没有特别限定。例如，可使用通风烘箱进行加热工序。温度条件可根据『熔点低的糖类』的种类进行适当决定，但一般只要是在上述『熔点低的糖类』的熔点以上，熔点高的糖类的熔点以下，则没有特别限定。在使用本发明的『熔点低的糖类』时，加热温度约为80-180℃，较好约为90-150℃。时间条件根据所使用的糖类的种类、所希望的片剂强度、口腔内的崩解性进行适当决定，但一般为0.5-120分钟，较好为1-60分钟，更好为2-30分钟。
工序(e)：冷却工序
本发明的『冷却』以自身公知的方法进行，但只要是使本发明使用的熔点低的糖类熔融后、固化的方法，则没有特别限定。『冷却』可用在室温下放置、冷藏箱等低温环境下保存的方法进行。
以下实例表示本发明的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法。首先使用适当的粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素)将市场上出售的结晶纤维素粒(例如Celphere102)通过流化床造粒机用药物进行积层包衣。再用为达到所要求的溶出度所必需的水不溶性高分子物质(例如乙基纤维素)和水溶性高分子物质(例如羟丙基甲基纤维素)的混合液通过流化床造粒机等进行包衣，得到缓释微粒。然后，用口腔内迅速崩解片剂用粘合剂(例如麦芽糖)通过流化床造粒机等将该微粒、糖(例如甘露糖醇)进行间歇造粒(例如喷雾10秒钟后，干燥30秒钟的循环)，得到本发明的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物。
此外，在本发明的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物中可添加硬脂酸镁等润滑剂，根据需要掺和添加剂，用压片机压片，从而可调制成含有缓释微粒的口腔内迅速崩解片剂。
附图的简单说明
图1为实施例1的片剂及缓释微粒在日本药典崩解试验第一液中的溶出试验结果。
图2为实施例1的片剂及缓释微粒在日本药典崩解试验第二液中的溶出试验结果。
图3为比较例1及2的片剂及缓释微粒在日本药典崩解试验第一液中的溶出试验结果。
实施发明的最佳方式
以下通过列举实施例对本发明进行说明，但本发明不仅限于此。
含有缓释微粒的组合物的评价方法
〔缓释微粒、含有缓释微粒的组合物的粒度分布测定〕
使用筛式粒度测定器(Seishin企业·自动筛(Robot Sifter))，用筛眼为30、42、60、80、100、150、200、250目的筛进行测定。
〔含有缓释微粒的组合物的粒度别宣比例测定〕
分别回收上述各筛孔的筛上的组合物，测定各定量值。在全部的定量值为100％时，算出各筛的定量值所占的比例，作为粒度别定量比例。将各粒度别定量比例按照各筛的筛孔顺序表示，以此作为粒度别定量分布，定量值的测定方法只要是将所含的药物从组合物中充分回收的方法即可，按照各药物所固有的测定方法进行测定。
〔未造粒的缓释微粒的比例〕
测定缓释微粒的粒度分布及含有缓释微粒的组合物的粒度别定量分布，根据下式算出。
未造粒的缓释微粒的比例(％)＝G1+Σ(Gi+1-(Pi-Gi))
Σ内的运算从i＝1开始、计算到(Gi+1-(Pi-Gi))为负值以前的值。
P1：缓释微粒的粒度分布内(为0的除外)的最小筛孔的筛上的缓释微粒比例，即下述例中的150目上的15％。
P2：缓释微粒的粒度分布内(为0的除外)的第2小的筛孔的筛上的缓释微粒比例，即下述例中的100目上的70.6％。以后的第3、第4……记为P3、P4。一般情况下用Pi表示。
G1：与P1相同的筛孔上的组合物的粒度别定量比例的值，在下述例中为150目上的2.5％。
G2：与P2相同的筛孔上的组合物的粒度别定量比例的值，在下述例中为100目上的14.3％。以后的第3、第4……记为G3、G4……。一般情况下用Gi表示。
例如，测定结果为下述的情况下，
 
缓释微粒的粒度分布 实施例1组合物的粒度别定量分布
30目之上(％)42目之上(％)60目之上(％)80目之上(％)100目之上(％)150目之上(％)200目之上(％)通过200目(％) 00014.470.615.000 19.022.423.518.214.32.500.
未造粒的缓释微粒的比例(％)
＝G1+Σ(Gi+1-(Pi-Gi))
＝G1+(G2-(P1-G1))+(G3-(P2-G2))+……
＝2.5+(14.3-(15-2.5))+(18.2-(70.6-14.3))+(23.5-(14.4-18.2))
＝2.5+(+1.8)+(-38.1)
()内如为负值，由于是造粒，意味着缓释微粒为大1级以上的粒度，故在这以上不进行运算，因此为
＝2.5+(+1.8)
＝4.3
口腔内迅速崩解的片剂的评价方法
〔硬度试验〕采用Schleuniger片剂硬度计(Schleuniger Co Ltd)测定。试验用5片进行，以它的平均值表示。片剂的硬度，用破碎片剂所需要的力(单位kP)表达，数值越大片剂越强。
〔磨损度〕采用磨损试验器(型号PTFR-A，PHARMA TEST公司制)测定。磨损度，取6克的片剂，用以25rpm的旋转速度100转后的片剂重量损失的百分率表达，其值越小片剂表面越强。
〔口腔内崩解试验〕在健康成年男子的口腔内即口内不含有水分的口腔内使其含有本发明片剂，测定片剂只用唾液直至完全崩解溶解的时间。
〔含量均匀性试验〕取片剂10片，分别对各片含有的药物量进行定量，用上述公式作为药物量的变异系数(CV％)表示。
〔溶出试验〕按照日本药典第12改正，用溶出试验法第2法进行。
实施例1
将盐酸坦洛新80g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、信越化学制)80g溶解在精制水304g、甲醇2736g的混合液中。将Celphere102(旭化成(株式会社)制、平均粒径约为127μm、粒径约为50-150μm)4000g放入流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为100g/min、喷雾空气压为4kg/cm2、制品温度为40℃、吸气温度为80℃)，得到盐酸坦洛新粒子。此外，将乙基纤维素(日进化学)533g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、商品名、信越化学制)187g溶解在精制水698g、甲醇22582g的混合液中。将盐酸坦洛新粒子4000g放入流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为40g/min、喷雾空气压为4kg/cm2、制品温度为50℃、吸气温度为60℃)，得到缓释微粒。再将该缓释微粒4000g放入流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)，以侧向喷雾法用Aquacoat(商品名、旭化成(株式会社)制)2000g、EudragitL30D55(商品名、Rohm公司制)4000g、EudragitNE30D(商品名、Rohm公司制)667g、精制水6667g的混合液进行包衣(喷雾液量为40g/min、喷雾空气压为4kg/cm2、制品温度为40℃、吸气温度为60℃)，得到肠溶性缓释微粒。
将该肠溶性缓释微粒368g、甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)2560g、乳糖(Domomilk制)640g在流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)中，用含有400g的麦芽糖(林原商事(株式会社)、商品名：SunmaltS)的40％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为200g/min、喷雾空气压为1.5kg/cm2、制品温度为29℃、吸气温度为80℃、喷雾循环：10秒钟喷雾-30秒钟干燥)，得到本发明的组合物。
再在得到的组合物中添加硬脂酸钙32g、混合后，用旋转压片机以压片压力100kg/冲头，初期硬度1.0kp，制成每1片含盐酸坦洛新0.2mg的200mg的片剂。将该片剂用恒温恒湿机(Tabaiespec制、PR-35C)在25℃/75％RH的加温、加湿下保存18小时。之后，在30℃40％RH干燥3小时。得到的片剂的硬度为5.9kp(n＝5)、磨损度为0.8％(100转)、口腔内崩解时间为20秒(n＝3)。含量均匀性的评价结果为CV％＝2.1％，确认了良好的含量均匀性。
比较例1
将甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)319.3g、乳糖(Domomilk制)79.7g在流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)中，用含有50g的麦芽糖(林原商事(株式会社)、商品名：SunmaltS)的20％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为10g/min、喷雾空气压为1.5kg/cm2、制品温度为30℃、吸气温度为60℃、喷雾循环：连续喷雾)。在得到的制造物中添加实施例1调制好的肠溶性缓释微粒45.2g、硬脂酸钙5g，混合后，用旋转压片机以压片压力93kg/冲头，初期硬度1.0kp，制成每1片含盐酸坦洛新0.2mg的200mg的片剂。然后，将该片剂用恒温恒湿机(Tabaiespec制、PR-35C)在25℃/75％RH的加温、加湿下保存18小时。之后，在30℃ 40％RH干燥3小时。得到的片剂的硬度为4.1kp(n＝5)，口腔内崩解时间为15秒(n＝3)。含量均匀性的检测结果显示CV％＝5.6％，表明片剂的含量均匀性差。
比较例2
在流化床造粒机(Freund产业制，uni-giatt)中将实施例1调制的肠溶性缓释微粒45.2g、甘露糖醇(东和化成工业制)319.3g、乳糖(Domomilk制)79.7g用含50g麦芽糖(林原商事，商品名：Sunmalt S)的20％w/w水溶液造粒(喷雾液量10g/min、喷雾空气压1.5kg/cm2、制品温度30℃、吸气温度60℃、喷雾循环：连续喷雾)。所得的制造物中混合硬脂酸钙5g后，用旋转压片机以压片压力96kg/冲头、初期硬度1.0kP制成每片含盐酸坦洛新0.2mg的200mg片剂。随后用恒温恒湿机(Tabaiespec制，PR-35c)于25℃/75％RH将片剂加温加湿保存18小时。其后于30℃40％RH干燥3小时，得到的片剂的硬度为3.7kP(n＝5)，口腔内崩解时间为15秒(n＝3)。含量均匀性的评价结果显示CV％＝4.0％，表明片剂的含量均匀性差。
试验例1(粒度别定量)
将实施例1得到的缓释微粒的粒度分布、实施例1、2调制的组合物(表1)及比较例1、2调制的制造物的粒度分布及粒度别定量值分布(表2)一并表示。
表1缓释微粒的粒度分布、实施例1、2的
组合物粒度分布及粒度别定量分布
 
缓释微粒的粒度分布 实施例1组合物的粒度分布 实施例1组合物的粒度别定量分布 实施例2组合物的粒度分布 实施例2组合物的粒度别定量分布
平均粒径(μm) 165 393 - 204 -
30目之上(％)42目之上(％)60目之上(％)80目之上(％)100目之上(％)150目之上(％)200目之上(％)通过200目(％) 00014.470.615.000 26.929.723.89.82.83.11.52.5 19.022.423.518.214.32.500 1.55.123.131.515.216.15.12.5 1.16.227.243.417.64.300
未造粒物的比例(％) - - 43 - 11.2
表2缓释微粒的粒度分布、比较例1、2的
制造物的粒度分布及粒度别定量分布
 
缓释微粒的粒度分布 比较例1制造物的粒度分布 比较例1制造物的粒度别定量分布 比较例2制造物的粒度分布 比较例2制造物的粒度别定量分布
平均粒径(μm) 165 179 - 196 -
30目之上(％)42目之上(％)60目之上(％)80目之上(％)100目之上(％)150目之上(％)200目之上(％)通过200目(％) 00014.470.615.000 4.78.013.823.618.917.88.44.9 00014.270.914.400 3.111.317.823.412.813.88.89.0 2.110.319.342.221.24.900
未造粒物的比例(％) - - 99.2 - 16.0
缓释微粒的大部分在80-100目，从实施例1、2的粒度别定量比例的结果可以确认，通过造粒多数缓释微粒被赋形剂所包覆，含有缓释微粒的组合物的分布向大粒度方向移动。另一方面，比较例2其制造物的分布，看上去其粒度在增大，但粒度别定量比例不一定与该制造物的分布一致，特别是未造粒的缓释微粒的80-100目的定量比例在20％以上，被认为有较多的未造粒的缓释微粒。
此外，组合物及制造物的显微镜观察的结果是，比较例2的制造物，在80-150目的部分观察到较多的未造粒的缓释微粒。而另一方面，实施例1的组合物几乎没有观察到未造粒的缓释微粒。通过显微镜观察也证实了上述数据所表示的结果。因此本结果可确认，实施例1及2中的组合物，其缓释微粒用赋形剂进行了充分的造粒。未造粒物的比例为4.3％(实施例1)、11.2％(实施例2)时的变异系数各为2.2(CV％)、2.1(CV％)，未造粒物的比例为99.2％(比较例1)、16.0％(比较例2)时的变异系数各为5.6(CV％)、4.0(CV％)。因此，未造粒物的比例在16％以上时，含量均匀性指标的变异系数(CV％)的值变大，出现了超过允许值3.5％的结果。
试验例2(溶出试验)
进行实施例1及比较例1、2得到的片剂的溶出试验，只与缓释微粒的溶出度进行比较。试验用桨法100rpm的条件进行，试验液使用日本药典崩解试验法第一液(pH1.2)及同上的第二液(pH6.8)500ml。
试验的结果表明，实施例在pH为1.2的试验液中，到试验开始2小时为止，缓释微粒和片剂的溶出度之差几乎没有(2小时值的差为0.7％)。此外，在pH为6.8的试验液中，在缓释微粒溶出度为30％、50％、80％所对应的各溶出时间，缓释微粒和片剂的溶出度之差各为2.9％、5.8％、5.1％，均在15％以内，确认了片剂化时没有溶出促进的现象(图1、2)。另一方面，确认了与缓释微粒相比较，比较例的片剂化处理促进了溶出度(图3中，2小时值的差为15.9％、12.8％)。该结果可以判定为，在实施例1的片剂表面没有确认有缓释微粒，而在比较例1、2的片剂表面观察到有缓释微粒，这说明由于冲头面与缓释微粒的接触，缓释微粒受到了破坏。
因此，可以确认，本发明可使缓释微粒用赋形剂充分进行造粒、可避免片剂化时的溶出促进现象。
实施例2
将甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)2609g、乳糖(Domomilk制)653g用针碾磨粉碎机(Hosokawa Micron制)粉碎，将该粉碎物和实施例1调制的肠溶性缓释微粒307g在流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)中，用含有400g的麦芽糖(林原商事(株式会社)、商品名：SunmaltS)的20％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为100g/min、喷雾空气压为1.5kg/cm2、制品温度为28℃、吸气温度为80℃、喷雾循环：20秒喷雾-30秒干燥)，得到本发明组合物。在得到的制造物中添加硬脂酸钙32g、混合后，用旋转压片机以压片压力100kg/冲头，初期硬度1.0kp，制成每1片含盐酸坦洛新0.1mg的120mg的片剂。然后，将该片剂用恒温恒湿机(Tabaiespec制、PR-35C)在25℃/75％RH的加温、加湿下保存18小时。之后，在30℃40％RH干燥3小时。得到的片剂的硬度为5.2kp(n＝5)、磨损度为0.6％(100转)、口腔内崩解时间为20秒(n＝3)。含量均匀性的检测结果为CV％＝2.2％，确认了良好的含量均匀性。再进行缓释微粒和得到的片剂的溶出试验，其结果表明，在pH为1.2的试验液中，到溶出试验开始2小时为止，缓释微粒和片剂的溶出度之差为4.7％，此外，在pH为6.8的试验液中，在缓释微粒为30％、50％、80％的溶出度所对应的各溶出时间，缓释微粒和片剂的溶出度之差各为2.3％、2.4％、1.4％，均在15％以内，确认了片剂化时没有溶出促进的现象。
另外用与上述相同的处方、制造方法同样地调制成片剂。得到的片剂的硬度为5.6kp(n＝5)、磨损度为0.6％(100转)、口腔内崩解时间为25秒(n＝3)。含量均匀性的检测结果为CV％＝2.5％。溶出试验的结果也与上述的结果相同，没有发现缓释微粒和片剂的溶出度有差别。因此，通过本发明调制成含有缓释微粒的组合物，防止了缓释微粒和赋形剂的偏析，同时确保了含量均匀性。此外确认了也可得到再现性。
实施例3
将扑热息痛(吉富フアインケミカル(株式会社)制)300g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、信越化学制)60g溶解在甲醇720g、二氯甲烷720g的混合液中。将Celphere102(旭化成(株式会社)制、平均粒径约为127μm、粒径约为50-150μm)300g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为14g/min、喷雾空气压为3kg/cm2、制品温度为32℃、吸气温度为45℃)，得到扑热息痛粒子。此外，将乙基纤维素(日进化学)48g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、商品名、信越化学制)12g溶解在精制水57g、甲醇1083g的混合液中。将扑热息痛粒子300g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为8g/min、喷雾空气压为3kg/cm2、制品温度为38℃、吸气温度为67℃)，得到缓释微粒。再将该缓释微粒66g、用针碾磨粉碎机(Hosokawa Micron制)粉碎的甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)314.25g在流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)中，用含有67.5g的麦芽糖(林原商事(株式会社)、商品名：SunmaltS)的30％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为15g/min、喷雾空气压为1.1kg/cm2、制品温度为30℃、吸气温度为38℃、喷雾循环：30秒喷雾-30秒干燥)，得到本发明组合物。未造粒的缓释微粒的比例为0.0％。再在得到的组合物中添加硬脂酸镁2.25g、混合后，用旋转压片机以压片压力25kg/冲头，初期硬度2.0kp，制成每1片含扑热息痛25mg的450mg的片剂。然后，将该片剂用恒温恒湿机(Tabaiespec制、PR-35C)在25℃/75％RH的加温、加湿下保存24小时。之后，在30℃40％RH干燥3小时。得到的片剂的硬度为3.5kp(n＝5)、口腔内崩解时间为12秒(n＝1)。含量均匀性的检测结果为CV％＝1.2％，确认了良好的含量均匀性。再在溶出试验开始后2.8小时(缓释微粒的约30％溶出的时间)、5小时(缓释微粒的约50％溶出的时间)、9小时(缓释微粒的约80％溶出的时间)，对缓释微粒和片剂的溶出进行比较，算出其差值，在2.8小时时为4.9％、5小时时为4.6％、9小时时为2.5％，在各个时间抑制缓释微粒的溶出促进现象都得到了确认。
实施例4
将扑热息痛(吉富フアインケミカル(株式会社)制)600g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、信越化学制)120g溶解在甲醇1440g、二氯甲烷1440g的混合液中。将食盐(新日本Salt制、EF-70分级品、平均粒径约为67μm、粒径为75μm以下)300g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为10g/min、喷雾空气压为3kg/cm2、制品温度为33℃、吸气温度为55℃)，得到扑热息痛粒子。
此外，将乙基纤维素(日进化学)72g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、商品名、信越化学制)8g溶解在精制水76g、甲醇1444g的混合液中。将扑热息痛粒子400g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为10g/min、喷雾空气压为3kg/cm2、制品温度为39℃、吸气温度为70℃)，得到缓释微粒。
将该缓释微粒76.5g、用针碾磨粉碎机(Hosokawa Micron制)粉碎的甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)393.4g在流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)中，用含有52.5g的麦芽糖(林原商事(株式会社)、商品名：SunmaltS)的20％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为15g/min、喷雾空气压为1.0kg/cm2、制品温度为29℃、吸气温度为35℃、喷雾循环：20秒喷雾-40秒干燥)，得到本发明组合物。未造粒的缓释微粒的比例为10.8％。
再在得到的组合物中混合硬脂酸镁2.6g后，用旋转压片机以压片压力50kg/冲头，初期硬度1.9kp，制成每1片含扑热息痛25mg的350mg的片剂。然后，将该片剂用恒温恒湿机(Tabaiespec制、PR-35C)在25℃/75％RH的加温、加湿下保存24小时。之后，在30℃40％RH干燥3小时。得到的片剂的硬度为4.8kp(n＝5)、磨损度为1.23％(100转)、口腔内崩解时间为13秒(n＝1)。含量均匀性的检测结果为CV％＝2.4％，确认了良好的含量均匀性。再在溶出试验开始后2.8小时(缓释微粒的约30％溶出的时间)、5小时(缓释微粒的约50％溶出的时间)、9.5小时(缓释微粒的约80％溶出的时间)，对缓释微粒和片剂的溶出进行比较，算出其差值，在2.8小时时为5.5％、5小时时为3.5％、9.5小时时为3.1％，在各个时间抑制缓释微粒的溶出促进现象都得到了确认。
实施例5
将扑热息痛(吉富フアインケミカル(株式会社)制)1200g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、信越化学制)120g溶解在甲醇2640g、二氯甲烷2640g的混合液中。将食盐(新日本Salt制、EF-70分级品、平均粒径约为67μm、粒径为75μm以下)300g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为16g/min、喷雾空气压为3kg/cm2、制品温度为30℃、吸气温度为75℃)，得到扑热息痛粒子。
此外，将乙基纤维素(日进化学)45.9g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、商品名、信越化学制)5.1g溶解在精制水48.5g、甲醇920.5g的混合液中。将扑热息痛粒子340g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为8g/min、喷雾空气压为2.5kg/cm2、制品温度为39℃、吸气温度为75℃)，得到缓释微粒。将该缓释微粒116.4g、用针碾磨粉碎机(Hosokawa Micron制)粉碎的甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)542.7g在流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)中，用含有117g的麦芽糖(林原商事(株式会社)、商品名：SunmaltS)的30％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为15g/min、喷雾空气压为1.1kg/cm2、制品温度为28℃、吸气温度为35℃、喷雾循环：20秒喷雾-40秒干燥)，得到本发明组合物。未造粒的缓释微粒的比例为1.6％。
再在得到的组合物中混合硬脂酸镁3.9g后，用旋转压片机以压片压力200kg/冲头，初期硬度1.9kp，制成每1片含扑热息痛50mg的520mg的片剂。然后，将该片剂用恒温恒湿机(Tabaiespec制、PR-35C)在25℃/75％RH的加温、加湿下保存24小时。之后，在30℃40％RH干燥3小时。得到的片剂的硬度为6.4kp(n＝5)、磨损度为1.13％(100转)、口腔内崩解时间为21秒(n＝1)。含量均匀性的检测结果为CV％＝3.3％，确认了良好的含量均匀性。再在溶出试验开始后2.5小时(缓释微粒的约30％溶出的时间)、5小时(缓释微粒的约50％溶出的时间)、9.5小时(缓释微粒的约80％溶出的时间)，对缓释微粒和片剂的溶出进行比较，算出其差值，在2.5小时时为8.8％、5小时时为6.3％、9.5小时时为3.3％，在各个时间抑制缓释微粒的溶出促进现象都得到了确认。
实施例6
将乙基纤维素(日进化学)40g溶解在甲醇380g、二氯甲烷380g的混合液中。将食盐(新日本Salt制、EF-70分级品、平均粒径约为67μm、粒径为75μm以下)400g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为6g/min、喷雾空气压为2kg/cm2、制品温度为28℃、吸气温度为60℃)，得到芯核粒子。将扑热息痛(吉富フアインケミカル(株式会社)制)1200g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、信越化学制)120g溶解在甲醇2640g、二氯甲烷2640g的混合液中。将上述芯核粒子300g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为15g/min、喷雾空气压为3kg/cm2、制品温度为30℃、吸气温度为70℃)，得到扑热息痛粒子。
此外，将乙基纤维素(日进化学)47.2g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、商品名、信越化学制)5.3g溶解在精制水49.9g、甲醇947.6g的混合液中。将扑热息痛粒子350g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为8g/min、喷雾空气压为2.5kg/cm2、制品温度为37℃、吸气温度为75℃)，得到缓释微粒。
将该缓释微粒116.4g、用针碾磨粉碎机(Hosokawa Micron制)粉碎的甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)542.7g在流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)中，用含有117g的麦芽糖(林原商事(株式会社)、商品名：SunmaltS)的30％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为15g/min、喷雾空气压为1.1kg/cm2、制品温度为30℃、吸气温度为40℃、喷雾循环：20秒喷雾-40秒干燥)，得到本发明组合物。未造粒的缓释微粒的比例为3.9％。
再在得到的组合物中混合硬脂酸镁3.9g后，用旋转压片机以压片压力140kg/冲头，初期硬度2.6kp，制成每1片含扑热息痛50mg的520mg的片剂。然后，将该片剂用恒温恒湿机(Tabaiespec制、PR-35C)在25℃/75％RH的加温、加湿下保存24小时。之后，在30℃ 40％RH干燥3小时。得到的片剂的硬度为5.9kp(n＝5)、磨损度为1.64％(100转)、口腔内崩解时间为26秒(n＝1)。含量均匀性的检测结果为CV％＝2.0％，确认了良好的含量均匀性。再在溶出试验开始后2.3小时(缓释微粒的约30％溶出的时间)、5.5小时(缓释微粒的约50％溶出的时间)、13.5小时(缓释微粒的约80％溶出的时间)，对缓释微粒和片剂的溶出进行比较，算出其差值，在2.3小时时为0.6％、5.5小时时为1.2％、13.5小时时为3.2％，在各个时间抑制缓释微粒的溶出促进现象都得到了确认。
实施例7
将盐酸坦洛新80g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、信越化学制)80g溶解在精制水304g、甲醇2736g的混合液中。将Celphere102(旭化成(株式会社)制、平均粒径约为127μm、粒径约为50-150μm)4000g放入流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为100g/min、喷雾空气压为4kg/cm2、制品温度为40℃、吸气温度为80℃)，得到盐酸坦洛新粒子。
此外，将乙基纤维素(日进化学)43.7g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、商品名、信越化学制)12.3g溶解在精制水43.9g、甲醇833.4g的混合液中。将盐酸坦洛新粒子400g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为6g/min、喷雾空气压为4kg/cm2、制品温度为40℃、吸气温度为63℃)，得到缓释微粒。
再将该缓释微粒300g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用Aquacoat(商品名、旭化成(株式会社)制)90g、EudragitL30D55(商品名、Rohm公司制)180g、EudragitNE30D(商品名、Rohm公司制)30g、精制水300g的混合液进行包衣(喷雾液量为6g/min、喷雾空气压为3kg/cm2、制品温度为40℃、吸气温度为75.5℃)，得到肠溶性缓释微粒。将该肠溶性缓释微粒92.5g、用针碾磨粉碎机(Hosokawa Micron制)粉碎的甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)568.2g及乳糖(Domomilk制)142.1g、赤藓醇(日研化学制)72g在流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)中，用含有18g的コポリビドン(BASF公司制、商品名：Kollidon VA64)的5％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为15g/min、喷雾空气压为0.5kg/cm2、制品温度为40℃、吸气温度为70℃、喷雾循环：15秒喷雾-30秒干燥)，得到本发明组合物。未造粒的缓释微粒的比例为3.0％。
再在得到的组合物中混合硬脂酸钙7.2g后，用旋转压片机以初期硬度0.6kp，制成每1片含盐酸坦洛新0.4mg的300mg的片剂。然后，将该片剂用偏程烘箱(型号MOV-112P、三洋(株式会社)制)、在120℃加热13分钟，之后，在室温放置30分钟，自然冷却，得到的片剂的硬度为6.8kp(n＝5)、磨损度为0.28％(100转)、口腔内崩解时间为27秒(n＝1)。含量均匀性的检测结果为CV％＝1.6％，确认了良好的含量均匀性。再在溶出试验开始后1小时(缓微粒的约30％溶出的时间)、2小时(缓释微粒的约50％溶出的时间)、6小时(缓释微粒的约80％溶出的时间)，对缓释微粒和片剂的溶出进行比较，算出其差值，在1小时时为1.1％、5小时时为2.8％、6小时时为9.4％，在各个时间抑制缓释微粒的溶出促进现象都得到了确认。
实施例8
将盐酸尼卡地平1200g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、信越化学制)1200g溶解在甲醇4800g、二氯甲烷4800g的混合液中。将二氧化硅(硅胶、Sigma公司制、平均粒径约为48μm、粒径为75μm以下)300g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为18g/min、喷雾空气压为3kg/cm2、制品温度为30℃、吸气温度为70℃)，得到盐酸尼卡地平粒子。
此外，将乙基纤维素(日进化学)54g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、商品名、信越化学制)6g溶解在精制水57g、甲醇1083g的混合液中。将盐酸尼卡地平粒子300g放入流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为8g/min、喷雾空气压为2.5kg/cm2、制品温度为39℃、吸气温度为70℃)，得到缓释微粒。
再将该缓释微粒60g、用针碾磨粉碎机(Hosokawa Micron制)粉碎的甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)254.4g及乳糖(Domomilk制)63.6g、赤藓醇(日研化学制)12g在流化床造粒机(Freund产业制、uni-glatt)中，用含有8g的コポリ
ビドン(BASF公司制、商品名：Kollidon VA64)的5％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为15g/min、喷雾空气压为0.5kg/cm2、制品温度为39℃、吸气温度为50℃、喷雾循环：5秒喷雾-15秒干燥)，得到本发明组合物。未造粒的缓释微粒的比例为7.9％。
再在得到的组合物中混合硬脂酸镁2g后，用旋转压片机以初期硬度0.6kp，制成每1片含盐酸尼卡地平20mg的400mg的片剂。然后，将该片剂用偏程烘箱(型号MOV-112P、三洋(株式会社)制)、在130℃加热10分钟，之后，在室温放置30分钟，自然冷却。得到的片剂的硬度为3.7kp(n＝5)、磨损度为0.1％以下(100转)、口腔内崩解时间为20秒(n＝1)。含量均匀性的检测结果为CV％＝1.1％，确认了良好的含量均匀性。再在溶出试验开始后0.5小时(缓释微粒的约30％溶出的时间)、2小时(缓释微粒的约50％溶出的时间)、5.5小时(缓释微粒的约80％溶出的时间)，对缓释微粒和片剂的溶出进行比较，算出其差值，在0.5小时时为10.3％、2小时时为12.8％、5.5小时时为6.6％，在各个时间抑制缓释微粒的溶出促进现象都得到了确认。
实施例9
将盐酸坦洛新80g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、信越化学制)80g溶解在精制水304g、甲醇2736g的混合液中。将Celphere102(旭化成(株式会社)制、平均粒径约为127μm、粒径约为50-150μm)4000g放入流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为l00g/min、喷雾空气压为4kg/cm2、制品温度为40℃、吸气温度为80℃)，得到盐酸坦洛新粒子。
此外，将乙基纤维素(日进化学)561.6g、羟丙基甲基纤维素(TC5E、商品名、信越化学制)158.4g溶解在精制水564g、甲醇10716g的混合液中。将盐酸坦洛新粒子4000g放入流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)，以侧向喷雾法用该溶液进行包衣(喷雾液量为40g/min、喷雾空气压为4kg/cm2、制品温度为40℃、吸气温度为54℃)，得到缓释微粒。
再将该缓释微粒4000g放入流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)，以侧向喷雾法用Aquacoat(商品名、旭化成(株式会社)制)800g、EudragitL30D55(商品名、Rohm公司制)1600g、EudragitNE30D(商品名、Rohm公司制)266.7g、精制水5333g的混合液进行包衣(喷雾液量为60g/min、喷雾空气压为4.5kg/cm2、制品温度为50℃、吸气温度为84℃)，得到肠溶性缓释微粒。
再将该肠溶性缓释微粒392.7g、用针碾磨粉碎机(Hosokawa Micron制)粉碎的甘露糖醇(东和化成工业(株式会社)制)2540.2g及乳糖(Domomilk制)635.1g在流化床造粒机(Freund产业制、FLO-5)中，用含有400g的麦芽糖(林原商事(株式会社)、商品名：SunmaltS)的20％w/w水溶液进行造粒(喷雾液量为100g/min、喷雾空气压为1.5kg/cm2、制品温度为33℃、吸气温度为48℃、喷雾循环：20秒喷雾-30秒干燥)，得到本发明组合物。未造粒的肠溶性缓释微粒的比例为1.1％。
再在得到的组合物中混合硬脂酸钙32g后，用旋转压片机以初期硬度2.1kp，制成每1片含盐酸坦洛新0.4mg的300mg的片剂。然后，将该片剂用恒温恒湿机(Tabaiespec制、PR-35C)在25℃75％RH的加温、加湿下保存24小时。之后，在30℃40％RH干燥3小时。得到的片剂的硬度为4.1kp(n＝5)，磨损度为1.67％(100转)、口腔内崩解时间为20秒(n＝1)。含量均匀性的检测结果为CV％＝1.6％，确认了良好的含量均匀性。再在溶出试验开始后2小时(缓释微粒的约30％溶出的时间)、4小时(缓释微粒的约50％溶出的时间)、8小时(缓释微粒的约80％溶出的时间)，对缓释微粒和片剂的溶出进行比较，算出其差值，在2小时时为7.5％、4小时时为6.4％、8小时时为1.5％，在各个时间抑制缓释微粒的溶出促进现象都得到了确认。
产业上利用的可能性
本发明涉及含有缓释微粒的组合物，本发明的组合物可使片剂在口腔内迅速崩解、溶解，而且具有初看相反的机能，即，具有缓释性。此外，本发明可抑制由于片剂化时的压片压力而导致的缓释微粒的破坏从而引起的片剂化后的药物溶出促进，可使在调制缓释微粒时所设定的溶出控制的目标在片剂化后也再现性良好地实现，因此，具有容易进行缓释微粒的制剂设计且能确保更好的药物含量均匀性的特点。本发明可进一步提供具有下述特征的含有缓释微粒的组合物，即，在各种口腔内迅速崩解片剂的开发中，在含有缓释微粒的口腔内迅速崩解片剂的制品化阶段、特别是工业化阶段、更特别是品质保证的阶段也可发挥显著效果。

Claims (16)

1.含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，所述组合物通过以下流化床造粒法制得：对包含药物的平均粒径为50-350μm的缓释微粒及选自糖或糖醇的1种或多种赋形剂的混合物，用口腔内迅速崩解片剂用的粘合剂溶解及/或悬浮于制药上所允许的溶剂中制成溶液，将该溶液进行间歇性喷雾、造粒，从而调制得到所述组合物，
所述粘合剂选自成形性高的糖类、水溶性高分子物质及熔点低的糖类的1种或多种；所述成形性高的糖类为麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇或麦芽糖醇；所述水溶性高分子物质为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或聚乙烯醇；所述熔点低的糖类为葡萄糖、木糖醇、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖、赤藓醇、葡萄糖醇、甘露糖醇或蔗糖；
未造粒的缓释微粒的含量占组合物总量的0-15％，具有下述特征值，进行含有该组合物的口腔内迅速崩解片剂和该组合物中所含的缓释微粒的溶出试验，比较其药物溶出时，
1)在缓释微粒的药物溶出显示30％、50％、80％的溶出率的各时点，缓释微粒的溶出率与口腔内迅速崩解片剂的溶出率之差为0-15％，或者，
2)溶出试验开始2小时之际的肠溶性缓释微粒的溶出率与口腔内迅速崩解片剂的溶出率之差为0-10％。
2.根据权利要求1所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，糖或糖醇选自木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、山梨糖醇以及麦芽糖醇的1种或多种。
3.根据权利要求2所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，所述缓释微粒、所述赋形剂及所述口腔内迅速崩解片剂用粘合剂的配合比例各为1-50％、20-98％、1-30％。
4.根据权利要求3所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，缓释微粒至少由结晶纤维素粒、药物、高分子物质所组成，所述高分子物质为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit L30 D55或EudragitNE30D。
5.根据权利要求4所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，药物为盐酸坦洛新。
6.根据权利要求5所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物，其特征在于，缓释微粒为肠溶性缓释微粒。
7.口腔内迅速崩解片剂，它由权利要求6所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物组成。
8.根据权利要求7所述的口腔内迅速崩解片剂，其特征在于，作为含量均匀性指标的药物量的变异系数在3.5％以下。
9.含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，所述组合物通过以下流化床造粒法制得：对包含药物的平均粒径为50-350μm的缓释微粒及选自糖或糖醇的1种或多种赋形剂的混合物，用口腔内迅速崩解片剂用的粘合剂溶解及/或悬浮于制药上所允许的溶剂中制成溶液，将该溶液进行间歇性喷雾、造粒，从而调制得到所述组合物，
所述粘合剂为1)选自麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓醇，木糖醇、葡萄糖、葡萄糖醇、甘露糖醇、蔗糖的1种或2种以上，或2)选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙烯醇的1种或2种以上的水溶性高分子，或其组合的任一种，
未造粒的缓释微粒的含量占组合物总量的0-15％，具有下述特征值，进行含有该组合物的口腔内迅速崩解片剂和该组合物中所含的缓释微粒的溶出试验，比较其药物溶出时，
1)在缓释微粒的药物溶出显示30％、50％、80％的溶出率的各时点，缓释微粒的溶出率与口腔内迅速崩解片剂的溶出率之差为0-15％，或者，
2)溶出试验开始2小时之际的肠溶性缓释微粒的溶出率与口腔内迅速崩解片剂的溶出率之差为0-10％。
10.根据权利要求9所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，糖或糖醇选自木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、山梨糖醇以及麦芽糖醇的1种或多种。
11.根据权利要求10所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，所述缓释微粒、所述赋形剂及所述口腔内迅速崩解片剂用粘合剂的配合比例各为1-50％、20-98％、1-30％。
12.根据权利要求11所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，缓释微粒至少由结晶纤维素粒、药物、高分子物质所组成，所述高分子物质为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit L30D55或Eudragit NE30D。
13.根据权利要求12所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，药物为盐酸坦洛新。
14.根据权利要求13所述的含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物的制造方法，其特征在于，缓释微粒为肠溶性缓释微粒。
15.口腔内迅速崩解片剂的制造方法，它是权利要求7所述的含有缓释微粒的组合物组成的口腔内迅速崩解片剂的制造方法。
16.根据权利要求15所述的口腔内迅速崩解片剂的制造方法，其特征在于，作为含量均匀性指标的药物量的变异系数在3.5％以下。
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CN 1139878 A,说明书第4页5行至第9页34行，权利要求书，实施例.
作者姓名:毕殿洲.药剂学 卷号: 版本号:1.出版者名称:人民卫生出版社,1980,314-353,401-426. *
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同上.

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