CZ14921U1 - Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní - Google Patents

Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní Download PDF

Info

Publication number
CZ14921U1
CZ14921U1 CZ200314578U CZ200314578U CZ14921U1 CZ 14921 U1 CZ14921 U1 CZ 14921U1 CZ 200314578 U CZ200314578 U CZ 200314578U CZ 200314578 U CZ200314578 U CZ 200314578U CZ 14921 U1 CZ14921 U1 CZ 14921U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fine particles
tablets
sustained
oral cavity
release fine
Prior art date
Application number
CZ200314578U
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuki Shinoda
Atsushi Maeda
Naoki Itou
Takao Mizumoto
Shigeru Yamazaki
Yuuki Takaishi
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ14921U1 publication Critical patent/CZ14921U1/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní
Oblast techniky
Technické řešení se týká přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro rychle se rozpadající tablety v dutině ústní. Konkrétněji se technické řešení týká přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro rychle se rozpadající tablety v dutině ústní, přičemž tento přípravek je charakteristický tím, že obsahuje produkt granulace postupně se uvolňujících jemných částic a jednoho nebo dvou nebo více plniv zvolených z množiny sestávající z cukrů nebo cukrových alkoholů granulovaných s pojivém pro rychle se rozpadající tablety v dutině ústní, a tím, že se zastoupení negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částic v celém přípravku pohybuje v rozmezí 0 % až 15 %.
Dosavadní stav techniky
Výraz postupně se uvolňující jemné částice podle technického řešení označuje jemné částice, které obsahují účinnou složku, určené pro různé typy postupně se uvolňujících farmaceuticky účinných látek a mající střední průměr částic přibližně 0,1 pm až přibližně 350 pm. Výraz různé typy postupně se uvolňujících farmaceuticky účinných látek označuje lékové formy, které jsou schopné postupně uvolňovat účinnou složku, tj. mají vlastnost, která je ve farmaceutickém průmyslu obecně známá. Jako příklady tohoto typu lékových forem lze zmínit například lékové formy, které umožňují postupné uvolňování účinné složky, lékové formy, které jsou rozpustné v žaludku, lékové formy, které jsou rozpustné ve střevech, lékové formy, které uvolňují účinnou složku v načasovaném okamžiku, lékové formy, které mají kombinované vlastnosti atd. Kromě toho jsou lékové formy, které jsou rozpustné ve střevech, označovány jako ve střevech se rozpouštějící a postupně se uvolňující jemné částice.
Nejprve byly vyvinuty různé typy tablet rozpadajících se v dutině ústní, které by mohly být snadno přijímány i bez zapití vodou osobami, které nedokáží vyvinout velkou žvýkací sílu, tj. například staršími lidmi, dětmi atd. Kromě toho v nedávných letech směřovala poptávka volající po rozšíření sortimentu léčiv k nutnosti dodat tabletám, které se rychle rozpadají v dutině ústní, funkci dlouhodobého uvolňování.
Je známo, že první generace tablet, které se rychle rozpadají v dutině ústní, například tablety
Zydis prodávané společností R. P. Scherer atd., byly farmaceutickými přípravky vyráběnými lyofilizací. Podstatu výroby tablet první generace, které se rychle rozpadají v dutině ústní, představovala v podstatě lyofilizace nebo speciální sušení roztoku nebo suspenze účinné složky. Jednalo se tedy v podstatě o způsob výroby prováděný v kapalném stavu a nedalo se tedy diskutovat o dodání funkce dlouhodobého uvolňování.
Dalšími známými tabletami, které se rychle rozpadají v dutině ústní, jsou různé tablety tzv. druhé generace, které již zahrnují tablety, které využívají funkci dezintegračních činidel neboli rozvolňovadel (japonský patent Kokai č. Hei 10-182436, mezinárodní patentová přihláška WO 98/02185 atd.), přičemž tyto tablety jsou charakteristické tím, že se cukr s vysokou tvářitelností nastříká ve formě povlaku a/nebo granuluje jako pojivo na cukr s nízkou tvářitelností a tyto tab40 lety lze v případě potřeby dalšího zpevnění zvlhčit a následně sušit (mezinárodní patentová přihláška WO 95/20380 (odpovídající patent US 5 576 014, japonský patent č. 312141) atd.) a lze je následně zpracovat tabletováním. Zvažovalo se zpracování těchto tablet druhé generace rychle se rozpadajících v dutině ústní a obsahujících jemné částice způsobem, který by jim dodal funkci dlouhodobého uvolňování, například potahováním polymerem. Byly sice provedeny pokusy s jednoduchým míšením jemných částic, které byly zpracovány tak, aby vykazovaly dlouhodobé uvolňování, s plnivem pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní ale u takto vyráběných tablet docházelo během tabletace k segregaci tabletové hmoty v důsledku rozdílné hustoty a rozdílné tekutosti plniva a postupně se uvolňujících jemných částic. Výraz segregace, jak je zde
-1 CZ 14921 Ul použit, znamená, že pokud nejsou postupně se uvolňující jemné částice v plnivu rovnoměrně dispergovány, potom dochází k segregaci tabletové hmoty. Segregaci je možné potvrdit stanovením uniformity obsahu účinných složek, které obsahují tablety potom, co jsou tyto tablety vyrobeny. Například lze říci, že pokud bude koeficient proměnné (CV %) pro množství účinné složky, který je definován níže, dosahovat 0 % až 3,5 %, potom k segregaci nebude docházet, a pokud koeficient proměnné bude přesahovat 3,5 %, potom k segregaci docházet bude. Tato segregace je příčinou různých problémů. Například existují problémy (1) při tabletaci, kdy tabletační tlak, v důsledku přímého kontaktu postupně se uvolňujících jemných částic s čelem raznice přímo přenášený na postupně se uvolňující jemné částice nebo přenášený na tyto částice v důsledku příío mého vzájemného kontaktu mezi postupně se uvolňujícími jemnými částicemi, vede k destrukci postupně se uvolňujících jemných částic a způsobuje různé změny rozpustnosti, která byla tabletám původně udělena; (2) se stupněm segregace se společně mění stupeň destrukce postupně se uvolňujících pevných částic a tedy řízené rozpouštění, které je cílem přípravy postupně se uvolňujících pevných částic, nedosahuje u vyrobených tablet přijatelné reprodukovatelnosti; a (3) dalším problémem je kolísání v počtu postupně se uvolňujících jemných částic obsažených v jedné tabletě, které znemožňuje záruku reprodukce stejného obsahu účinné složky v tabletě atd.
Sférické jemné částice, které jsou použitelné pro výrobu farmaceutických přípravků s řízeným uvolňováním účinné složky, lze vyrábět specifickou granulací v bubnu, která je popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/24379. Tato přihláška popisuje způsob výroby zahrnující specifickou granulaci těchto sférických jemných částic v bubnu a ukazuje, že rychlost rozpouštění je v tomto případě řízena potažením sférických jemných částic a že lze tyto sférické jemné částice použít v tabletách, které se rychle rozpadají v dutině ústní. Nicméně prováděný výzkum potvrdil, že dochází k již zmiňovaným problémům a požadovaného cíle nelze dosáhnout v případě, kdy tablety, které se rychle rozpadají v dutině ústní, obsahují pouze sférické jemné částice modifikované pro dlouhodobé uvolňování. V popisu nebyla navíc nalezena žádná zmínka ani náznak týkající se konkrétních prostředků použitých pro úspěšné zvládnutí zde popsaných problémů.
Stále tedy existuje poptávka po vývoj i tablet, které by se rychle rozpadly v dutině ústní a které by obsahovaly postupně se uvolňující jemné částice, přičemž u těchto tablet by byla inhibována tendence měnit režim rozpouštění účinné složky daný již vyrobené tabletě, která byla způsobena destrukcí postupně se uvolňujících jemných částic za tabletačního tlaku, přičemž řízeného rozpouštění, které je cílem přípravy postupně se uvolňujících jemných částic, by se dosahovalo s dobrou reprodukovatelnosti i u již vyrobených tablet, u kterých by bylo možno zaručit stejný obsah účinné složky.
Podstata technického řešení
Za těchto okolností se výzkum zaměřil na tablety rychle se rozpadající v dutině ústní, které obsahují postupně se uvolňující jemné částice, a na výzkum metod, které by zabránily segregaci postupně se uvolňujících jemných částic a plniva použitých v tabletách rychle se rozpadajících v dutině ústní a metod, které by tedy vyloučily různé problémy spojené s touto segregací. Opakují40 cí se rozsáhlé experimenty dospěly k úspěšnému závěru, kterým bylo zjištění, že segregaci postupně se uvolňujících jemných částic a plniva lze zabránit přípravou granulačního produktu tvořeného postupně se uvolňujícími jemnými částicemi, přičemž několik těchto jemných částic se během tohoto granulačního procesu vzájemně shlukuje a celý povrch nebo část povrchu jednotlivých postupně se uvolňujících jemných částic se potáhne plnivem. Toto zjištění se stalo základem předkládaného technického řešení. Výraz granulace zde označuje vytvoření částic nebo prášku, jejichž rozměry a tvar jsou v podstatě stejné. Výsledkem dalších podrobnějších studií bylo zjištění, že lze segregaci postupně se uvolňujících jemných částic a plniva zabránit, pokud jsou negranulované postupně se uvolňující jemné částice v celém přípravku zastoupeny tak, že nakonec tvoří přibližně 0 % až 15 %. Existuje domněnka, že ke snadné segregaci zpra50 vidla dochází v důsledku zvýšení rozdílu zdánlivé měrné hmotnosti jemných částic a plniva a v důsledku zhoršení tekutosti jemných částic atd., pokud se několik částic seskupí tímto způsobem.
-2CZ 14921 Ul
Nicméně zcela překvapivé bylo, zeje možné nejen zajistit rovnoměrnost obsahu při výrobě tablet, ale současně lze rovněž neutralizovat tlak během tabletace tím, že se vyloučí přímý kontakt mezi čelem raznice a postupně se uvolňujícími jemnými částicemi nebo vzájemný přímý kontakt mezi postupně se uvolňujícími jemnými částicemi, což vede k dobré reprodukovatelnostřřízené5 ho rozpouštění, která je cílem prováděného výzkumu a výsledného technického řešení. '* Technické řešení se tedy týká:
1. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní, který je charakteristický tím, že obsahuje produkt granulace postupně se uvolňujících jemných částic obsahujících účinnou složku a jednoho nebo dvou nebo více plniv zvoío lených z množiny sestávající z cukrů nebo cukrových alkoholů společně s pojivém pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní, přičemž obsah negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částice v celém přípravku představuje 0 % až 15 %;
2. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle bodu 1, kde je pojivém pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní jedno nebo dvě nebo více pojiv zvolených z množiny sestávající z cukrů s vysokou tvářitelností, ve vodě rozpustných polymemích látek a cukrů s nízkou teplotou tavení;
3. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro rychle se rozpadající tablety v dutině ústní podle bodu 2, kde je cukrem nebo cukrovým alkoholem jeden nebo dva nebo více cukrů nebo cukrových alkoholů zvolených z množiny sestávající z cukrů s nízkou tvářitel20 ností, cukrů s vysokou teplotou tavení a cukrů s nízkou teplotou tavení;
4. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle bodu 3, kde je směšovací poměr postupně se uvolňujících jemných částic, plniva a pojivá pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní 1 % až 50 %, 20 % až 98 %, respektive 1 % až 30 %;
5. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle bodu 4, kde je střední průměr částic rychle se rozpadajících jemných částic přibližně 0,1 pm až přibližně 350 pm;
6. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro rychle se rozpadající tablety v dutině ústní podle bodu 5, kde postupně se uvolňující jemné částice sestávají alespoň z částic krystalické celulózy, účinné složky a polymemí látky;
7. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle bodu 6, kde je účinnou složkou tamsulosin hydrochlorid;
8. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle bodu 7, kde jsou postupně se uvolňujícími jemnými částicemi jemné částice postupně se uvolňující ve střevech;
9. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle bodu 8, kde je polymemí látkou hydroxypropylmethylcelulóza, ethylcelulóza, Eudragit L30D55 a Eudragit NE30D;
10. přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro rychle se rozpadající tab40 lety v dutině ústní podle bodu 9, kde je pojivém pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní jedno nebo dvě nebo více pojiv zvolených z množiny sestávající z maltózy, trehalózy, sorbitolu a maltitolu;
11. tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní a sestávajících z přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice podle bodu 10;
12. tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní podle bodu 11, které jsou charakteristické tím, že koeficient proměnné (CV %) pro množství účinné složky, který je indikátorem rovnoměrnosti obsahuje roven neboje menší než 3,5 %.
-3 CZ 14921 Ul
Výraz pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle technického řešení označuje pojivá, která se běžně používají, přičemž pojivo, které je zvláště vhodné pro přípravu tablet lychle se rozpadajících v dutině ústní, se zvolí v závislosti na použitém plnivu podle technického řešení. Obsáhlejší informace týkající se pojivá budou uvedeny níže.
Výraz negranulované postupně se uvolňující jemné částice označuje v rámci technického řešení postupně se uvolňující jemné částice, které nejsou produktem granulace, pokud jsou postupně se uvolňující jemné částice granulovány společně s plnivem za použití pojivá pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní. Navíc podíl negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částic se vypočte pomocí následujících rovnic za použití získaných hodnot zjištěné distribuce průměru postupně se uvolňujících jemných částic a kvantitativního podílu průměru částic přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice:
Podíl negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částic (%) = Gi + Σ (Gi+i - (Pí - Gi)).
Hodnota Σ se zde stanoví výpočtem z i = 1 a stanovením následujících hodnot až do okamžiku, kdy se hodnota (Gj+i - (P, - Gj)) stane zápornou.
Pj: podíl postupně se uvolňujících jemných částic na sítu s nejmenší velikostí otvoru v distribuci průměrů postupně se uvolňujících jemných částic (s tou výjimkou, kdy tento podíl představuje 0 %).
P2: podíl postupně se uvolňujících jemných částic na sítu s druhou nejmenší velikostí otvoru v distribuci průměrů postupně se uvolňujících jemných částic (s tou výjimkou, kdy tento podíl představuje 0 %). Třetí, čtvrtý a další podíl se potom označují jako P3, P4 atd., a jako celek jsou tyto hodnoty označeny jako P;.
Gj: hodnota kvantitativního podílu distribuce průměru částic přípravku na sítu se stejnou velikostí otvorů jako Pb
G2: hodnota kvantitativního podílu distribuce průměru částic přípravku na sítu se stejnou veli25 kostí otvorů jako P2, přičemž třetí, čtvrtá a další hodnota jsou označovány jako G3, G4 atd., a všechny tyto hodnoty jako celek jsou označeny jako Gj.
Jinými slovy to, že se poměr negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částic v celém přípravku dostane na hodnotu 15 % nebo nižší, znamená v rámci technického řešení, že poměr postupně se uvolňujících jemných částic, které nejsou granulované, je nízký, tj. většina postupně se uvolňujících jemných částic je obsažena ve formě produktu granulace, tj. v granulované formě. Což dále znamená, že dochází ke kontrole segregace postupně se uvolňujících jemných částic a plniva.
Produkt granulace v rámci technického řešení znamená produkt granulace sestávající z postupně se uvolňujících jemných částic, plniva a pojivá pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní, přičemž produkt granulace, který neobsahuje postupně se uvolňující jemné částice je definován v zásadě jako produkt granulace, který neobsahuje postupně se uvolňující jemné částice. To znamená, že specifická forma přípravku podle technického řešení je směsí obsahující produkt granulace, negranulované postupně se uvolňující jemné částice a produkt granulace, který neobsahuje postupně se uvolňující jemné částice.
Kromě toho tablety rychle se rozpadající v dutině ústní označují v rámci technického řešení tablety, které mají dobu rozpadu v dutině ústní 0 min až 2 min, výhodně 0 min až 1 min, a jejich popis lze nalézt například v mezinárodní patentové přihlášce WO 98/02185, mezinárodní patentové přihlášce WO 95/20380, japonském patentu Kokai č. Hei 10-182436, patentové přihlášce US 2003/99701 AI (odpovídající mezinárodní patentová přihláška Č. WO 02/092057) atd.
Kromě toho, pokud se hovoří o tom, že se podpora rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic inhibuje a o tom, že se realizuje řízené rozpouštění [postupně se uvolňujících jemných částic], které je cílem, potom to v rámci technického řešení znamená, že není rozdíl mezi rychlostí rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic a rychlostí rozpouštění tablet
-4CZ 14921 Ul rychle se rozpadajících v dutině ústní. Konkrétně to znamená, že pokud se provedou testy rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic a tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní obsahujících postupně se uvolňující jemné částice a porovnají se hodnoty rozpouštění účinné složky postupně se uvolňujících jemných částic, potom by měl být rozdíl mezi rychlostí roz5 pouštění postupně se uvolňujících jemných částic a rychlostí rozpouštění tablet rychle se; rozpadajících v dutině ústní 0 % až 15 % pro všechny rozpouštěcí časy, kdy dosahuje rozpouštění účinné složky postupně se uvolňujících jemných částic přibližně 30 %, přibližně 50 % a přibližně 80 %. Pokud jsou postupně se uvolňující jemné částice enteríckými postupně se uvolňujícími jemnými částicemi, potom nelze výše uvedené hodnocení provádět při pH hodnotě 1,2 a rozdíl mezi rychlostí rozpouštění enterických postupně se uvolňujících jemných částic a rychlostí rozpouštění tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní 2 h po zahájení testu rozpustnosti je 0 % až 10%.
Kromě toho výraz dobrá reprodukovatelnost znamená, že je dosaženo stejných výsledků, například i u tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní připravených pro různé příležitosti, pokud je rozdíl mezi rozpouštěním tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní a rozpouštěním těchto tablet obsahujících postupně se uvolňující jemné částice porovnáván výše uvedeným způsobem.
Kromě toho koeficient proměnné (CV %) pro množství účinné složky je v rámci technického řešení indikátorem rovnoměrnosti obsahu. Provedou se níže popsané testy rovnoměrnosti obsahu a pomocí následující rovnice se vypočte koeficient proměnné [CV %]:
CV % ~ (standardní odchylka každého obsahu) / (průměrný obsah) x 100.
Koeficient proměnné CV % = 0 % až 3,5 % lze považovat za nulovou segregaci s několika fluktuacemi, pokud jde o obsah účinné složky v připravených tabletách, a lze říci, že je zaručena rovnoměrnost obsahu účinné složky. Kromě toho koeficient proměnné CV % přesahující 3,5 % lze považovat za segregaci s velkými výkyvy, pokud jde o obsah účinné složky, a lze tedy říci, že rovnoměrnost obsahu je slabá. Současně lze CV % = 0 % až 3,5 % označit za vhodné rozmezí koeficientu proměnné v rámci technického řešení a za hodnoty nezbytné pro zajištění kvality a pro získání přípravku s konstantním obsahem účinné složky.
Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice podle technického řešení a způsob přípravy tohoto přípravku bude nyní popsán podrobněji.
Pro účinnou složku použitou v rámci technického řešení neexistují žádná omezení, pokud se jedná o účinnou složku vyžadující postupné uvolňování, tj. pokud se jedná o účinnou složku ve smyslu léčby nebo o účinnou složku ve smyslu prevence. Příkladem takové účinné složky jsou hypnotická sedativa, látky vyvolávající spánek, antianxietika, antiepileptika, antidepresiva, léky proti Parkinsonově chorobě, psychoneurotika, léčiva pro léčbu centrální nervové soustavy, lo35 kální anestetika, činidla uvolňující kosterní svalstvo, léčiva vegetativního nervu, antipyretika, analgetika, protizánětlivé látky, antispasmodika, léčiva působící proti závratím, kardiotonika, léčiva pro léčbu arytmie, diuretika, hypotensiva, vasokonstriktory, vasodilatátory, léčiva pro léčbu oběhového systému, léčiva pro léčbu hyperlipidemie, léčiva pro podporu dýchání, antitusika, léky usnadňující vykašlávání, antitusika usnadňující vykašlávání, bronchodilatátory, anti40 diaroika, léčiva pro řízení intestinální funkce, léčiva pro léčbu peptického vředu, stomachika, antacidy, laxativa, cholagoga, gastrointestinální léčiva, adrenokortikální hormony, hormony, urogenitální léčiva, vitaminy, hemostatika, léčiva pro léčbu chorob jater, léčiva používaná pro léčbu dny, léčiva používaná pro léčbu diabetů, antihistaminika, antibiotika, antibakteriální látky, léčiva používaná proti maligním tumorům, chemoterapeutická léčiva, léčiva pro nachlazení s více příznaky, výživné látky pro posílení zdraví, léčiva pro léčbu osteoporózy atd. Příkladem těchto léčiv jsou protizánětlivé látky, antipyretická antispasmodika nebo analgetika, jakými jsou například indomethacin, diclofenac, diclofenac sodium, kodein, ibuprofen, fenylbutazone, oxyfenbutazone, mepirizole, aspirin, idensamid, acetaminofen, aminopyrin, fenacetin, butyl skopolamin bromid, morfin, etomidoline, pentazocine, fenoprofen kalcium, naproxen, celecoxib, var50 decoxib, tramadole atd., antirevmatika, jakým je například etodolac atd., léčiva proti tuberkulóze, jakými jsou například isoniazid, ethambutol chlorid atd., léčiva pro podporu oběhového systému,
-5CZ 14921 Ul jakými jsou například isosorbid nitrát, nitroglycerin, nifedipine, bardnidipine hydrochlorid, nicardipine hydrochlorid, dipyridamile, amrinone, indenolol hydrochlorid, hydralazin hydrochlorid, methyl dopa, furosemide, spironolakton, guanetidine nitrát, resperine, amosulalol hydrochlorid, lisinoopril, methoprolol, pilocarbpine, tasosartan atd., psychoneurotická léčiva, jakými jsou například chlorpromazin hydrochlorid, amitriptyline hydrochlorid, nemonapride, haloperidole, moperone hydrochlorid, perfenazine, diazepam, lorazepam, chlordiazepoxid, adinazolam, alprazolam, methylfenidát, milnasivran, peroxetin, risperidone, sodium valproát atd., antiemetika, jakými jsou například methoclopramid, ramosetron hydrochlorid, granisetron hydrochlorid, ondansetron hydrochlorid, azasetron hydrochlorid atd., antihistaminika, jakými jsou například chlorfeniramin maleát, difenhydramin hydrochlorid atd., vitaminy, jakými jsou například thiamin nitrát, tokoferol hydrochlorid, sicotiamin, pyridoxal fosfát, cobamamid, kyselina askorbová, nikotinamid atd., léčiva proti dně, jakými jsou například allopurinol, colchicine, probenamid atd., léčiva proti Parkinsonově chorobě, jakými jsou například levo dopa, selegiline atd., hypnotická sedativa, jakými jsou například amobarbital, bromwarelyl urea, midazolam, chloral hydrát atd., léčiva proti malignímu tumoru, jakými jsou například fluorouracil, carmofur, aclarubicin hydrochlorid, cyklofosfamid, thiotepa atd., antialergika, jakými jsou například pseudoefedrin, terfenadin atd., antidepresiva, jakými jsou například fenylpropanolamin, efedriny atd., léčiva používaná pro léčbu diabetů, jakými jsou například acethexamid, insulin, torbutamid, desmopressin, glibizid atd., diuretika, jakými jsou například hydrochlorthiazid, polythiazid, triateren atd., broncho20 dilatátory, jakými jsou například aminofyllin, formoterolfumarát, theofyllin atd., antitusika, jakými jsou například kodein fosfát, noscapin, dimemorfan fosfát, dextromethorfan atd., antiarytmika, jakými jsou například chinidin nitrát, digitoxin, propafenon hydrochlorid, prokainamid atd., povrchová anestetika, jakými jsou například aminoethylbenzoát, lidokain, dibukain hydrochlorid atd., léčiva proti epilepsii, jakými jsou například fenytoin, etosukcimid, primidon atd., syntetické kortikosteroidy, jakými jsou například hydrokortison, prednisolon, triamcinolon, betamethason atd., léčiva pro trávící trakt, jakými jsou například famotidine, ranitidine hydrochlorid, dimethisone, sucralfát, sulpirid, tepronon, praunotol, kyselina 5-aminosalicylová, sulfasalazin, omeprazol, lannoprazol atd., léčiva pro léčbu centrální nervové soustavy, jakými jsou například indeloxazin, idebenon, thiaprid hydrochlorid, bifermeran hydrochlorid, homopantotenát vápenatý atd., látky pro léčbu hyperlipidemie, jakými jsou například pravastatin sodný, sinvastatin, lovastatin, prevastatin, atorvastatin atd., antibiotika, jakými jsou například ampicilin ftalizy 1 hydrochlorid, cefotetan, josamycin atd., BPH terapeutická činidla, jakými jsou například tamsulosin hydrochlorid, doxazocin mesilát, terazosin hydrochlorid atd., antiastmatika, jakými jsou například pranrucast, zafirlukast, albuterol, ambrozol, budesonid, leverbuterol atd., deriváty pro35 staglandinu I pro zlepšení periferní cirkulace, jakými jsou například velaprost sodný atd., antitrombotika, hypotensiva, látky pro léčbu srdečního selhání, látky pro léčbu různých komplikací diabetů, látky pro léčbu peptického vředu, látky pro léčbu kožních vředů, látky pro léčbu hyperlipidemie [poznámka: již uvedena], antiastmatika [poznámka: již uvedena] atd. Účinnou složku lze použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Do rozsahu technického řešení rovněž spadají účinné složky, které nevyžadují postupné uvolňování. Rovněž lze použít jednu účinnou složku nebo kombinaci dvou nebo více účinných složek. Ani v případě množství této účinné složky neexistují zpravidla žádná konkrétní omezení, pokud se jedná o množství, které je účinné pro léčbu, ale je výhodné, pokud dosahuje 50 % hmotn./hmotn. nebo méně, výhodně 20 % hmotn./hmotn. nebo méně, vztaženo ke hmotnosti tablet. Pokud například účinné množství pro léčbu přesahuje 50 % hmotn./hmotn., vztaženo ke hmotnosti tablet, potom je poměr jemných částic ku plnivu vysoký a granulace pomocí plniva bude nedostatečná.
Tyto účinné složky jsou upraveny pro postupné uvolňování a jsou obsaženy v postupně se uvolňujících jemných částicích, jakými jsou jemné částice s řízeným uvolňováním účinné složky, přičemž toto uvolňování je řízeno níže popsanými konvenčními metodami. Neexistují žádná konkrétní omezení průměru postupně se uvolňujících jemných částic, pokud leží v rozmezí, které nevyvolává v dutině ústní řezavý pocit. Střední průměr částice se zpravidla pohybuje přibližně od 0,1 pm do přibližně 350 pm, výhodně přibližně od 5 pm do přibližně 250 pm a výhodněji od
-6CZ 14921 Ul přibližně 50 pm do přibližně 250 pm. Pokud je střední průměr částice menší než 0,1 pm, potom je obtížné dosáhnout postupného uvolňování za použití současné farmaceutické technologie, zatímco pokud je větší než 350 pm, potom je velmi obtížné tyto tablety polykat, protože vyvolávají nepříjemné pocity, například řezavý nebo skřípavý pocit, v dutině ústní.
Kromě toho lze postupně se uvolňující jemné částice podle technického řešení připravit běžnými metodami. Postupně se uvolňující jemné částice lze například připravit granulační metodou za míchání nebo bubnovou fluidni granulací po přidání polymemího roztoku k účinné složce a mikrokrystalické celulóze, viz například japonský patent č. Hei 7-72129 (odpovídající patentová přihláška US 4 772 475) a mezinárodní patentová přihláška WO 00/24379, nebo lze postupně se ío uvolňující jemné částice připravit vrstvením a nanášením účinné složky na komerční částice mikrokrystalické celulózy (částice avicel, Asahi Kasei, obchodní označení Celphere 102 atd.) ve formě jádra za použití konvenčních potahovacích metod, jakými jsou například potahování ve fluidním loži, fluidni bubnové potahování atd., a získaná jádra lze následně potáhnout polymemí látkou, která vytvoří řízené se uvolňující fólii (Avicel Jiho, č. 40, P. 16-33, Asahi Kasei Corp.).
Rovněž je možné použít konvenční krystalické plnivo o velikosti přibližně 1 pm až přibližně 150 pm, konkrétně krystalickou laktózu, granulovaný cukr, stolní sůl, kukuřičný škrob, oxid křemičitý (silikagel) atd., pokud se bere v úvahu velikost postupně se uvolňujících jemných částic (přibližně 0,1 pm až přibližně 350 pm). Kromě toho je rovněž možné, ve snaze obrousit ostré hrany plniva, které v tomto případě tvoří jádro, použít předběžné potažení ve vodě rozpustnou polymemí látkou, ve vodě nerozpustnou polymemí látkou atd. Dále je možné vytvořit postupně se uvolňující jemné částice vysušením roztoku nebo suspenze účinné složky a polymemí látky rozprašováním za použití vhodného vybavení, jakým je například rozprašovací sušák atd.. Příkladem rozpouštědel používaných pro přípravu těchto postupně se uvolňujících jemných částic je voda, organické rozpouštědlo atd. Příkladem organických rozpouštědel jsou alkoholy, kohkrétně methanol, ethanol, propanol, isopropanol atd., halogenované alkany, konkrétně dichlormethan, chloroform, chlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan atd., ketony, konkrétně aceton, methylethylketon atd., nitrily, konkrétně acetonitril atd. a uhlovodíky, konkrétně n-hexan, cyklohexan atd. Lze použít jedno organické rozpouštědlo nebo dvě nebo více těchto organických rozpouštědel ve směsi ve vhodném poměru a ta mohou být dále použita ve směsi s vodou při vhodném procentickém zastoupení.
Polymemí látku použitou pro přípravu postupně se uvolňujících jemných částic lze zvolit s ohledem na finální použití. Příkladem těchto polymemích látek jsou polymery nerozpustné ve vodě, polymery rozpustné v žaludku, polymery rozpustné ve střevech, voskové látky atd. Příkladem polymerů nerozpustných ve vodě jsou ve vodě nerozpustný ether celulózy, jako například ethyl35 celulóza, Aquacoat (obchodní označení, Asahi Kasei) atd., ve vodě nerozpustné kopolymery kyseliny akrylové, například ethylakrylát-methylmethakrylát-trimethylamoniumchlorid ethylmethakrylátový kopolymer (například obchodní označení Eudragit RS, Rohm), methylmethakrylát-ethylakrylátová kopolymemí disperze (například obchodní označení Eudragit NE30D, Rohm) atd. Příklady polymerů rozpustných v žaludku jsou polyvinylové deriváty rozpustné v žaludku, například polyvinylacetáldiethylaminoacetát atd., kopolymery kyseliny akrylové rozpustné v žaludku, například methylmethakrylát-butylmethakrylát-dimethylaminoethylmethakrylátový kopolymer (například obchodní označení Eudragit E, Rohm) atd. Příklady polymerů rozpustných ve střevech jsou ve střevech rozpustné deriváty celulózy, například hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcinát, hydroxypropylmethylcelulóza ftalát, hydroxymethylethylcelu45 lóza ftalát, karboxymethylethylcelulóza atd., ve střevech rozpustné kopolymery kyseliny akrylové, například kyselina methakrylová-methylmethakrylátový kopolymer (například obchodní označení Eudragit LI00, Eudragit S, oba produkty společnosti Rohm), kyselina methakrylováethylakrylátový kopolymer (například obchodní označení Eudragit LI00-55, Eudragit L30D55, Rohm) atd. Příklady voskových látek jsou tuhé oleje a tuky, například hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný kokosový olej, lůj atd., vyšší mastné kyseliny, například kyselina stearová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová atd. a vyšší alkoholy, například cetylalkohol, stearylalkohol atd. Pro poskytnutí rozpustnosti ve střevech je výhodný kopolymer kyse-7CZ 14921 Ul liny methakiylové a ethylakrylátu a na pH hodnotě nezávislý, ve vodě nerozpustný polymer, konkrétně ethylcelulóza, je pro dosažení efektu postupného uvolňování účinné složky výhodný. Pro dosažení řízeného rozpouštění lze použít jednu tuto polymemí látku nebo vhodnou kombinaci dvou nebo více těchto látek.
Podle potřeby lze dále přidávat změkčovadlo. Jako příklady tohoto změkčovadla lze uvést triacetin, triethylcitrát, dibutylsebakát, acetylovaný monoglycerid, ethylakrylát-methylmethakrylátovou kopolymemí disperzi (například obchodní označení Eudragit NE30D, Rohm) atd., přičemž výhodné jsou triacetin a ethylakrylát-methylmethakrylátová kopolymemí disperze.
Kromě toho lze ve vodě rozpustné polymery, cukry, soli atd., mísit s výše jmenovanými poly10 memími látkami, jakými jsou například ve vodě nerozpustné polymery, polymery rozpustné v žaludku, polymery rozpustné ve střevech atd., nebo voskovými látkami atd. Příkladem těchto ve vodě rozpustných polymemích látek jsou hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol atd. Příkladem cukrů jsou maltóza, maltitol atd. a příkladem soli je chlorid sodný atd. Množství zde použitého polymeru a cukru lze zvolit dle potřeby, na základě požadovaného stupně kontroly rychlosti rozpouštění účinné složky. Kromě toho lze použít jeden polymer, respektive cukr, nebo kombinaci dvou nebo více. Zde použité ve vodě rozpustné polymemí látky, cukry a soli se současně přidávají ve snaze usnadnit řízené rozpouštění účinné složky z postupně se uvolňujících jemných částic, přičemž sloučeniny použité pro tento účel se mohou lišit od sloučenin, které se použijí při přípravě přípravku podle technického řešení.
Pro plnivo použité v rámci technického řešení není žádné konkrétní omezení, pokud se jedná o farmaceuticky přijatelný cukr nebo cukrový alkohol. Příkladem cukru nebo cukrového alkoholu jsou cukry s nízkou tvářitelností popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/20380. Konkrétními příklady jsou xylitol, erythritol, glukóza, mannitol, sacharóza a laktóza. Z nich jsou za výhodné považovány mannitol, laktóza a erythritol. Rovněž lze použít jeden cukr nebo kombinaci dvou nebo více těchto cukrů. Výrazem cukr s nízkou tvářitelností se zde například označuje cukr, který vykazuje tvrdost tablety nižší než 19,6 N, pokud se 150 mg cukru tabletuje při tabletačním tlaku 10 kg/cm2 až 50 kg/cm2 za použití raznice o průměru 8 mm (viz WO 95/20380 (odpovídající patent US 5 576 014, japonský patent č. 3122141)). Rovněž lze zvolit cukry s vy30 sokou teplotou tavení a cukry s nízkou teplotou tavení popsané v patentové přihlášce US 2003/99701 AI (odpovídající mezinárodní patentová přihláška č. WO 02/092057),
Pokud jde o cukry s nízkou teplotou tavení použité v rámci technického řešení, neuplatňují se zde žádná specifická omezení za předpokladu, že je tento cukr farmaceuticky přijatelný, že se jedná o cukr s nízkou teplotou tavení uvedený v seznamu patentové přihlášky US 2003/99701 AI (odpovídající mezinárodní patentová přihláška WO 02/092057) a že má nižší teplotu tavení než účinné složky a cukry s vysokou teplotou tavení použité v rámci technického řešení, nicméně jako výhodný se jeví cukr s teplotou tavení přibližně 80 °C až přibližně 180 °C a ještě výhodnější je cukr s teplotou tavení přibližně 90 °C až 150 °C. Příkladem takového cukruje glukóza (monohydrát, teplota tavení 83 °C), xylitol (teplota tavení 93 °C), trehalóza (dihydrát, teplota tavení
97 °C), sorbitol (hydrát, teplota tavení o něco méně než 100 °C), maltóza (teplota tavení 102 °C), sorbitol (teplota tavení 110°C), erythritol (teplota tavení 122 °C), glukóza (teplota tavení 146 °C), maltitol (teplota tavení 150 °C), mannitol (teplota tavení 166 °C), sacharóza (teplota tavení přibližně 170 °C) atd. Lze použít jeden nebo dva nebo více cukrů zvolených z této skupiny. Z těchto cukrů lze výhodně zvolit jeden nebo dva nebo více cukry z glukózy, xylitolu, tre45 halózy, sorbitolu, maltózy, erythritolu, maltitolu a jejich hydrátů. Ideální je trehalóza, maltóza, erythritol nebo maltitol a zejména trehalóza a/nebo erythritol, protože tyto cukry samotné pouze mírně absorbují vlhkost a manipulace s nimi je tedy snadná. Lze použít jeden z těchto cukrů nebo kombinaci dvou nebo více těchto cukrů. Tyto cukry lze rovněž použít ve formě hydrátů. Pokud má hydrát a anhydrid tohoto cukru jinou teplotu tavení, potom by měla být teplota ohřevu nastavena podle potřeby.
-8CZ 14921 Ul
Cukr s vysokou teplotou tavení, použitý v rámci technického řešení, je cukrem s vysokou teplotou tavení uvedeným v patentové přihlášce US 2003/99701 AI (odpovídající patentová přihláška WO 02/092057). Jedná se o cukr, jehož teplota tavení se liší od teploty tavení v rámci technického řešení použitého cukru s nízkou teplotou tavení o 10 °C nebo více, přičemž výhod5 nější je cukr, u kterého tento rozdíl tavných teplot představuje 20 °C nebo více. Pokud se-,vezme v úvahu rozdíl mezi teplotou, na kterou je vyhřívací zařízení nastaveno, a teplotou tablety, která je podrobena ohřevu, potom je výhodné zvolit cukry s větším rozdílem teplot tavení. Konkrétně lze uvést xylitol (teplota tavení 93 °C), trehalózu (dihydrát, teplota tavení 97 °C), sorbitol (hydrát, teplota tavení o něco méně než 100 °C), maltózu (teplota tavení 102 °C), sorbitol (teplota tavení 110 °C), erythritol (teplota tavení 122 °C), glukózu (teplota tavení 146 °C), maltitol (teplota tavení 150 °C), mannitol (teplota tavení 166 °C), sacharózu (teplota tavení přibližně 170 °C), laktózu (teplota tavení 202 °C) atd. Lze použít jeden cukr nebo dva nebo více cukrů zvolených z této skupiny. Ilustrativní příklady cukrů s vysokou teplotou tavení jsou v podstatě duplicitou cukrů s nízkou teplotou tavení, ale protože se cukr s vysokou teplotou tavení zvolí na základě relativního vztahu s cukrem s nízkou teplotou taveni, nelze zvolit stejné cukry. Cukry s vysokou teplotou tavení a cukry s nízkou teplotou tavení podle technického řešení se zvolí podle potřeby při uvážení chemických vlastností účinné složky, která se použije, tj. po zvážení stability účinné složky s ohledem na teplotu. Pokud by měl být vztah mezi cukrem s vysokou teplotou tavení a cukrem s nízkou teplotou tavení popsán konkrétně, potom lze xylitol, trehalózu, sorbitol, erythritol, glukózu, maltitol, mannitol, sacharózu, laktózu a jejich hydráty použít jako cukr s vysokou teplotou tavení, zatímco glukózu (monohydrát, teplota tavení 83 °C) lze použít v rámci technického řešení jako cukr s nízkou teplotou tavení. Kromě toho lze sorbitol, erythritol, glukózu, maltitol, mannitol, sacharózu, laktózu a jejich hydráty použít jako cukr s vysokou teplotou tavení, pokud se xylitol (teplota tavení 93 °C) nebo trehalóza (dihydrát, 97 °C) použije v rámci technického řešení jako cukr s nízkou teplotou tavení. Glukózu, maltitol, mannitol, sacharózu nebo laktózu lze použít jako cukr s vysokou teplotou tavení, pokud se erythritol (teplota tavení 122 °C) použije v rámci technického řešení jako cukr s nízkou teplotou tavení. Kromě toho lze mannitol, sacharózu nebo laktózu použít jako cukr s vysokou teplotou tavení, pokud se maltitol (teplota tavení 150 °C) v rámci technického řešeni použije jako cukr s nízkou teplotou varu. Dále lze laktózu použít jako cukr s vysokou teplotou tavení, pokud se sacharóza (teplota tavení přibližně 170 °C) použije v rámci technického řešení jako cukr s nízkou teplotou tavení. Cukr s vysokou teplotou tavení se zvolí popsaným způsobem podle potřeby a v závislosti na typu cukru použitého v rámci technického řešení. Pokud má být volba cukrů taková, aby vznikl větší rozdíl mezi jejich teplotami tavení, potom je cukrem s vysokou teplotou tavení výhodně jeden nebo dva nebo více cukry zvolené z množiny sestávající z glukózy, maltitolu, mannitolu, sacharózy a laktózy, přičemž výhodnější jsou mannitol, sacharóza a laktóza. Tyto se používají ve vhodném množství a podle potřeby individuálně nebo ve směsi dvou nebo více.
Cukry s vysokou tvářitelností uvedené v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/20380, cukry s nízkou teplotou tavení uvedené v patentové přihlášce US 2003/99701 AI (odpovídající mezinárodní patentová přihláška WO 02/092507) nebo ve vodě rozpustné polymemí látky se v rámci technického řešení zvolí jako pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní. Například maltóza (výhodně sladový sirupový prášek (obsah maltózy 83 % nebo vyšší)), trehalóza, sorbitol nebo maltitol jsou uváděny jako cukry s vysokou tvářitelností, přičemž výhodné jsou maltóza a trehalóza. Výraz cukr s vysokou tvářitelností zde označuje cukr, který vykazuje tvrdost tablety 19,6 N nebo více, pokud se 150 mg cukru tabletuje za tabletovacího tlaku 10kg/cm2 až 50 kg/cm2 za použití raznice o průměru 8 mm (viz WO 95/20380 (odpovídající patent US 5 576 014, japonský patent č. 3122141)). Výše zmíněné cukry s nízkou teplotou tavení jsou uváděny jako cukry s nízkou teplotou tavení. Kromě toho jsou hydroxypropylcelulóza, hydroxypro50 pylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, kopolyvidon, polyvinylalkohol atd. uváděny jako ve vodě rozpustné polymemí látky. Lze použít jedno nebo kombinaci dvou nebo více pojiv pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní. Pokud se zváží prostředí během skladování, výchozí materiál a farmaceutický přípravek, potom se jako výhodné jeví hydroxypropylcelulóza, hydro-9CZ 14921 Ul xypropylmethylcelulóza nebo kopolyvidon s nízkou hygroskopicitou a za ideální je považován kopolyvidon.
Kromě toho může být pojivém pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle technického řešení jedna nebo více sloučenin zvolených z množiny sestávající z cukrů s vysokou tvá5 řitelností, cukrů s nízkou teplotou tavení a ve vodě rozpustných polymemích látek.
I. Plnivo: cukr s nízkou tvářitelností, pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní: cukr s vysokou tvářitelností nebo ve vodě rozpustná polymemí látka;
Π. plnivo: cukr s vysokou teplotou tavení, pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní: cukr s nízkou teplotou tavení;
UL plnivo: cukr s vysokou teplotou tavení, pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní: cukr s nízkou teplotou tavení a ve vodě rozpustná polymemí látka; a
IV. plnivo: cukr s vysokou teplotou tavení a cukr s nízkou teplotou tavení, pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní: ve vodě rozpustná polymemí látka nebo cukr s vysokou tvářitelností jsou uvedeny jako specifická provedení podle technického řešení, pokud jde o volbu výše zmíněného plniva a pojivá pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní. Jako konkrétní ilustrace odstavce IV je uvedeno výhodné provedení, kdy se erythritol zvolí jako cukr s nízkou teplotou tavení, laktóza a/nebo mannitol se zvolí jako cukr s vysokou teplotou tavení a maltitol se dále zvolí jako pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní (cukr s vysokou tvářitelností) nebo se erythritol zvolí jako cukr s nízkou teplotou tavení, laktóza a/nebo mannitol se zvolí jako cukr s vysokou teplotou tavení a kopolyvidon se dále zvolí jako pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní (ve vodě rozpustný polymer).
Množství plniva použitého v rámci technického řešení se zvolí podle potřeby, v souladu s dávkou účinné složky a/nebo velikostí tablet. Toto přidané množství se podle potřeby reguluje zvý25 šením množství plniva použitého v rámci technického řešení v případě malé dávky účinné složky a snížením množství plniva použitého v rámci technického řešení v případě velké dávky účinné složky atd. tak, aby se získaly tablety požadované velikosti. Toto množství se zpravidla výhodně pohybuje v rozmezí od 20 mg do 1000 mg, výhodněji od 50 mg do 500 mg a ještě výhodněji od 100 mg do 400 mg na tabletu. Existuje zde možnost, že nebude muset být prováděna granulace, pokud je množství přidaného plniva menší než 20 mg. Pokud by bylo množství plniva větší než 1000 mg, potom by bylo příliš velké na množství slin v dutině ústní a v ústech by vznikal nepříjemný pocit.
Množství pojivá pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní, které se použije v rámci technického řešení, se zpravidla výhodně pohybuje od 0,5 do 50 % hmotn./hmotn., výhodněji od 1 do
30 % hmotn./hmotn. a ještě výhodněji od 1 do 20 % hmotn./hmotn., vztaženo ke hmotnosti plniva použitého v rámci technického řešení. Pokud se použije méně než 0,5 % hmotn./hmotn., vztaženo ke hmotnosti plniva, potom existuje možnost, že se zcela neuplatní funkce pojivá. Nicméně pokud je toto množství vyšší než 50 % hmotn./hmotn., vztaženo ke hmotnosti plniva, potom existuje možnost, že bude docházet k celé řadě problémů, například ke zpožděné desinteg40 raci atd., a neprojeví se příznivé vlastnosti při použití v tabletách rychle se rozpadajících v dutině ústní. Poměr postupně se uvolňujících jemných částic, plniva a pojivá pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní ve směsi by sice neměl být stanoven pomocí konkrétních procent jednotlivých složek, nicméně pro ilustraci lze uvést výhodný poměr těchto složek ve směsi, kterým je 1 % až 50 %, 20 % až 98 % a 1 % až 30 % a výhodněji 1 % až 20 %, 60 % až 98 % a 1 % až 20 %.
Kromě plniva a pojivá pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní, které se používají v rámci technického řešení, je možné přidat i celou řadu dalších přísad, které jsou farmaceuticky přijatelné a běžně se používají jako přísady. Tyto přísady lze smísit s plnivem při granulaci postupně se uvolňujících jemných částic neboje lze použít jako směs s přípravkem podle technic-10CZ 14921 Ul kého řešení při výrobě tablet. Příkladem těchto přísad jsou desintegrační činidla, kyselá ochucovadla, pěnící činidla, umělá sladidla, aromatická činidla, maziva, barviva, stabilizační činidla atd. Lze použít jednu přísadu nebo kombinaci dvou nebo více těchto přísad. Neexistují žádná konkrétní omezení, pokud jde o přidávaná množství, za předpokladu, že se použijí množství běžně přidávaná do farmaceutických přípravků a že se tato množství budou pohybovat v rozsahu, který nebude omezovat přínos technického řešení.
Příkladem desintegračních činidel jsou škroby, například kukuřičný škrob atd., vápenatá sůl karmelózy, zejména alfa-konvertovaný škrob, krospovidon, hydroxypropylcelulóza s nízkou substitucí atd. Příkladem kyselých ochucovadel jsou kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jablečná atd. Příklady pěnících činidel je hydrogenuhličitan sodný atd. Příkladem umělých sladidel jsou sacharin sodný, glycyrhizinát didraselný, aspartam, Stevia, sormatin atd. Příklady aromatických činidel jsou citrón, limetka, pomeranč, mentol atd. Příklady maziv jsou stearát hořečnatý, stearát vápenatý, ester mastné kyseliny sacharózy, polyethylenglykol, mastek, kyselina stearová atd. Příklady barviv jsou potravinářská barviva, například potravinářská žluť č. 5, potra15 vinářská červeň ě. 2, potravinářská modř č. 2 atd.; potravinářská laková barva; a červený oxid železa atd. Stabilizátory se zvolí na základě provádění různých testů s účinnou složkou. Podle potřeby lze použít jednu přísadu nebo kombinaci dvou nebo více těchto přísad ve vhodném množství.
Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice podle technického řešení lze připravit způsobem a za výrobních podmínek, které budou nyní popsány detailněji:
Způsob výroby přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle technického řešení bude nyní popsán za použití (a) způsobu výroby postupně se uvolňujících jemných částic obsahujících určité množství účinné složky, které je účinné ve smyslu léčby nebo prevence, a umožňujících řídit rychlost rozpouštění této účinné složky; a (b) způsobu granulace postupně se uvolňujících jemných částic a plniva s pojivém pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní.
Způsob (a): Způsob výroby postupně se uvolňujících jemných částic
Jak již bylo uvedeno výše, postupně se uvolňující jemné částice se vyrábí běžnými metodami. Výběr výrobního způsobu není nikterak konkrétně omezen a může se zvolit podle potřeby, pokud umožní dosáhnout řízeného rozpouštění. Účinná složka se například vrství a nanáší na komerční částice krystalické celulózy, krystalické laktózy, granulovaného cukru, soli, oxidu křemičitého atd. za použití pojivá, jakým je například hydroxypropylcelulóza atd., a následně se na takto vyrobené postupně se uvolňující jemné částice nanese polymemí látka, jakou je například ve vodě nerozpustná polymemí látka, polymemí látka rozpustná v žaludku, polymemí látka roz35 pustná ve střevech, vosková látka atd. Rovněž je možné vrstvit a nanášet polymemí látku, jakou je například ve vodě ne rozpustná polymemí látka, polymemí látka rozpustná v žaludku, polymemí látka rozpustná ve střevech, vosková látka atd., společně s účinnou složkou na komerční částice krystalické celulózy, krystalické laktózy, granulovaného cukru, soli, oxidu křemičitého atd. a vytvořit tak postupně se uvolňující jemné částice. Postupně se uvolňující jemné částice lze rovněž vyrobit způsobem granulace za míchání nebo bubnovou fluidní granulací po přidání roztoku polymemí látky k účinné složce a mikrokrystalické celulóze. Tyto postupně se uvolňující jemné částice lze dále potahovat výše uvedeným způsobem a pokud je to nezbytné, potom jim lze, například potahováním polymemí bází rozpustnou ve střevech, dodat vlastnost, kterou je rozpustnost ve střevech. Pro potahování se například zvolí granulátor s fluidním ložem atd.
Teplota a objem rozprašované kapaliny, objem rozprašovaného vzduchu atd. se zvolí tak, aby se v případě potahování za použití vody dosáhlo teploty produktu přibližně 40 °C až přibližně 60 °C a v případě použití organického rozpouštědla přibližně 30 °C až přibližně 60 °C. Koncentraci účinné složky, procentické zastoupení a množství polymemí látky atd. použitých při potahování lze nastavit podle potřeby, v závislosti na požadované rychlosti rozpouštění.
- 11 CZ 14921 Ul
Způsob (b): Granulační způsob
Granulační způsob není nikterak konkrétně omezen, pokud umožňuje granulaci postupně se uvolňujících jemných částic s plnivem a pojivém pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní. Jako granulační způsob lze například zvolit granulaci ve fluidním loži, granulaci za mí5 cháni, bubnovou granulaci atd. Z těchto metod se jako výhodný z hlediska produktivity jeví způsob granulace ve fluidním loži. Pro způsob granulace ve fluidním loži lze zvolit způsob, při kterém se roztok pojivá pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní, který se použije v rámci technického řešení rozpuštěný a/nebo suspendovaný ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, vstřikuje do směsi postupně se uvolňujících jemných částic a plniva, čímž se vytvářejí částice, a tedy přípravek. Tyto postupně se uvolňující jemné částice by měly být v tomto okamžiku pokryty plnivem. Výhodnými výrobními podmínkami jsou například teplota produktu přibližně 25 °C až přibližně 40 °C a obsah vody přibližně 0,2 % až přibližně 5 %. Kromě toho se za výhodnou považuje granulace přerušovaným rozprašováním. Přerušovaným rozprašováním se rozumí způsob rozprašování za účelem granulace, při kterém se například opakují cykly deseti15 sekundového rozprašování a následného třicetisekundového sušení. Tento cyklus může být navíc nastaven podle potřeb výrobce. Rovněž lze vhodně volit dobu rozprašování a dobu sušení. Existuje i možnost provádět granulaci až po přidání výše zmiňovaných přísad.
Jako plnivo lze použít komerční produkt. Pokud je střední průměr částice plniva větší než střední průměr částice postupně se uvolňujících jemných částic, potom je výhodné převést plni20 vo do formy prášku za použití vhodného zařízení, jakým je například kladivový mlýn, kolíkový mlýn atd., a usnadnit tak granulaci s postupně se uvolňujícími částicemi. V případě, kdy je pojivém cukr s vysokou tvářitelností, potom je výhodné rozpustit pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní ve vodě a získat tak roztok. Koncentrace této kapaliny by měla být například 10 až 40 % hmotn./hmotn., výhodněji 20 až 30 % hmotn./hmotn., aby se maximalizovala pojivová síla pojivá pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní. Pokud je koncentrace kapaliny nižší než 10 % hmotn./hmotn., potom je objem kapaliny příliš velký a celý proces je zdlouhavější, zatímco pokud je koncentrace kapaliny vyšší než 40 % hmotn./hmotn., potom je celý proces dokončen v kratším čase, a v tomto případě je obtížné zachovat cyklus rozprašování a sušení.
Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice podle technického řešení lze dále použít u tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní a způsob výroby těchto tablet zahrnuje (c) způsob výroby tablet tabletací přípravku získaného způsobem (b) a v případě potřeby (d) způsob zvlhčování a sušení tablet získaných způsobem (c). Pokud jsou pro přípravek zvoleny výše zmiňovaný cukr s vysokou teplotou tavení a cukr s nízkou teplotou tavení, potom je možné zvolit způsob sestávající ze (ď) způsobu ohřevu tablet získaných způsobem (c) a ze (e) způsobu chlazení po ukončení způsobu (ď). Způsob (d) lze rovněž provádět až po ukončení způsobu (ď) a (e). Způsob (c): Způsob tabletace
Tabletace se provádí běžnými metodami. Ani v tomto případě neexistuje žádné konkrétní omezení, pokud je možné použitým způsobem získat při alespoň minimálním tlaku nezbytném pro udržení tvaru tablet tablety určitého tvaru. Tuto tabletací lze například provádět za použití běžného tabletovacího stroje, jakým je například jednotabletovací stroj a rotační tabletovací stroj atd., po přidání nezbytných přísad, přičemž jako první přísada se přípravku přidává mazivo, jakým je například stearát hořečnatý atd. Výše uvedený přípravek lze rovněž zpracovat do tablet za použití externě lubrikovaného tabletovacího stroje. Výhodným tabletovacím tlakem je zpra45 vidla přibližně 25 kg/lisovník až přibližně 800 kg/lisovník, výhodněji přibližně 50 kg/lisovník až přibližně 500 kg/lisovník a nejvýhodněji přibližně 50 kg/lisovník až přibližně 300 kg/lisovník. Způsob (d): Způsob zvlhčování a sušení
Pokud je cukr, který je použit jako pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní, při granulačním procesu amorfní a pokud tedy dochází v důsledku absorpce vlhkosti k omezení pev50 nosti tablet získaných tabletačním způsobem, tj. pokud je pojivém pro tablety rychle se rozpa-12CZ 14921 Ul dající v dutině ústní použitým v rámci technického řešení cukr s vysokou tvářitelností a pokud se použije maltóza, sorbitol nebo trehalóza, potom je výhodné použít následující způsob zvlhčování a sušení:
zvlhčování se provádí v kombinaci se sušením, které následuje po zvlhčovacím procesu. Ne5 existují zde žádná konkrétní omezení, pokud se použije způsob zvlhčování, který vede ke krystalizaci amorfního cukru použitého jako pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní v rámci technického řešení. Podmínky tohoto zvlhčování se stanoví na základě zjevné kritické relativní vlhkosti směsi obsahující postupně se uvolňující jemné částice obsahující účinnou složku, pojivo pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní použité v rámci technického ře10 šení a plnivo. Zvlhčování se zpravidla provádí alespoň do dosažení kritické relativní vlhkosti této směsi. Výhodná je například přibližně 30% až přibližně 100% relativní vlhkost a výhodnější je přibližně 50% až přibližně 90% relativní vlhkost. Výhodnou teplotou je současně přibližně 15 °C až přibližně 50 °C, výhodněji přibližně 20 °C až přibližně 40 °C. Za výhodný čas zvlhčování se považuje 1 h až 48 h a výhodněji 12 h až 24 h.
Neexistují žádná konkrétní omezení pro sušení, pokud tento způsob umožňuje eliminovat vlhkost absorbovanou zvlhčováním. Pro sušení je zpravidla vhodná teplota přibližně 10 °C až přibližně 100 °C, výhodněji přibližně 20 °C až přibližně 60 °C a nejvýhodněji přibližně 25 °C až přibližně 40 °C. Doba sušení se výhodně pohybuje od 30 min do 10 h a výhodněji od 1 h do 4 h. Způsob (ď): Způsob ohřevu
Ohřev se provádí běžnými metodami a neexistují žádná konkrétní omezení, za předpokladu, že se zvolí způsob, pomocí kterého se tvářené částice získané způsobem (c) převedou ná teplotu, která bude dosahovat alespoň teploty tavení výše zmiňovaného cukru s nízkou teplotoů tavení. Tento ohřev lze provádět například za použití ventilační pece. Tepelné podmínky, se zvolí podle potřeby, v závislosti na typu cukru s nízkou teplotou tavení použitého v rámci technické25 ho řešení a neexistuje zde žádné omezení, pokud teplota odpovídá teplotě tavení cukru s nízkou teplotou tavení použitého v rámci technického řešení nebo je vyšší a teplotě tavení cukru s vysokou teplotou tavení nebo je nižší. Pokud se použije cukr s nízkou teplotou tavení použitý v rámci technického řešení, potom teplota dosahuje přibližně 80 °C až přibližně 180 °C, výhodně přibližně 90 °C až přibližně 150 °C. Časové podmínky se zvolí podle potřeby, v závislosti na typu cukru, který se použije, na požadované pevnosti tablety, na desintegračním výkonu v dutině ústní atd., ale zpravidla se pohybuje v rozmezí 0,5 min až 120 min, výhodně v rozmezí 1 min až 60 min a výhodněji v rozmezí 2 min až 30 min.
Způsob (e): Způsob chlazení
Chlazení se provádí běžnými metodami a není nikterak omezeno, pokud se zvolí způsob, který po roztavení převede cukr s nízkou teplotou tavení, který je použit v rámci technického řešení, do pevného skupenství. Chlazení lze například provádět volným ponecháním tablet při teplotě místnosti nebo jejich skladováním v atmosféře s nízkou teplotou, například v chladničce atd.
Nyní bude uveden příklad způsobu výroby přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle technického řešení: nejprve se účinná složka navrství a nanese na komerční částice krystalické celulózy (například Celphere 102) za použití vhodného pojivá (například hydroxypropylmethylcelulózy) a granulátoru s fluidním ložem atd. Postupně se uvolňující jemné částice se následně získají nanesením směsi ve vodě nerozpustné polymemí látky (například ethylcelulózy) a ve vodě rozpustného polymeru (například hydroxypropylmethylcelulózy), přičemž toto nanášení se provádí podle potřeby za použití granulátoru s fluidním ložem atd. a slouží k dosažení požadované schopnosti rozpouštění. Tyto jemné částice a cukr (například mannitol) se následně přerušovaně granulují (například cyklus: lOs rozprašování a následné 3Os sušení) společně s pojivém pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní (například s maltózou) za použití granulátoru s fluidním ložem atd., čímž se získá přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle technického řešení.
-13 CZ 14921 Ul
Tablety rychle se rozpadající v dutině ústní obsahující postupně se uvolňující jemné částice lze v případě nutnosti připravit přidáním přísad, jakou je například vhodné mazivo, například stearát hořečnatý atd,, do přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice použitého pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní podle technického řešení a výrobou tablet za použití tabletovacího stroje.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje výsledky experimentů hodnotících rozpustnost za použití první tekutiny podle japonského lékopisu určené pro desintegrační testy tablet a postupně se uvolňujících jemných částic z příkladu 1.
ío Obr. 2 znázorňuje výsledky experimentů hodnotících rozpustnost za použití druhé tekutiny podle japonského lékopisu určené pro desintegrační testy tablet a postupně se uvolňujících jemných částic z příkladu 1.
Obr. 3 znázorňuje výsledky experimentů hodnotících rozpustnost za použití třetí tekutiny podle japonského lékopisu určené pro desintegrační testy tablet a postupně se uvolňujících jemných částic z kontrolních příkladů 1 a 2.
Příklady provedení
Technické řešení bude dále popsáno pomocí příkladných provedení, která však mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah technického řešení, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými nároky na ochranu.
Způsoby hodnocení přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice
Stanovení distribuce průměru částic postupně se uvolňujících jemných částic a přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice
Průměr částic se stanovil za použití měřicího přístroje sítového typu pro určování distribuce průměru částic (Seishin Enterprise Co., Ltd. Robot Sifiter), a to za použití sít s velikostí otvorů
600 pm, 400 pm, 250 pm, 180 pm, 150 pm, 104 pm, 75 pm a 61 pm.
Určení kvantitativního zastoupení průměru částice v přípravku obsahujícím postupně se uvolňující jemné částice
Zbytek přípravku, který zůstal na sítech s jednotlivými výše definovanými velikostmi otvorů, se izoloval a stanovilo se kvantitativní množství každé frakce. Vypočetlo se zastoupení každého kvantitativního množství, za předpokladu, že celkové kvantitativní množství odpovídá 100 %, a tato hodnota sloužila jako kvantitativní zastoupení daného průměru částice. Kvantitativní distribuce tohoto průměru částice se následně získala seřazením kvantitativních zastoupení průměrů částic v pořadí velikostí otvorů jednotlivých sít. Pro stanovení kvantitativního množství lze použít libovolný způsob, který zajistí, že se účinná složka obsažená v přípravku z tohoto přípravku úplně izoluje, přičemž konkrétní stanovení se provádí způsobem vhodným pro konkrétní účinnou složku.
Zastoupení negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částic
Distribuce průměru částic postupně se uvolňujících jemných částic a kvantitativní distribuce průměru částic přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice se určí a vypočte pomocí následující rovnice:
zastoupení negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částic (%) =
Q + ZCGm-CPí-GO).
Stanovení Σ se zde získá výpočtem z i = 1 a stanovením poslední hodnoty, kdy (Gi+i - (Pj - Gj)) ještě není záporné.
-14CZ 14921 Ul
Pi: zastoupení postupně se uvolňujících jemných částic na sítu s nejmenší velikostí otvorů v distribuci průměrů částic postupně se uvolňujících jemných částic (s výjimkou případu, kdy se rovná 0 %), tj. v následujících příkladech odpovídá 15,0 % při 104 pm.
P2: zastoupení postupně se uvolňujících jemných částic na sítu s druhou nejmenší velikostí ot5 vorů v distribuci průměrů částic postupně se uvolňujících jemných částic (s výjimkou případu, kdy se rovná 0 %), tj. v následujících příkladech odpovídá 70,6 % při 150 pm. Třetí, čtvrté a další zastoupení jsou označena jako P3, P4 a jako celek jsou označeny Pj.
G|: hodnota kvantitativního zastoupení distribuce průměru částic přípravku na sítu se stejnou velikostí otvorů jako P|, tj. v následujících příkladech odpovídá 2,5 % při 104 pm.
G2: hodnota kvantitativního zastoupení distribuce průměru částic přípravku na sítu se stejnou velikostí otvorů jako P2, tj. v následujících příkladech odpovídá 14,3 % při 150 pm. Třetí, čtvrtá a další hodnoty jsou označeny jako G3, G4 a všechny jako celek jsou označeny jako Q.
Pokud jsou například získané výsledky následující:
Distribuce průměru postupně se uvolňujících jemných částic Kvantitativní distribuce průměru částic přípravku z příkladu 1
600 pm (%) 0 19,0
350 pm (%) 0 22,4
250 pm (%) 0 23,5
180 pm (%) 14,4 18,2
150 pm (%) 70,6 14,3
104 pm (%) 15,0 2,5
75 pm (%) 0 0
< 75 pm (%) 0 0
potom platí:
zastoupení (%) negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částic = G, + Σ (Gi+1 - (P, - G,)) = Gi + (G2 - (P, - G,)) + (G2 - (P2 - G2)) +.......
= 2,5 + (14,3 - (15 - 2,5)) + (18,2 - (70,6 - 14,3)) + (23,5 - (14,4 - 18,2)) =2,5 + (+1,8) + (-38,1) (pokud jsou čísla v závorkách záporná, potom to znamená, že postupně se uvolňující jemné částice mají průměr částice, který je alespoň o jednu hodnotu vyšší v důsledku granulace, [takže] se žádné další stanovení neprovádí a) = 2,5 + (+1,8) = 4,3.
Způsob hodnocení tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní Test tvrdosti
Stanovení se prováděla za použití měřiče tvrdosti tablet Schleuniger (Schleuniger Co., Ltd.). Testy se prováděly na pěti tabletách a stanovila se průměrná hodnota. Tvrdost tablety je defino30 vána jako síla potřebná pro rozdrcení tablety (jednotka N). Platí, že čím vyšší je naměřená hodnota, tím pevnější je tableta.
Drolivost tablet
Stanovení se prováděla za použití přístroje pro testování drolivosti (model PTFR-A, Pharma Test Co.). Drolivost se zjišťovala za použití 6g tablet. Drolivost je definována procentickou ztrátou
- 15CZ 14921 Ul hmotnosti tablety po tom, co byla lOOkrát otočena při frekvenci otáčení 25 min'1. Platí, že čím nižší je naměřená hodnota, tím pevnější je povrch tablety.
Testy rozpadu v dutině ústní
Zdravý dospělý muž umístil tabletu podle technického řešení do své dutiny ústní za absence vody v dutině ústní, načež se stanovila doba, za kterou se tableta kompletně rozpadla a rozpustila slinami.
Testy rovnoměrnosti obsahu
Kvantitativně se stanovil obsah účinné složky v každé z deseti tablet a vyjádřil se.jako koeficient proměnné (CV %) pro množství účinné složky za použití výše uvedeného obecného vzorce.
ío Testy rozpustnosti
Testy se prováděly za použití metody testující rozpustnost č. 2 podle revidované verze 12 japonského lékopisu.
Příklad 1 g Tamsulosinu hydrochloridu a 80 g hydroxypropylcelulózy (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co.,
Ltd.) se rozpustilo ve směsi 304 g purifikované vody a 2736 g methanolu. 4000 g Celphere 102 (obchodní označení, Asahi Kasei, střední průměr částic přibližně 127 pm, průměr částic přibližně 50 pm až přibližně 150 pm) se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5) a potáhlo výše uvedeným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 100 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 4 kg/cm2, teplota produktu 40 °C, vstupní teplota 80 °C) za vzniku částic tamsulosinu hydrochloridu. Odděleně se 533 g ethylcelulózy (Nissin Chemistry Co.) a 187 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, obchodní označení, ShinEtsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 698 g purifikované vody a 22 582 g methanolu. 4000 g částic tamsulosinu hydrochloridu se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5) a potáhlo takto připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 40 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 4 kg/cm2, teplota produktu 50 °C, vstupní teplota 60 °C) za vzniku postupně se uvolňujících jemných částic. 4000 g těchto postupně se uvolňujících jemných částic se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5) a potáhlo směsí 2000 g Aquacoat (obchodní označení, Asahi Kasei), 4000 g Eudragit L30D55 (obchodní označení, Rohm), 667 g Eudragit NE30D (obchodní označení, Rohm) a
6 6 67 g purifikované vody (objem rozprašované kapaliny 40 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu kg/cm2, teplota produktu 40 °C, vstupní teplota 60 °C) za vzniku enterických postupně se uvolňujících jemných částic.
Potom se 368 g těchto enterických postupně se uvolňujících jemných částic, 2560 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.) a 640 g laktózy (Domomilk) granulovalo (objem rozprašované kapaliny
200 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 1,5 kg/cm2, teplota produktu 29 °C, vstupní teplota °C, cyklus rozprašování: lOs rozprašování, 30s sušení) s vodným 40% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 400 g maltózy (Hayashibara Co., Ltd., obchodní označení: Sunmalt S) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5) za vzniku přípravku podle technického řešení.
Po dalším smísení 32 g stearátu vápenatého se získaným přípravkem se připravily 200mg tablety obsahující 0,2 mg tamsulosinu hydrochloridu na tabletu, přičemž tabletace se prováděla při tabletovacím tlaku 100 kg/lisovník a počáteční tvrdosti 9,8 N za použití rotačního tabletovacího stroje. Potom se tyto tablety 18 h ohřívaly a zvlhčovaly při 25 °C a 75% relativní vlhkosti za použití termostatické komory s konstantní vlhkostí (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Potom se 3 h sušily při 30 °C a 40% relativní vlhkosti. Získané tablety vykazovaly tvrdost 49 N (n = 5), drolivost 0,8 % (100 cyklů) a dobu rozpadu v dutině ústní 20 s (n = 3). Navíc výsledek hodnocení rovnoměrnosti obsahu, CV % = 2,1 %, poskytl důkaz o dobré rovnoměrnosti obsahu.
-16CZ 14921 Ul
Kontrolní příklad 1
Nejprve se granulovalo 319,3 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.) a 79,7 g laktózy (Domomilk) (objem rozprašované kapaliny 10 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 1,5 kg/cm2, teplota produktu 30 °C, vstupní teplota 60 °C, cyklus rozprašování: kontinuální rozprašování) společně s vodným 20% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 50 g maltózy (Hayashibara Co.,. Ltd., obchodní označení: Sunmalt S) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt). Po smísení 45,2 g enterických postupně se uvolňujících jemných částic připravených v příkladu 1 a 5 g stearátu vápenatého se získaným produktem se připravily 200mg tablety obsahující 0,2 mg tamsulosinu hydrochloridu na tabletu, přičemž tabletace se prováděla za tabletovacího tlaku ío 93 kg/lisovník a počáteční tvrdosti 9,8 N za použití rotačního tabletovacího stroje. Potom se tyto tablety 18 h ohřívaly a zvlhčovaly při 25 °C a 75% relativní vlhkosti za použití termostatické komory při konstantní vlhkosti (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Potom se 3 h sušily při 30 °C a 40% relativní vlhkosti. Získané tablety měly tvrdost 40,18 N (n = 5) a dobu rozpadu v dutině ústní 15 s (n = 3). Kromě toho výsledky hodnocení rovnoměrnosti obsahu byly CV % = 5,6 %, což naznačuje, že tablety mají horší rovnoměrnost obsahu.
Kontrolní příklad 2
Nejprve se granulovalo 45,2 g enterických postupně se uvolňujících jemných částic připravených v příkladu 1, 319,3 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.) a 79,7 g laktózy (Domomilk) (objem rozprašované kapaliny 10 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 1,5 kg/cm2, teplota produktu
30 °C, vstupní teplota 60 °C, cyklus rozprašování: kontinuální rozprašování) společně s vodným
20% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 50 g maltózy (Hayashibara Co., Ltd., obchodní označení: Sunmalt S) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt). Po smísení 5 g stearátu vápenatého se získaným produktem se připravily 200mg tablety obsahující 0,2 mg tamsulosinu hydrochloridu na tabletu, přičemž tabletace probíhala za tabletovacího tlaku
96 kg/lisovník při počáteční tvrdosti 9,8 N a za použití rotačního tabletovacího stroje. Potom se tyto tablety 18 h ohřívaly a zvlhčovaly při 25 °C a 75% relativní vlhkosti za použití termostatické komory s konstantní vlhkostí (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Potom se 3 h sušily při 30 °C a 40% relativní vlhkosti. Získané tablety měly tvrdost 36,26 N (n = 5) a dobu rozpadu v dutině ústní 15 s (n = 3). Kromě toho výsledky hodnocení obsahu rovnoměrnosti byly CV % = 4,0 %, což naznačilo zhoršenou rovnoměrnost obsahu tablet.
Experiment 1 (Kvantitativní množství distribuce průměru částic)
Distribuce průměru částic postupně se uvolňujících jemných částic získaných v příkladu 1 a distribuce průměru částic, a stejně tak kvantitativní distribuce průměru částic přípravku připravené35 ho v příkladech 1 a 2 (tabulka 1) a rovněž produktu připraveného v kontrolních příkladech 1 a 2 (tabulka 2) jsou znázorněny společně.
- 17CZ 14921 Ul
Tabulka 1
Distribuce průměru částic postupně se uvolňujících jemných částic a distribuce průměru částic a kvantitativní distribuce průměru částic přípravků z příkladů 1 a 2
Distribuce průměru částic postupně se uvolňujících jemných částic Distribuce průměru částic přípravku příkladu 1 Kvantitativní distribuce průměru částic přípravku příkladu 1 Distribuce průměru částic přípravku příkladu 2 Kvantitativní distribuce průměru částic přípravku příkladu 2
Střední průměr částic, gm 165 393 -- 204 --
600 pm (%) 0 26,9 19,0 1,5 1,1
350 pm (%) 0 29,7 22,4 5,1 6,2
250 pm (%) 0 23,8 23,5 23,1 27,2
180 pm (%) 14,4 9,8 18,2 31,5 43,4
150 pm (%) 70,6 2,8 14,3 15,2 17,6
104 pm (%) 15,0 3,1 2,5 16,1 4,3
75 pm (%) 0 1,5 0 5,1 0
<75 pm (%) 0 2,5 0 2,5 0
Podíl negranulovaného produktu (%) -- - 4,3 -- 11,2
Tabulka 2
Distribuce průměru částic postupně se uvolňujících jemných částic a distribuce průměru částic, a stejně tak kvantitativní distribuce průměru částic produktů z kontrolních příkladů 1 a 2
Distribuce průměru částic postupně se uvolňujících jemných částic Distribuce průměru částic produktu kontrolního příkladu 1 Kvantitativní distribuce průměru částic produktu kontrolního příkladu 1 Distribuce průměru částic produktu kontrolního příkladu 2 Kvantitativní distribuce průměru částic produktu kontrolního příkladu 2
Střední průměr částic, pm 165 179 - 196 --
600 pm (%) 0 4,7 0 3,1 2,1
350 pm (%) 0 8,0 0 11,3 10,3
250 pm (%) 0 13,8 0 17,8 19,3
180 pm (%) 14,4 23,6 14,2 23,4 42,2
150 pm (%) 70,6 18,9 70,9 12,8 21,2
104 pm (%) 15,0 17,8 14,4 13,8 4,9
75 pm (%) 0 8,4 0 8,8 0
<75 pm (%) 0 4,9 0 9,0 0
Podíl negranulovaného produktu (%) - - 99,2 -- 16,0
Většina postupně se uvolňujících jemných částic se pohybuje ve frakcích 180 pm až 150 pm a ío výsledky kvantitativního podílu distribuce průměru částic v příkladech 1 a 2 potvrzují, že většina postupně se uvolňujících jemných částic se při granulaci potáhla plnivem a distribuce přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice se posunula ve směru větších průměrů částic.
Na druhé straně, pokud jde o distribuci produktu v kontrolním příkladu 2, se potvrdilo, že zjevný průměr částic je velký ale kvantitativní podíl průměru částic nemusí nezbytně souhlasit s distri-18CZ 14921 Ul bučí produktu. Zejména kvantitativní podíly pro frakce 180 gm až 150 gm, pod které spadají negranulované postupně se uvolňující částice, je 20 % nebo je vyšší a bylo pozorováno vysoké procento negranulovaných postupně se uvolňujících částic.
Samostatně bylo během mikroskopického pozorování přípravku a produktu zjištěno, že mnoho postupně se uvolňujících jemných částic, které nebyly granulovány, se nachází ve frakcích 180 gm až 104 gm produktu z kontrolního příkladu 2. V přípravku z příkladu 1 nebyly naopak zjištěny téměř žádné negranulované postupně se uvolňující jemné částice. Výše zjištěná data byla tedy podpořena i mikroskopickým pozorováním. Výsledky tedy potvrzují, že postupně se uvolňující jemné částice v přípravcích příkladů 1 a 2 byly zcela granulovány plnivem. Navíc ío koeficient proměnné při podílu negranulovaného produktu 4,3 % (příklad 1) a 11,2 % (příklad 2) byl 2,2 (CV %), respektive 2,1 (CV %), zatímco koeficient proměnné při podílu negranulovaného produktu 99,2 % (kontrolní příklad 1) a 16,0 % (kontrolní příklad 2) byl 5,6 (CV %), respektive 4,0 (CV %). Pokud tedy podíl negranulovaného produktu dosahuje 16 % nebo je vyšší, potom je koeficient proměnné (CV %), který je indikátorem rovnoměrnosti obsahu, velký a pře15 sáhuje přípustnou hodnotu 3,5 %.
Experiment 2 (Experiment rozpustnosti)
Experimenty rozpustnosti se prováděly na tabletách získaných v příkladu 1 a kontrolních příkladech 1 a 2 a výsledky se porovnávaly pouze s rychlostí rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic. Experimentální podmínky byly frekvence otáčení 100 min'1 při lopatkové metodě a 500 ml tekutiny z dezintegrační testovací metody 1 japonského lékopisu (pH 1,2) a 500 ml tekutiny z metody 2 (pH 6,8), které se použily jako experimentální tekutiny.
Výsledky experimentu ukázaly, že není téměř žádný rozdíl (rozdíl hodnot po 2 h 0,7 %) mezi rychlostí rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic a tablet po 2 h od zahájení expe25 rimentu rozpouštění s testovací tekutinou mající pH hodnotu 1,2 a i při použití testovací tekutiny mající pH hodnotu 6,8, přičemž rozdíl mezi rychlostí rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic a tablet byl vždy menší než 15 % při 2,9 %, 5,8 % a 5,1 % při všech rozpouštěcích časech, kdy rychlost rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic činila 30 %, 50 %, respektive 80 %, což potvrzuje skutečnost, že vytvoření tablet nepodpořilo rozpouštění (obr. 1 a
2). Na druhé straně bylo zvýšení rychlosti rozpouštění při výrobě tablet pozorováno, pokud došlo ke srovnávání s postupně se uvolňujícími jemnými částicemi z kontrolních příkladů (obr. 3, rozdíl mezi hodnotami po 2 h 15,9 % a 12,8 %). Z toho vyplývá, že zatímco na povrchu tablet z příkladu 1 nebyly pozorovány žádné postupně se uvolňující jemné částice, na povrchu tablet z kontrolních příkladů 1 a 2 byly tyto postupně se uvolňující jemné částice pozorovány, a mohly být tedy zničeny v důsledku kontaktu mezi povrchem raznice a postupně se uvolňujícími jemnými částicemi.
Potvrdilo se tedy, že pomocí technického řešení se postupně uvolňující jemné částice zcela granulovaly pojivém, čímž se zabránilo zvýšené rozpustnosti při výrobě tablet.
Příklad 2
Nejprve se 2609 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.) a 653 g laktózy (Domomilk) rozmělnilo v kolíkovém mlýnu (Hosokawa Micron). Tento rozmělněný produkt a 307 g enterických postupně se uvolňujících jemných částic připravených v příkladu 1 se granulovalo (objem rozprašované kapaliny 100 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 1,5 kg/cm2, teplota produktu 28 °C, vstupní teplota 80 °C, cykly rozprašování: 20s rozprašování, 3 Os sušení) společně s vodným 20% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 400 g maltózy (Hayashibara Co., Ltd., obchodní označení: Sunmalt S) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5), čímž se získal přípravek podle technického řešení. Po smísení 32 g stearátu vápenatého se získaným přípravkem se připravily 120mg tablety obsahující 0,1 mg tamsulosinu hydrochloridu na tabletu, přičemž tabletace se prováděla za tabletovacího tlaku 100 kg/lisovník, počáteční tvrdosti 9,8 N a za použití rotač- 19CZ 14921 Ul ního tabletovacího stroje. Potom se tyto tablety 18 h ohřívaly a zvlhčovaly při 25 °C a 70% relativní vlhkosti za použití termostatické komory s konstantní vlhkostí (Tabaiespec Co., Ltd., PR35C). Potom se 3 h sušily při 30 °C a 40% relativní vlhkosti. Získané tablety měly tvrdost 51 N (n = 5), drolivost 0,6 % (100 cyklů) a dobu rozpadu v dutině ústní 20 s (n = 3). Navíc výsledky hodnocení rovnoměrnosti obsahu, které činily CV % = 2,2 %, potvrdily, že tablety mají dobrou rovnoměrnost obsahu. Navíc výsledky provádění testů rozpustnosti na postupně se uvolňujících jemných částicích a tabletách potvrdily, že rozdíl v rychlosti rozpouštění mezi postupně se uvolňujícími jemnými částicemi a tabletami činí 4,7 % po 2 h od zahájení testu rozpustnosti s testovací tekutinou mající pH hodnotu 1,2 a i s testovací tekutinou mající pH hodnotu 6,8, přičemž ío rozdíl v rychlosti rozpouštění mezi postupně se uvolňujícími jemnými částicemi a tabletami byl vždy menší než 15 % při 2,3 %, 2,4 % a 1,4 % při každém rozpouštěcím čase, kdy byla rychlost rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic 30 %, 50 % a 80 %, což naznačuje, že během tabletace nedošlo ke zvýšení rozpustnosti.
Tablety se samostatně připravily ve stejném složení a stejným výrobním postupem, který byl již popsán. Získané tablety měly tvrdost 54,9 N (n = 5), drolivost 0,6 % (100 cyklů) a dobu rozpouštění v dutině ústní 25 s (n = 3). Kromě toho výsledky hodnocení rovnoměrnosti obsahu vykazovaly CV % = 2,5 %. Pomocí technického řešení lze připravit přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice a rovnoměrnost obsahu u tablet je zaručena tím, že se brání segregaci postupně se uvolňujících jemných částic a plniva. Rovněž se potvrdilo, že lze dosáhnout repro20 dukovatelnosti.
Příklad 3
300 g Acetaminofenu (Yoshitomi Fine Chemicals Co., Ltd.) a 60g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) se rozpustilo ve směsi 720 g methanolu a 720 g dichlormethanu. 300 g Celphere 102 (obchodní označení, Asahi Kasei, střední průměr částic přibližně 127 pm, průměr částic přibližně 50 pm až přibližně 150 pm) se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 14 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 3 kg/cm2, teplota produktu 32 °C, vstupní teplota 45 °C) za vzniku acetaminofenových částic. Odděleně se 48 g ethylcelulózy (Nissin Chemistry Co.) a 12 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, ob30 chodní označení, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 57 g purifikované vody a 1083 g methanolu. 300 g acetaminofenových částic se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo tímto roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 8 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 3 kg/cm2, teplota produktu 38 °C, vstupní teplota 67 °C), za vzniku postupně se uvolňujících jemných částic. 66 g těchto postupně se uvolňujících jemných částic a 314,25 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.), které se rozmělnily v kolíkovém mlýnu (Hosokawa Micron), se granulovalo (objem rozprašované kapaliny 15 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 1,1 kg/cm2, teplota produktu 30 °C, vstupní teplota 38 °C, cyklus rozprašování: 30s rozprašování, 30s sušení) společně s vodným 30% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 67,5 g maltózy (Hayashibara Co., Ltd., obchodní označení: Sunmalt S) v granulá40 toru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) za vzniku přípravku podle technického řešení. Podíl negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částic činil 0,0 %. Po dalším smísení 2,25 g stearátu hořečnatého se získaným přípravkem se připravily 450mg tablety obsahující 25 mg acetaminofenu na tabletu, a to za tabletovacího tlaku 25 kg/lisovník, počáteční tvrdosti 19,6 N a za použití rotačního tabletovacího stroje. Potom se tablety 24 h ohřívaly a zvlhčo45 vály při 25 °C a 75% relativní vlhkosti za použití termoplastické komory s konstantní vlhkostí (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Potom se 3 h sušily při 30 °C a 40% relativní vlhkosti. Získané tablety vykazovaly tvrdost 34,3 N (n = 5) a dobu rozpadu v dutině ústní 12 s (n = 1). Kromě toho výsledek hodnocení rovnoměrnosti obsahu, vyjádřený jako CV % = 1,2%, potvrdil, že zde existuje dobrá rovnoměrnost obsahu. Při srovnání rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic a tablet 2,8 h po zahájení testu rozpouštění (doba, kdy proběhlo přibližně 30 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic), 5 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 50 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) a 9 h po zahájení (doba, kdy pro-20CZ 14921 Ul běhlo přibližně 80 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) se vypočetl rozdíl, čímž se získaly hodnoty 4,9 % po 2,8 h, 4,6 % po 5 h a 2,5 % po 9 h, což potvrdilo, že ve všech případech je bráněno zvyšování rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic.
Příklad 4 '>
600 g Acetaminofenu (Yoshitomi Fine Chemical Co., Ltd.) a 120 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) se rozpustilo ve směsi 1440 g methanolu a 1440 g dichlormethanu. 300 g stolní soli (Shin Nihon Salt Co., Ltd., EF-70 klasifikace, střední průměr částic přibližně 67 pm, průměr částic přibližně 75 pm nebo menší) se zavedlo do. granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiko10 vání ze strany (objem rozprašované kapaliny 10 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 3 kg/cm2, teplota produktu 33 °C, vstupní teplota 55 °C) za vzniku acetaminofenových částic.
Izolovaně se 72 g ethylcelulózy (Nissin Chemistry Co.) a 8 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, obchodní označení, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 76 g purifikované vody a 1444 g methanolu. 400 g acetaminofenových částic se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 10 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 3 kg/cm2, teplota produktu 39 °C, vstupní teplota 70 °C), čímž se získaly postupně se uvolňující jemné částice.
Potom se 76,5 g těchto postupně se uvolňujících jemných částic a 393,4 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.), které se rozmělnily pomocí kolíkového mlýnu (Hosokawa Micron) granulovalo (objem rozprašované kapaliny 15 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 1,0 kg/cm2, teplota produktu 29 °C, vstupní teplota 35 °C, cyklus rozprašování: 20s rozprašování, 40s sušení) společně s vodným 20% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 52,5 g maltózy (Hayashibara Co., Ltd., obchodní označení: Sunmalt S) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt), čímž se získal přípravek podle technického řešení. Podíl negranulovaných postupně se uvolňuj í25 cích jemných částic činil 10,8 %.
Po dalším smísení 2,6 g stearátu hořečnatého se získaným přípravkem se připravily 350mg tablety obsahující 25 mg acetaminofenu na tabletu, přičemž tabletace probíhala za tabletačního tlaku 50 kg/lisovník a počáteční tvrdosti 18,62 N za použití rotačního tabletovacího stroje. Potom se tyto tablety 24 h ohřívaly a zvlhčovaly při 25 °C a 75% relativní vlhkosti a za použití termo30 statické komory s konstantní vlhkostí (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Potom se 3 h sušily při 30 °C a 40% relativní vlhkosti. Získané tablety vykazovaly tvrdost 47 N (n = 5), drolivost 1,23 % (100 cyklů) a dobu rozpadu v dutině ústní 13 s (n = 1). Kromě toho výsledky hodnocení rovnoměrnosti obsahu CV % = 2,4 % potvrdily, že zde existuje dobrá rovnoměrnost. Kromě toho, pokud se porovnávala rozpustnost postupně se uvolňujících jemných částic a tablet 2,8 h po za35 hájení testu rozpouštění (doba, kdy došlo přibližně ke 30 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic), 5 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 50 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) a 9,5 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 80 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) vypočetl se rozdíl, přičemž se získaly hodnoty 5,5 % po 2,8 h, 3,5 % postupně se uvolňujících jemných částic po 5 h a 3,1 % po 9,5 h, čímž se potvr40 dilo, že ve všech případech bylo zabráněno zvyšování rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic.
Příklad 5
Nejprve se 1200 g acetaminofenu a 120 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 2640 g methanolu a 2640 g dichlormethanu. 300 g stolní soli (Shin Nihon Salt Co., Ltd., EF-70 klasifikace, střední průměr částic přibližně 67 μπι, průměr částic přibližně 75 pm nebo menší) se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou potahování ze strany (objem rozprašované kapaliny 16 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 3 kg/cm2, teplota produktu 30 °C, vstupní teplota 75 °C), čímž se získaly acetaminofenové částice.
-21 CZ 14921 Ul
Izolovaně se 45,9 g ethylcelulózy (Nissin Chemistry Co.) a 5,1 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, obchodní označení, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 48,5 g purifikované vody a 920,5 g methanolu. 340 g acetaminofenových částic se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 8 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 2,5 kg/cm2, teplota produktu 39 °C, vstupní teplota 75 °C) za vzniku postupně se uvolňujících jemných částic. Potom se 116,4 g těchto postupně se uvolňujících jemných částic a 542,7 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.), které se rozmělnily kolíkovým mlýnem (Hosokawa Micron), granulovalo (objem rozprašované kapaliny 15 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 1,1 kg/cm2, teplota produktu ío 28 °C, vstupní teplota 35 °C, cyklus rozprašování: 20s rozprašování, 40s sušení) společně s vodným 30% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 117 g maltózy (Hayashibara Co., Ltd., obchodní označení: Sunmalt S) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt), čímž se získal přípravek podle technického řešení. Podíl negranulovaných postupně se uvolňujících jemných částic činil 1,6 %.
Po dalším smísení 3,9 g stearátu hořečnatého se získaným přípravkem se připravily 520mg tablety obsahující 50 mg acetaminofenu na tabletu, přičemž tabletace se prováděla při tabletovacím tlaku 200 kg/lisovník a počáteční tvrdosti 18,6 N za použití rotačního tabletovacího stroje. Potom se tyto tablety 24 h ohřívaly a zvlhčovaly při 25 °C a 75% relativní vlhkosti a za použití termostatické komory s konstantní vlhkostí (Tabaíespec Co., Ltd., PR-35C). Potom se 3 h sušily při
30 °C a 40% relativní vlhkosti. Získané tablety vykazovaly tvrdost 63 N (n = 5), drolivost 1,13 % (100 cyklů) a dobu rozpadu v dutině ústní 21 s (n = 1). Kromě toho výsledek hodnocení rovnoměrnosti obsahu CV % = 3,3 % potvrdil, že zde existuje dobrá rovnoměrnost obsahu. Při porovnání rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic a tablet 2,5 h po zahájení testu rozpouštění (doba, kdy proběhlo přibližně 30 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných čás25 tic), 5 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 50 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) a 9,5 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 80 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) se vypočetl rozdíl, čímž se získaly hodnoty 8,8 % po 2,5 h, 6,3 % po 5 h a 3,3 % po 9,5 h, čímž se potvrdilo, že se ve všech případech zabránilo zvýšení rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic.
Příklad 6 g Ethylcelulózy (Nissin Chemistry Co.) se rozpustilo ve směsi 380 g methanolu a 380 g dichlormethanu. 40 g stolní soli (Shin Nihon Salt Co., Ltd., EF-70 klasifikace, střední průměr částic přibližně 67 pm, průměr částic přibližně 75 pm nebo menší) se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 6 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 2 kg/cm2, teplota produktu 28 °C, vstupní teplota 60 °C), čímž se získaly jádrové částice. Potom se 1200 g acetaminofenu (Yoshitomi Fine Chemicals Co., Ltd.) a 1200 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, Shin-Etsu Kagaku Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 2640 g methanolu a 2640 g dichlormethanu. 300 g výše zmiňovaných jádrových částic se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund
Industries, uni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem způsobem postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 15 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 3 kg/cm2, teplota produktu 30 °C, vstupní teplota 70 °C), čímž se získaly acetaminofenové částice.
Izolovaně se 47,2 g ethylcelulózy (Nissin Chemistry Co.) a 5,3 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, obchodní označení, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 49,9 g purifíko45 váné vody a 947,6 g methanolu. 350 g acetaminofenových částic se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 8 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 2,5 kg/cm2, teplota produktu 37 °C, vstupní teplota 75 °C), čímž se získaly postupně se uvolňující jemné částice. Potom se 116,4 g těchto postupně se uvolňujících jemných částic a 542,7 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.), které se v kolíkovém mlýnu převedly na formu prášku (Hosokawa Micron Co., Ltd.), granulovaly (objem rozprašované kapaliny 15 g/min, tlak rozprašovaného
-22CZ 14921 Ul vzduchu 1,1 kg/cm2, teplota produktu 30 °C, vstupní teplota 40 °C, cyklus rozprašování: 20s rozprašování, 40s sušení) společně s vodným 30% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 117 g maltózy (Hayashibara Co., Ltd., obchodní označení: Sunmalt S) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt), čímž se získal přípravek podle technického řešení. Podíl negranu5 lovaných postupně se uvolňujících jemných částic činil 3,9 %. '
Po dalším smísení 3,9 g stearátu hořečnatého se získaným přípravkem se připravily 520mg tablety obsahující 50 mg acetaminofenu na tabletu, přičemž tabletace se prováděla při tabletačním tlaku 140 kg/lisovník a počáteční tvrdosti 25,5 N za použití rotačního tabletovacího stroje. Následně se tyto tablety 24 h ohřívaly a zvlhčovaly při 25 °C a 75% relativní vlhkosti za použití ío termostatické komory s konstantní vlhkostí (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Potom se 3 h sušily při 30 °C a 40% relativní vlhkosti. Získané tablety vykazovaly tvrdost 57,8 N (n = 5), drolivost
1,64 % (100 cyklů) a dobu rozpadu v dutině ústní 26 s (n = 1). Kromě toho výsledek hodnocení rovnoměrnosti obsahu CV % = 2,0 % potvrdil dobrou rovnoměrnost obsahu. Navíc srovnání rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic a tablet 2,3 h po zahájení testu rozpouštění (doba, kdy proběhlo přibližně 30 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic), 5,5 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 50 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) a 13,5 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 80 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) a výpočet rozdílu vedly k získání hodnot 0,6 % po 2,3 h, 1,2 % po 5,5 h a 3,2 % po 13,5 h, které potvrdily, že se ve všech případech zabrání zvýšení rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic.
Příklad 7
A g Tamsulosinu hydrochloridu a 80 g hydroxypropylcelulózy (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) se rozpustilo ve směsi 304 g purifikované vody a 2736 g methanolu. 4000 g Celphere 102 (obchodní označení, Asahi Kasei, střední průměr částic přibližně 127 pm, průměr částic přibliž25 ně 50 pm až přibližně 150 pm) se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5) a potáhlo připraveným roztokem způsobem postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 100 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 4 kg/cm2, teplota produktu 40 °C, vstupní teplota 80 °C), čímž se získaly částice tamsulosinu hydrochloridu.
Izolovaně se 43,7 g ethylcelulózy (Nissin Chemistry Co.) a 12,3 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, obchodní označení, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 43,9 g purifikované vody a 833,4 g methanolu. 400 g částic tamsulosinu hydrochloridu se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou potahování ze strany (objem rozprašované kapaliny 6 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 4 kg/cm2, teplota produktu 40 °C, vstupní teplota 63 °C), čímž se získaly postupně se uvolňující jemné částice.
Potom se 300 g těchto postupně se uvolňujících jemných částic zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt) a potáhlo směsí 90 g Aquacoat (obchodní označení, Asahi Kasei), 180 g Eudragit L30D55 (obchodní označení, Rohm), 30 g Eudragit NE30D (obchodní označení, Rohm) a 300 g purifikované vody (objem rozprašované kapaliny 6 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 3 kg/cm2, teplota produktu 40 °C, vstupní teplota 75,5 °C), čímž se získaly enterické postupně se uvolňující jemné částice. Následně se 92,5 g těchto enterických postupně se uvolňujících jemných částic, 568,2 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.) a 142,1 g laktózy (Domomilk), které se rozmělnily pomocí kolíkového mlýnu (Hosokawa Co., Ltd.), a 72 g erythritolu (Nikken Chemicals Co., Ltd.) granulovalo (objem rozprašované kapaliny 15 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 0,5 kg/cm2, teplota produktu 40 °C, vstupní teplota 70 °C, cyklus rozprašování: 15s rozprašování, 3Os sušení) společně s vodným 5% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 18 g kopolyvidonu (BASF Co., obchodní označení Kollidon VA64) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt), čímž se získal přípravek podle technického řešení. Podíl negranulovaných jemných částic činil 3,0 %.
-23 CZ 14921 Ul
Po dalším smísení 7,2 g stearátu vápenatého se získaným přípravkem se připravily 300mg tablety obsahující 0,4 mg tamsulosinu hydrochlorídu na tabletu, přičemž tabletace probíhala za počáteční tvrdosti 5,9 N a za použití rotačního tabletovacího stroje. Potom se tyto tablety 13 min zahřívaly na 120 °C za použití programovatelné pece (model č. MOV-112P, Sanyo Corporation) a následně v průběhu 30 min ochladily na teplotu místnosti. Získané tablety vykazovaly tvrdost
66.6 N (n = 5), drolivost 0,28 % (100 cyklů) a dobu rozpadu v dutině ústní 27 s (n = 1). Kromě toho výsledek hodnocení rovnoměrnosti obsahu CV % = 1,6 % prokázal dobrou rovnoměrnost obsahu. Navíc porovnání rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic a tablet 1 h po zahájení testu rozpouštění (doba, kdy proběhlo přibližně 30 % rozpouštění postupně se uvolňujíio cích jemných částic), 2 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 50 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) a 6 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 80 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) a vypočtení rozdílu poskytly hodnoty 1,1 % po 1 h, 2,8 % po 5 h a 9,4 % po 6 h, které potvrdily, že se ve všech případech zabránilo zvýšení rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic.
Příklad 8
Nejprve se 1200 g nicardipinu hydrochloridu a 1200 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 4800 g methanolu a 4800 g dichlormethanu, 300 g oxidu křemičitého (Silica Gel, Sigma, střední průměr částic přibližně 48 pm, průměr částic přibližně 75 pm nebo menší) se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni20 glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 18 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 3 kg/cm2, teplota produktu 30 °C, vstupní teplota 70 °C), čímž se získaly částice nicardipinu hydrochloridu.
Izolovaně se 54 g ethylcelulózy (Nissin Chemistry Co.) a 6 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, obchodní označení, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 57 g purifikované vody a 1083 g methanolu. 300 g částic nicardipinu hydrochloridu se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, ůni-glatt) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 8 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 2,5 kg/cm2, teplota produktu 39 °C, vstupní teplota 70 °C), čímž se získaly postupně se uvolňující jemné částice.
60 g těchto postupně se uvolňujících jemných částic, 254,4 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.) a
63.6 g laktózy (Domomilk), které se rozmělňovaly v kolíkovém mlýnu (Hosokawa Micron), a 12 g erythritolu (Nikken Chemicals Co., Ltd.) se granulovalo (objem rozprašované kapaliny 15 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 0,5 kg/cm2, teplota produktu 39 °C, vstupní teplota 50 °C, cyklus rozprašování: 5s rozprašování, 15s sušení) společně s vodným 5% hmotn./hmotn.
roztokem obsahujícím 8 g kopolyvidonu (BASF Co., obchodní označení Kollidon VA64) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, uni-glatt), čímž se získal přípravek podle technického řešení. Podíl negranulovaných jemných částic činil 7,9 %.
Po dalším smísení 2 g stearátu hořečnatého se získaným přípravkem se připravily 400mg tablety obsahující 20 mg nicardipinu hydrochloridu na tabletu, přičemž tabletace se prováděla za počá40 teční tvrdosti 5,9 N a za použití rotačního tabletovacího stroje. Potom se tyto tablety 10 min ohřívaly na 130 °C za použití programovatelné pece (model č. MOV-112P, Sanyo Corporation). Následně se v průběhu 30 min ochladily na teplotu místnosti. Získané tablety vykazovaly tvrdost 36,3 N (n = 5), drolivost 0,1 % (100 cyklů) a dobu rozpadu v dutině ústní 20 s (n = 1). Kromě toho výsledek hodnocení rovnoměrnosti obsahů CV % = 1,1 % prokázal dobrou rovnoměrnost obsahů. Dále porovnání rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic a tablet 0,5 h po zahájení testů rozpouštění (doba, kdy proběhlo přibližně 30 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic), 2 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 50 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) a 5,5 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 80 % rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic) a výpočet rozdílu poskytly hodnoty 10,3 % po
0,5 h, 12,8 % po 2 h a 6,6 % po 5,5 h, které potvrdily, že ve všech případech bylo zabráněno zvýšení rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic.
-24CZ 14921 Ul
Příklad 9 g Tamsulosinu hydrochloridu a 80 g hydroxypropylmethylcelulózy (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) se rozpustilo ve směsi 304 g purifikované vody a 2736 g methanolu. 4000 g Celphere 102 (obchodní označení, Asahi Kasei, střední průměr částic přibližně 127 pm, průměr částic přibližně 50 pm až přibližně 150 pm) se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny lOOg/min, tlak rozprašovaného vzduchu 4kg/cm2, teplota produktu 40 °C, vstupní teplota 80 °C), čímž se získaly částice tamsulosinu hydrochloridu.
Izolovaně se 561,6 g ethylcelulózy (Nissin Chemistry Co., Ltd.) a 158,4 g hydroxypropylmethylío celulózy (TC5E, obchodní označení, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) rozpustilo ve směsi 564 g purifikované vody a 10 716 g methanolu. 4000 g částic tamsulosinu hydrochloridu se zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5) a potáhlo připraveným roztokem metodou postřiku ze strany (objem rozprašované kapaliny 40 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu kg/cm2, teplota produktu 40 °C, vstupní teplota 54 °C), čímž se získaly postupně se uvolňující jemné částice.
Potom se 4000 g těchto postupně se uvolňujících jemných částic zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5) a potáhlo směsí 800 g Aquacoat (obchodní označení, Asahi Kasei), 1600 g Eudragit L30D55 (obchodní označení, Rohm), 266,7 g Eudragit NE30D (obchodní označení, Rohm) a 5333 g purifikované vody (objem rozprašované kapaliny 60 g/min, tlak rozprašovaného vzduchu 4,5 kg/cm2, teplota produktu 50 °C, vstupní teplota 84 °C), čímž se získaly enterické postupně se uvolňující jemné částice.
Následně se 392,7 g těchto enterických postupně se uvolňujících jemných částic, 2540,2 g mannitolu (Towa Kasei Co., Ltd.) a 635,1 g laktózy (Domomilk), které se rozmělnily v kolíkovém mlýnu (Hosokawa Co., Ltd.), granulovalo (objem rozprašované kapaliny 100 g/min, tlak rozpra25 šovaného vzduchu 1,5 kg/cm2, teplota produktu 33 °C, vstupní teplota 48 °C, cyklus rozprašování: 20s rozprašování, 30s sušení) společně s vodným 20% hmotn./hmotn. roztokem obsahujícím 400 g maltózy (Hayashibara Co., Ltd., obchodní označení: Sunmalt S) v granulátoru s fluidním ložem (Freund Industries, FLO-5), čímž se získal přípravek podle technického řešení. Podíl negranulovaných jemných částic činil 1,1 %.
Po dalším smísení 32 g stearátu vápenatého se získaným přípravkem se připravily 300mg tablety obsahující 0,4 mg tamsulosinu hydrochloridu na tabletu, přičemž tabletace se prováděla při počáteční tvrdosti 20,6 N za použití rotačního tabletovacího stroje. Potom se tyto tablety 24 h ohřívaly a zvlhěovaly při 25 °C a 75% relativní vlhkosti za použití termostatické komory s konstantní vlhkostí (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C). Následně se 3 h sušily při 30 °C a 40% relativní vlh35 kosti. Tímto způsobem se získaly tablety, které vykazovaly tvrdost 40,2 N (n = 5), drolivost 1,67 % (100 cyklů) a dobu rozpadu v dutině ústní 20 s (n = 1). Kromě toho výsledek hodnocení rovnoměrnosti obsahu CV % = 1,6 % potvrdil dobrou rovnoměrnost obsahu. Při porovnání rozpouštění postupně se uvolňujících jemných částic a tablet 2 h po zahájení testů rozpouštění (doba, kdy proběhlo přibližně 30 % rozpouštěním postupně se uvolňujících jemných částic), 4 h po zahájení (doba, kdy uběhlo přibližně 50 % rozpouštěním postupně se uvolňujících jemných částic) a 8 h po zahájení (doba, kdy proběhlo přibližně 80 % rozpouštěním postupně se uvolňujících jemných částic) a vypočtení rozdílu se získaly hodnoty 7,5 % po 2 h, 6,4 % po 4 h a 1,5 % po 8 h, což potvrdilo, že ve všech případech došlo k zabránění zvýšené rozpustnosti postupně se uvolňujících jemných částic.
Průmyslová využitelnost
Technické řešení se týká přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice, které tabletám poskytují zdánlivě protichůdné funkce, a to konkrétně schopnost postupně se uvolňovat i přes to, že jsou rychle desintegrovány a rozpouštěny v dutině ústní. Kromě toho je toto technické řešení charakteristické skutečností, že umožňuje inhibovat zvýšení rozpustnosti účinné složky
-25 CZ 14921 Ul po vytvoření tablet, k němuž dochází v důsledku destrukce postupně se uvolňujících jemných částic za tabletačního tlaku, kterému jsou vystaveny při výrobě tablet, a současně umožňuje řízené uvolňování pro tyto účely navrženého přípravku obsahujícího postupně se uvolňující jemné částice, a to s dobrou reprodukovatelností i potom, co jsou tablety vyrobeny. Farmaceutický pří5 pravěk obsahující tyto postupně se uvolňující jemné částice je tedy zjednodušen a současně umožňuje zajistit dobrou rovnoměrnost obsahu účinné složky. Současně je možné poskytnout přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice, který bude mít významný vliv na rozvoj sortimentu tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní tím, že usnadní výrobu tablet rychle se rozpadajících v dutině ústní a současně zajistí jejich rovnoměrnou kvalitu.

Claims (11)

10 NÁROKY NA OCHRANU
1. Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní, vyznačující se tím, že obsahuje produkt granulace postupně se uvolňujících jemných částic, které obsahují účinnou složku a jedno, dvě nebo více plniv zvolených z množiny sestávající z cukrů nebo cukrových alkoholů, společně s pojivém pro tablety rychle se
15 rozpadající v dutině ústní, přičemž negranulované postupně se uvolňující jemné částice představují 0 % hmotn. až 15 % hmotn. celkového přípravku.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pojivém pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní je jedno, dvě nebo více pojiv zvolených z množiny sestávající ze sacharidů s vysokou tvarovatelností, ve vodě rozpustných polymemích látek a sacharidů s nízkou
20 teplotou tání.
3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že cukrem nebo cukrovým alkoholem je jeden, dva nebo více sacharidů zvolených z množiny sestávající ze sacharidů s nízkou tvarovatelností, sacharidů s vysokou teplotou tání a sacharidů s nízkou teplotou tání.
4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že zastoupení postupně se 25 uvolňujících jemných částic, plniva a pojivá v tabletách rychle se rozpadajících v dutině ústní je
1 % hmotn. až 50 % hmotn., 20 % hmotn. až 98 % hmotn., resp. 1 % hmotn. až 30 % hmotn., přičemž součet hmotnostních procent jednotlivých složek je roven 100% hmotn.
5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že střední průměr částic rychle se rozpadajících jemných částic je 0,1 pm až 350 pm.
30
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že postupně se uvolňující jemné částice sestávají alespoň z částic krystalické celulózy, účinné složky a polymemí látky.
7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že účinnou složkou je tamsulosin hydrochlorid.
8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že postupně se uvolňujícími
35 jemnými částicemi jsou jemné částice postupně se rozpouštějící ve střevech.
9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že polymemími látkami jsou hydroxypropylmethylcelulóza, ethylcelulóza, kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu a disperse kopolymeru methylmethakrylátu a ethylakrylátu.
10. přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že pojivém pro tablety rychle 40 se rozpadající v dutině ústní je jedno, dvě nebo více plniv zvolených z množiny sestávající z maltózy, trehalózy, sorbitolu a maltitolu.
11. Přípravek podle nároku 10 ve formě tablety rychle se rozpadající v dutině ústní.
CZ200314578U 2001-07-27 2003-08-29 Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní CZ14921U1 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30830301P 2001-07-27 2001-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ14921U1 true CZ14921U1 (cs) 2004-11-23

Family

ID=23193419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200314578U CZ14921U1 (cs) 2001-07-27 2003-08-29 Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7255876B2 (cs)
EP (1) EP1413294B1 (cs)
JP (3) JP4019374B2 (cs)
KR (1) KR100530546B1 (cs)
CN (1) CN1473035B (cs)
AT (1) ATE482692T1 (cs)
AU (1) AU2002355222B2 (cs)
BR (1) BR0205509A (cs)
CA (1) CA2419089A1 (cs)
CZ (1) CZ14921U1 (cs)
DE (2) DE60237826D1 (cs)
ES (1) ES2351249T3 (cs)
HU (1) HUP0302351A3 (cs)
MX (1) MXPA03000985A (cs)
PL (1) PL361452A1 (cs)
RU (1) RU2245136C2 (cs)
WO (1) WO2003009831A1 (cs)
ZA (1) ZA200300647B (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1323400A (en) * 1998-10-27 2000-05-15 Fuisz Technologies Ltd. Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters
US7815937B2 (en) * 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
US7255876B2 (en) * 2001-07-27 2007-08-14 Astellas Pharma, Inc. Composition comprises sustained-release fine particles and manufacturing method thereof
DE20220415U1 (de) * 2001-11-07 2003-10-09 Synthon Bv Tamsulosin-Tabletten
JP4173670B2 (ja) * 2002-03-08 2008-10-29 旭化成ファーマ株式会社 口腔内崩壊製剤
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
DE10244504A1 (de) * 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff
JP4523265B2 (ja) * 2002-11-13 2010-08-11 旭化成ファーマ株式会社 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤
JPWO2004066991A1 (ja) * 2003-01-27 2006-05-18 アステラス製薬株式会社 タムスロシンまたはその塩の腸溶性徐放微粒子およびその製造法
ZA200409537B (en) 2003-01-31 2006-10-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Stable solid medicinal composition for oral administration
ES2236640T3 (es) * 2003-04-30 2005-07-16 Ferring B.V. Forma posologica de la desmopresina.
EP1479383B1 (en) * 2003-05-20 2006-10-04 Ethypharm Oral sustained release pharmaceutical composition
US7314638B2 (en) * 2003-08-12 2008-01-01 Kyungdong Pharm. Co., Ltd. Preparing method for controlled released type tablet tamsulosin HCL and the tablet thereof
JP2007507491A (ja) * 2003-09-29 2007-03-29 シージェー コーポレーション 徐放性製剤
CN100438914C (zh) * 2003-10-15 2008-12-03 富士化学工业株式会社 用于口腔内快速崩解的片剂的组合物
US8647668B2 (en) 2003-10-15 2014-02-11 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Tablet quickly disintegrating in oral cavity
DE10350322A1 (de) * 2003-10-23 2005-06-09 Coty B.V. Klimabeständiger kosmetischer Komplex
WO2005039542A1 (ja) * 2003-10-27 2005-05-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子
US8128958B2 (en) 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
WO2005053659A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
SI21637A (sl) * 2003-12-23 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem
KR100582350B1 (ko) * 2004-02-17 2006-05-22 한미약품 주식회사 탐수로신 염산염의 경구투여용 조성물 및 이의 서방성과립 제제
CN1988884B (zh) * 2004-06-10 2013-01-02 格拉特气体技术公司 控制释放基质的药物剂型组成
DE102004028940A1 (de) * 2004-06-15 2006-01-12 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Oral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung, die Risperidon enthält
PT1618873E (pt) * 2004-07-14 2007-09-04 Siegfried Generics Int Ag Grânulos para libertação controlada de tamsulosina, que contém alginato.
PL204079B1 (pl) * 2004-08-12 2009-12-31 Inst Farmaceutyczny Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
EP2275088B2 (en) 2005-02-25 2018-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing granules
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
WO2006115285A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬組成物
NZ562120A (en) * 2005-04-28 2010-07-30 Eisai R&D Man Co Ltd Composition comprising donepezil and memantine as antidementia agents
US20070048369A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
US20090306227A1 (en) * 2005-08-31 2009-12-10 Toshiyuki Ioka Tablet for removing tongue coating
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
EP2062579A4 (en) 2006-09-15 2010-03-03 Astellas Pharma Inc SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING OPTICALLY STABLE RAMOSETRON
SI2180882T1 (sl) 2007-10-19 2013-05-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Trdni matriksni farmacevtski pripravek
KR20100117603A (ko) * 2008-02-13 2010-11-03 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 안정화 효과를 갖는 약물 전달 시스템
WO2009101021A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol-containing drug delivery system
JP5572321B2 (ja) * 2008-03-07 2014-08-13 沢井製薬株式会社 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠
ES2332168B1 (es) * 2008-04-30 2010-10-27 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (75%) Forma pseudopolimorfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparacion y formulacion que la contiene.
WO2010001574A1 (ja) * 2008-07-01 2010-01-07 沢井製薬株式会社 タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法
CN101639340B (zh) * 2008-08-01 2011-01-12 广东省计量科学研究院 读数显微镜检定装置
BRPI0823096B8 (pt) 2008-09-24 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh composição farmacêutica de opióide de liberação controlada, dependente do ph, com resistência contra a influência do etanol, processo para sua preparação, e seu uso
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
JP2013501068A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
EP2467126A1 (en) 2009-08-19 2012-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery systems (wafer) for pediatric use
TWI491395B (zh) 2009-09-30 2015-07-11 Ct Lab Inc 一種內含用以治療神經退化性疾病之立即釋出與長效釋出藥物的口服劑量配方
WO2011056764A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Ambit Biosciences Corp. Isotopically enriched or fluorinated imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazoles
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
EA029077B1 (ru) * 2010-03-09 2018-02-28 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма
WO2011112689A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Ambit Biosciences Corp. Saltz of an indazolylpyrrolotriazine
JP5648303B2 (ja) * 2010-03-19 2015-01-07 味の素株式会社 耐吸湿固結性を有する粉体造粒物の製造方法および粉体造粒物
KR101423237B1 (ko) * 2010-05-04 2014-07-30 주식회사 삼양바이오팜 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
AU2011296074B2 (en) 2010-09-01 2015-06-18 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US8633209B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
CA2819859A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
KR101111534B1 (ko) * 2010-12-24 2012-02-15 (주)비씨월드제약 구강 속붕해성 조성물 및 이의 제조방법
CN103338753A (zh) 2011-01-31 2013-10-02 细胞基因公司 胞苷类似物的药物组合物及其使用方法
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
WO2013019056A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-07 Sam-A Pharm. Co., Ltd. Novel granule formulation containing sildenafil or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient
JP6195848B2 (ja) 2012-01-27 2017-09-13 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 糖ポリマーを用いた生体分子の安定化
TW201341367A (zh) 2012-03-16 2013-10-16 Axikin Pharmaceuticals Inc ３，５－二胺基吡唑激酶抑制劑
TW201427720A (zh) * 2012-10-12 2014-07-16 Ajinomoto Kk 含有鈣拮抗劑及血管張力素ｉｉ受體拮抗劑之醫藥製劑之製造方法
EP2919903B1 (en) 2012-11-14 2020-07-22 W.R. Grace & CO. - CONN. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
CN103230379A (zh) * 2013-04-02 2013-08-07 万特制药(海南)有限公司 一种含有盐酸坦索罗辛的口崩缓释制剂及其制备方法
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
DK3119762T3 (da) 2014-03-20 2021-08-30 Capella Therapeutics Inc Benzimidazol-derivater som erbb-tyrosin-kinase-inhibitorer til behandlingen af kræft
AU2015231215B2 (en) 2014-03-20 2019-07-18 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US10335374B2 (en) * 2014-12-04 2019-07-02 University System of Georgia, Valdosta State University Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
CZ2015225A3 (cs) * 2015-03-30 2016-10-12 Zentiva, K.S. Nový krok ve způsobu potahování pelet obsahujících Tamsulosin.HCI
JP2016193894A (ja) * 2015-04-01 2016-11-17 京都薬品工業株式会社 生菌含有製剤
JP6618736B2 (ja) * 2015-09-01 2019-12-11 沢井製薬株式会社 ミラベグロン含有錠剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法
CN117599029A (zh) 2016-03-17 2024-02-27 硫创治疗公司 用于控制释放半胱胺和系统治疗半胱胺敏感性病症的组合物
CN107616969B (zh) * 2016-11-16 2020-09-18 杭州朱养心药业有限公司 迅速崩解的吡仑帕奈片剂药物组合物
CN108066297B (zh) * 2016-11-16 2022-09-16 深圳万和制药有限公司 治疗老年痴呆症的定位释放美金刚口腔崩解片组合物
CN108066305B (zh) * 2016-11-16 2022-09-16 深圳万和制药有限公司 改善口崩片硬度和崩解的方法和定位释放口腔崩解片
CN108066304B (zh) * 2016-11-16 2022-09-16 深圳万和制药有限公司 具有缓释性能的坦索罗辛口腔崩解片组合物
CN108066347B (zh) * 2016-11-16 2021-02-02 深圳万和制药有限公司 包含坦索罗辛和度他雄胺的口腔崩解片药物组合物
US20200214985A1 (en) 2017-08-21 2020-07-09 Nipro Corporation Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparation containing same, and method for producing pharmaceutical composition particles
WO2019151405A1 (ja) * 2018-02-02 2019-08-08 ニプロ株式会社 錠剤及びその製造方法
WO2019183142A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Cage Bio Inc. Ionic liquid compositions for treatment of rosacea
GB202001237D0 (en) * 2020-01-29 2020-03-11 Sisteks D O O Granular pharmaceutical product for oral administration from a pre-filled straw and method of manufacturing such pharmaceutical product

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
JPH0780754B2 (ja) 1986-08-06 1995-08-30 エーザイ株式会社 多顆粒型持続性錠剤
JPH01135451A (ja) * 1987-11-20 1989-05-29 Mitsubishi Electric Corp 搬送ロボット
ES2079485T3 (es) * 1989-08-25 1996-01-16 Bioglan Ireland R & D Ltd Composiciones farmaceuticas y un dispositivo para administrar las mismas.
EP0444441B1 (en) 1990-03-01 1996-09-25 Hewlett-Packard Company Minimizing eluate band widths in liquid chromatography
EP0447168A3 (en) * 1990-03-16 1993-01-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Long acting granular pharmaceutical composition
RU2109509C1 (ru) * 1991-12-24 1998-04-27 Яманути Фармасьютикал Ко., Лтд. Композиция для буккального введения лекарственного средства и способ ее получения
CA2179382C (en) 1994-01-31 2009-11-10 Takao Mizumoto Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
JPH1135451A (ja) * 1994-07-27 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
CN1222317C (zh) 1996-07-12 2005-10-12 第一制药株式会社 可迅速崩解的压模物质及其生产方法
JPH10182436A (ja) 1996-10-31 1998-07-07 Takeda Chem Ind Ltd 固形医薬製剤
DE69834255T2 (de) * 1997-07-25 2006-09-28 Alpex Pharma S.A. Verfahren zur herstellung eines granulates, geeignet zur herstellung schnell-freisetzender, im mund löslicher tabletten
NZ505123A (en) * 1997-12-19 2003-07-25 Smithkline Beecham Corp Process for manufacturing bite-dispersion tablets by compressing medicaments and other ingredients into granulates then compressing the granulates and other ingredients into tablets, and the tablets thereof
PL207953B1 (pl) 1998-03-16 2011-02-28 Astellas Pharma Inc Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej
US6465009B1 (en) 1998-03-18 2002-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof
JP2000128774A (ja) 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
US6495177B1 (en) * 1999-08-13 2002-12-17 Warner Chilcott Laboratories Ireland Limited Orally dissolvable nutritional supplement
US20030104066A1 (en) 2000-03-27 2003-06-05 Kouji Murai Easy-to-take granules
US6872405B2 (en) * 2001-05-10 2005-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
US7255876B2 (en) * 2001-07-27 2007-08-14 Astellas Pharma, Inc. Composition comprises sustained-release fine particles and manufacturing method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302351A3 (en) 2007-03-28
US20070202168A1 (en) 2007-08-30
WO2003009831A1 (en) 2003-02-06
CN1473035A (zh) 2004-02-04
EP1413294A1 (en) 2004-04-28
CA2419089A1 (en) 2003-03-05
JP2004196829A (ja) 2004-07-15
JP4019374B2 (ja) 2007-12-12
KR100530546B1 (ko) 2005-11-23
US20030147948A1 (en) 2003-08-07
US7255876B2 (en) 2007-08-14
ATE482692T1 (de) 2010-10-15
PL361452A1 (en) 2004-10-04
RU2245136C2 (ru) 2005-01-27
MXPA03000985A (es) 2004-04-02
EP1413294A4 (en) 2006-06-07
EP1413294B1 (en) 2010-09-29
KR20030036656A (ko) 2003-05-09
US7575762B2 (en) 2009-08-18
JP2005206608A (ja) 2005-08-04
DE60237826D1 (de) 2010-11-11
JPWO2003009831A1 (ja) 2004-11-11
AU2002355222B2 (en) 2007-07-26
HUP0302351A2 (hu) 2003-10-28
BR0205509A (pt) 2003-06-24
ES2351249T3 (es) 2011-02-02
ZA200300647B (en) 2004-07-14
DE20220604U1 (de) 2004-02-26
CN1473035B (zh) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ14921U1 (cs) Přípravek obsahující postupně se uvolňující jemné částice pro tablety rychle se rozpadající v dutině ústní
KR100642976B1 (ko) 구강내 신속 붕괴성 정제 및 이의 제조방법
JP4277904B2 (ja) 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠
JP5752227B2 (ja) 口腔内崩壊錠
JP5282772B2 (ja) 経口投与用粒子状医薬組成物
US20050175689A1 (en) Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet
KR20180098282A (ko) 압축 성형 제제
JP4257865B1 (ja) 口腔内速崩錠の製造方法
EP1600157A1 (en) Enteric sustained-release fine particles for tamsulosin or its salt and process for producing the same
US20040253309A1 (en) Enteric sustained-release fine particles of tamsulosin and its salt and manufacturing method thereof
TWI281868B (en) Composition comprises sustained-release fine particles for quick-disintegrating tablets in the buccal cavity and manufacturing method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20041123

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20060830

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20090901

MK1K Utility model expired

Effective date: 20130829