CN103338753A - 胞苷类似物的药物组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于胃肠外给药的包含胞苷类似物的药物组合物。还提供的是制备所述组合物的方法及使用本发明中提供的组合物治疗疾病和紊乱的方法。

Description

胞苷类似物的药物组合物及其使用方法
I.相关申请的交叉引用
本申请要求2011年1月31日申请的美国临时专利申请第61/438,110号的优先权，该临时专利申请的公开内容通过引用其全部结合到本文中。
II.发明领域
本文提供的是包含胞苷类似物或其盐、溶剂化物、水合物、前体或衍生物的药物组合物。还提供的是用于制备所述组合物的方法及使用所述组合物治疗其中包括癌症、与异常细胞增殖有关的疾病、血液病(hematologicdisorder)和免疫性疾病在内的疾病和紊乱(disorders)的方法。
III.发明背景
癌症是一种主要的全球公共健康问题；仅在美国，在2005年预期有接近570,000例癌症相关死亡。参见例如Jemal等，CA Cancer J.Clin.55(1)：10-30(2005)。许多癌症类型在医学文献中已有描述。实例包括血液、骨、淋巴系统、肺(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、结肠、乳腺、前列腺、卵巢、脑和肠的癌症。癌症的发病率随着总人口老龄化和新的癌症形式发展持续攀升。对治疗癌症对象的有效疗法存在持续需求。
骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndromes，MDS)是指一组各式各样的造血干细胞疾病。MDS累及接近40,000-50,000人(在美国)和75,000-85,000名对象(在欧洲)。MDS可能以细胞髓伴有形态和成熟异常(骨髓组织生成异常(dysmyelopoiesis))、外周血细胞减少和进展为急性白血病的可变风险为特征，由无效的血细胞产生所致。参见例如The Merck Manual953(第17版，1999年)；List等，J.Clin.Oncol.8：1424(1990)。
MDS被归类在一起是因为造血谱系中的一个或多个中存在增生异常变化(dysplastic changes)，包括髓细胞样、红细胞样和巨核细胞系列中的增生异常变化。这些变化导致三个谱系中的一个或多个有细胞减少症。罹患MDS的患者可发生与贫血、中性粒细胞减少症(感染)和/或血小板减少症(出血)有关的并发症。MDS患者中有约10％到约70％可发生急性白血病。在MDS的早期，细胞减少的主要原因是编程性细胞死亡(细胞凋亡)增加。随着该病进展并转变成白血病，白血病细胞的增殖压倒了健康的骨髓。病程差异大，一些病例行为像无痛性疾病(indolent disease)，而其它的有攻击性行为伴极短的临床过程，转变成白血病的急性形式。绝大多数患有更高危险MDS的人最终会经历骨髓衰竭。高达50％的MDS患者在进展成急性髓细胞样白血病(或急性髓细胞白血病)(AML)之前死于并发症，例如感染或出血。
原发性和继发性MDS是考虑到患者的先前病史而定义的：以前用化疗、放疗治疗过或职业暴露于毒物都是描绘继发性MDS(sMDS)区别于原发性MDS的因素。从细胞遗传学上讲，这两组之间的一个差异是异常核型的复杂性；单染色体畸变对原发性MDS是典型的，而多变化更常见于继发性紊乱(secondary disorders)。一些药物可具有特定的靶标，例如羟基脲针对17p，而拓扑异构酶类抑制剂针对11q23和21q22。MDS的恶性细胞中的遗传变化主要导致遗传物质包括可能的肿瘤抑制基因的丢失。
血液学家的一个国际组织，法-美-英(FAB)合作组织(theFrench-American-British(FAB)Cooperative Group)，把MDS分为五个亚组，将MDS与AML区分开。参见例如The Merck Manual954(第17版，1999)；Bennett J.M.等，Ann.Intern.Med.，103(4)：620-25(1985)；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.76(3)：599-617(1992)。患者的骨髓细胞中的一个隐伏三谱系增生异常变化在所有亚型中均被发现。关于MDS病理生物学、某些MDS分类系统及治疗和处理MDS的特殊方法的信息是可获得的。参见例如美国专利第7,189,740号(2007年3月13日授权)，该美国专利通过引用其全部结合到本文中。
核苷类似物已经在临床上用于治疗病毒性感染和癌症。大多数核苷类似物被归类为抗代谢物。在它们进入细胞之后，核苷类似物被连续地磷酸化生成核苷5′-一-磷酸酯、二-磷酸酯和三-磷酸酯。
5-氮杂胞嘧啶核苷或5-氮杂胞苷(5-Azacytidine)(国家服务中心命名(National Service Center designation)NSC-102816；CAS注册号320-67-2)，也称为阿扎胞苷(azacitidine)、AZA或4-氨基-l-β-D-核糖呋喃糖基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，目前市场上被作为药品
Figure BDA00003598443700021
来销售。5-氮杂胞苷可用于治疗患有以下FAB亚型的MDS患者：难治性贫血(refractory anemia，RA)或难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞(refractory anemia with ringed sideroblasts，RARS)(如果伴有中性粒细胞减少症或血小板减少症的话，则需要输血)、难治性贫血伴有过多原始细胞(refractory anemia with excess blasts，RAEB)、难治性贫血伴有过多原始细胞-转变型(refractory ahemia with excess blasts intransformation，RAEB-T)和慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocyticleukemia，CMMoL)。5-氮杂胞苷是一种核苷类似物，更准确地讲是一种胞苷类似物。5-氮杂胞苷是一种核苷代谢抑制剂。5-氮杂胞苷及其相关天然核苷间的结构性差异是在胞嘧啶环的5位上存在氮代替了碳。5-氮杂胞苷可被定义为分子式C8H12N4O5，分子量为每摩尔244.21克并且具有下列结构：
Figure BDA00003598443700031
胞苷类似物类的其它成员包括例如：5-氮杂-2′-脱氧胞苷(地西他滨(Decitabine)或5-aza-CdR)；l-β-D-阿糖基呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷(Cytarabine)或ara-C)；假异胞苷(pseudoisocytidine，psi ICR)；5-氟-2′-脱氧胞苷(FCdR)；2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(吉西他滨(Gemcitabine))；5-氮杂-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷；5-氮杂-2′-脱氧-2′-氟胞苷；l-β-D-核糖呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮(Zebularine)；2′，3′-二脱氧-5-氟-3′-硫杂胞苷(恩曲他滨(Emtriva))；2′-环胞苷(安西他滨(Ancitabine))；l-β-D-阿糖基呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨(Fazarabine)或ara-AC)；6-氮杂胞苷(6-aza-CR)；5，6-二氢-5-氮杂胞苷(dH-aza-CR)；N4-戊氧基羰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨(Capecitabine))；N4-十八烷基-阿糖胞苷；和反油酸阿糖胞苷。
在掺入到复制中的DNA之后，5-氮杂胞苷和5-氮杂-2′-脱氧胞苷(地西他滨)与DNA甲基转移酶形成共价络合物。DNA甲基转移酶负责从头(denovo)DNA甲基化并负责在复制中的DNA的子DNA链中重新产生已建立的甲基化模式。DNA甲基转移酶被5-氮杂胞苷或5-氮杂-2′-脱氧胞苷抑制将导致DNA甲基化不足，从而通过参与正常细胞周期调节、分化和死亡的基因重新表达而使正常功能恢复到在形态上增生异常、未成熟造血细胞和癌细胞。这些胞苷类似物的细胞毒性效应引起快速分裂细胞包括癌细胞的死亡，从而不再对正常的细胞生长调控机制应答。与5-氮杂-2′-脱氧胞苷不一样，5-氮杂胞苷也掺入RNA中。5-氮杂胞苷的细胞毒性效应可能由多个机制所致，包括DNA、RNA和蛋白质合成的抑制，掺入到RNA和DNA中，和DNA损伤途径的激活。
5-氮杂胞苷和5-氮杂-2′-脱氧胞苷已经在临床试验中进行了试验并显示有显著的抗肿瘤活性，例如在MDS、AML、慢性髓细胞白血病(chronicmyelogenous leukemia，CML)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocyticleukemia，ALL)和非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin’s lymphoma，NHL)的治疗中。参见例如Aparicio等，Curr.Opin.Invest.Drugs3(4)：627-33(2002)。5-氮杂胞苷经历了NCI赞助的用于治疗MDS的试验并被批准用于治疗MDS的所有FAB亚型。参见例如Kornblith等，J.Clin.Oncol.20(10)：2441-52(2002)；Silverman等，J.Clin.Oncol.20(10)：2429-40(2002)。5-氮杂胞苷可通过其细胞毒活性及其对DNA甲基转移酶的抑制，减少转化成AML，而改变MDS的自然过程。在III期研究中，皮下给予的5-氮杂胞苷显著地延长了患有更高危险MDS的对象的生存期及AML转化或死亡的时间。参见例如P.Fenaux等，Lancet Oncol.，2009，10(3)：223-32。在欧盟，
Figure BDA00003598443700041
被批准用于治疗更高危险MDS、慢性粒单核细胞白血病(CMML，10-29％骨髓原始细胞不伴有骨髓增殖性疾病)和WHO定义的急性髓细胞样白血病伴有20％～30％原始细胞和多谱系增生异常(dysplasia)。
5-氮杂胞苷和其它的胞苷类似物被批准用于皮下(SC)或静脉内(IV)给药以治疗各种增殖性疾病。5-氮杂胞苷的s-三嗪环对水具有特殊的敏感性。参见例如Beisler，J.Med.Chem.，1978，21(2)，204-08；Chan等，J.Pharm.Sci.，1979，68(7)，807-12。5-氮杂胞苷在水中被快速降解。这个特征对5-氮杂胞苷液体制剂的贮存、运输和给药造成了潜在的挑战。另外，胞苷类似物可能具有有限的水溶性，例如在低温下。结果，由于化学不稳定性和/或水溶性差的组合所致，胞苷类似物液体制剂的给药可能是困难的。
因此，对于胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)的制剂和剂型及制备和使用所述制剂和剂型的方法存在巨大需求，从而潜在允许方便给予患者、贮存时有限的杂质量、合适的杂质分布(impurity profile)以使潜在毒性减到最小、预定剂量的准确递药、使生物活性最大化的治疗方案的开发改进、使用胞苷类似物治疗新的疾病或紊乱或新的患者群体；和/或其它潜在的有利益处。
本申请这一小节中任何参考文献的引用不得被解释成是承认这样的参考文献就是本申请的现有技术。
IV.发明概述
本文提供的是包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)或其盐、溶剂化物、水合物、前体或衍生物的药物组合物。还提供的是制备所述组合物的方法。还提供的是使用所述组合物治疗其中包括癌症、与异常细胞增殖有关的疾病和血液病在内的疾病和紊乱的方法。
在具体的实施方案中，本文提供的是包含胞苷类似物和冷水的液体药物组合物(例如混悬剂、溶液剂或乳液剂)，其基本上无杂质，和/或其是无菌的。在具体的实施方案中，本文提供的是由冷水(例如冷的无菌水，例如冷的无菌的注射用水)(例如具有低于约8℃的温度，或介于约2℃和约8℃之间的温度，或约5℃的温度，或约0℃的温度)接触包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的固体药物组合物(例如无菌固体制剂或无菌冻干粉)制备的液体药物组合物(例如混悬剂、溶液剂或乳液剂)。在具体的实施方案中，由冷水制备的液体药物组合物被冷藏(例如在低于约8℃的温度或介于约2℃和约8℃之间的温度或约5℃的温度或约0℃的温度下)或冷冻(例如在低于约0℃的温度下或在约-20℃的温度或在低于约-20℃的温度下)贮存某个时间周期(例如多达16小时、多达18小时、多达20小时、多达22小时或多达24小时；或约1、2、3、4、5、6或7天；或多于7天)。在具体的实施方案中，贮存步骤发生在从所述冷水与所述固体药物组合物混合时的时间起1min以内、3min以内、5min以内、10min以内、15min以内、30min以内或45min以内。在具体的实施方案中，所述的被冷藏或冷冻贮存的液体药物组合物在胃肠外使用之前被允许升温至约环境温度(例如在约15、30、45或60min的周期内；或多于60min)(例如至约12℃、约14℃、约16℃、约18℃、约20℃、约22℃、约24℃、约25℃、约26℃、约28℃或约30℃的温度)。在一个实施方案中，所述液体药物组合物在贮存之后基本上无杂质(例如所述组合物中存在的胞苷类似物量有不超过1％、不超过2％、不超过3％、不超过4％或不超过5％w/w变化或功效损失，与在复原或贮存之前相比)。在一个实施方案中，所述液体药物组合物在贮存之后保持无菌。在一个实施方案中，所述液体药物组合物是单一单位剂型。在一个实施方案中，所述液体药物组合物是混悬剂。在一个实施方案中，所述液体药物组合物是溶液剂。在一个实施方案中，所述液体药物组合物是乳液剂。在一个实施方案中，所述胞苷类似物是5-氮杂胞苷。在一个实施方案中，所述胞苷类似物是地西他滨。在一个实施方案中，本文提供的是制备本文所述的液体药物组合物的方法。在一个实施方案中，本文提供的是使用液体药物组合物治疗本文公开的疾病或紊乱的方法。在一个实施方案中，本文提供的是用于治疗本文公开的疾病或紊乱的液体药物组合物。在一个实施方案中，本文提供的是供治疗对象(例如哺乳动物或人)胃肠外使用的液体药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可用于胃肠外给药。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是包含胞苷类似物的固体组合物(例如冻干粉)，可用水或用如本文别处提供的液体溶媒复原，制得适合胃肠外使用的液体剂型或组合物(例如混悬剂或溶液剂)。在一个实施方案中，本文提供的是使用本文所述的方法制备的包含胞苷类似物的液体剂型或组合物(例如混悬剂或溶液剂)。
在一个实施方案中，所述固体组合物的复原中使用的固体组合物和/或水或液体溶媒都是无菌的(例如无热原的)。在一个实施方案中，所述固体组合物的复原中使用的水或液体溶媒是冷的或预冷却的(例如具有低于约10℃、低于约8℃、低于约6℃、低于约4℃、低于约2℃、低于约1℃、约2℃到约8℃、约2℃到约6℃或约2℃到约4℃的温度)。在一个实施方案中，冷藏的注射用水(例如具有低于约10℃、低于约8℃、低于约6℃、低于约4℃、低于约2℃、低于约1℃、约2℃到约8℃、约2℃到约6℃或约2℃到约4℃的温度)用于复原包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的固体组合物。
在一个实施方案中，包含胞苷类似物的固体组合物用冷的或预冷却的水或用冷的或预冷却的液体溶媒复原制得的液体组合物被冷藏(例如在低于约10℃、低于约8℃、低于约6℃、低于约4℃、低于约2℃、低于约1℃、约2℃到约8℃、约2℃到约6℃或约2℃到约4℃的温度下)贮存或冷冻(例如在低于约-5℃、低于约-10℃、低于约-15℃、低于约-20℃、低于约-30℃或低于约-40℃的温度下)贮存。在一个实施方案中，所述液体组合物被冷藏或冷冻贮存某个时间周期(例如多达12小时、多达14小时、多达16小时、多达18小时、多达20小时、多达22小时、多达1天、多达2天、多达3天、多达4天、多达5天、多达6天、多达7天、多达14天或多于14天)。在一个实施方案中，所述冷藏或冷冻组合物在胃肠外使用之前，在约环境温度下存放某个时间周期(例如约10min、约15min、约20min、约25min、约30min、约40min、约45min、约50min、约60min、约75min、约90min、约120min或多于120min)。在一个实施方案中，在贮存之后，所述的包含胞苷类似物的液体组合物基本上无杂质(例如所述组合物中存在的杂质低于10％、低于8％、低于6％、低于5％、低于4％、低于3％、低于2％、低于1％、低于0.5％或低于0.1％w/w，相对于所述组合物中胞苷类似物的数量)。在一个实施方案中，在贮存和升温至约环境温度之后，所述的包含胞苷类似物的液体组合物基本上无杂质(例如所述组合物中存在的杂质低于10％、低于8％、低于6％、低于5％、低于4％、低于3％、低于2％、低于1％、低于0.5％或低于0.1％w/w，相对于所述组合物中胞苷类似物的数量)。在一个实施方案中，在贮存和升温至约环境温度之后，所述的包含胞苷类似物的液体组合物是重新分散的混悬剂或溶液剂。在一个实施方案中，在贮存和升温至约环境温度之后，所述的包含胞苷类似物的液体组合物保持无菌。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是包含胞苷类似物的液体组合物(例如混悬剂或溶液剂)，其在贮存(例如冷藏或冷冻)之后基本上无杂质。在某些实施方案中，这样的液体组合物适合用于胃肠外给药。在某些实施方案中，这样的液体组合物能促进计划剂量的胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的准确递药。在某些实施方案中，这样的液体组合物把来源于杂质的任何不希望有的毒性减到最小。在某些实施方案中，这样的液体组合物延长了使用时间(in-use time)。在某些实施方案中，这样的液体组合物可以被药剂师或患者更方便地使用。
在一个实施方案中，本文提供的是制备包含胞苷类似物且基本上无杂质的液体组合物(例如混悬剂或溶液剂)的方法。在一个实施方案中，本文提供的是制备包含胞苷类似物的液体组合物(例如混悬剂或溶液剂)并具有延长的使用时间的方法。在某些实施方案中，这样的方法包括本文提供的包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的固体组合物(例如冻干粉)用冷水或冷的水性溶媒(例如具有低于约10℃、低于约8℃、低于约6℃、低于约4℃、低于约2℃、低于约1℃、约2℃到约8℃、约2℃到约6℃或约2℃到约4℃的温度)复原或混合得到液体组合物(例如混悬剂或溶液剂)。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物(例如包含胞苷类似物的液体组合物)被贮存某个时间周期(例如多达12小时、多达14小时、多达16小时、多达18小时、多达20小时、多达22小时、多达1天、多达2天、多达3天、多达4天、多达5天、多达6天、多达7天、多达14天或多于14天)并且在这样的贮存之后基本上无杂质。在某些实施方案中，所述药物组合物可在使用前被冷藏(例如在介于约2℃和约8℃之间的温度下)或冷冻(例如在约-20℃的温度下)贮存。
在某些实施方案中，所述胞苷类似物是5-氮杂胞苷。在其它的实施方案中，所述胞苷类似物是5-氮杂-2′-脱氧胞苷(地西他滨或5-aza-CdR)。在又一些实施方案中，所述胞苷类似物是例如：l-β-D-阿糖基呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)；假异胞苷(psi ICR)；5-氟-2′-脱氧胞苷(FCdR)；2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷；5-氮杂-2′-脱氧-2′-氟胞苷；l-β-D-核糖呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮(Zebularine)；2′，3′-二脱氧-5-氟-3′-硫杂胞苷(恩曲他滨(Emtriva))；2′-环胞苷(安西他滨)；l-β-D-阿糖基呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-AC)；6-氮杂胞苷(6-aza-CR)；5，6-二氢-5-氮杂胞苷(dH-aza-CR)；N4-戊氧基羰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)；N4-十八烷基-阿糖胞苷；反油酸阿糖胞苷；或它们的衍生物或相关类似物.
在一个实施方案中，本文提供的是包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)的固体药物组合物(例如冻干粉)。在一个实施方案中，本文提供的是包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)的液体药物组合物，例如溶液剂或混悬剂。在一个实施方案中，所述固体或液体组合物还包含本文提供的一种或多种赋形剂，例如甘露醇。在一个实施方案中，本文提供的固体药物组合物是用水复原以提供溶液剂或混悬剂。在一个实施方案中，本文提供的固体药物组合物是用水性溶媒复原以提供溶液剂或混悬剂。在一个实施方案中，所述水或水性溶媒在与所述固体组合物混合之前是无菌的并且预冷却至某一温度。在一个实施方案中，所述无菌水或无菌水性溶媒在与所述固体组合物混合之前预冷却至约10℃、约8℃、约6℃、约5℃、约4℃、约3℃、约2℃、约1℃或约0℃的温度。在某些实施方案中，将本文提供的固体药物组合物(例如包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)的无菌冻干粉)与冷的无菌水(例如在约10℃、约8℃、约6℃、约5℃、约4℃、约3℃、约2℃、约1℃或约0℃的温度下的无菌水)混合提供液体剂型(例如包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)的无菌混悬剂或无菌溶液剂)，其基本上无杂质。
本文的某些实施方案提供包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)的药物组合物，其是单一单位剂型。在一个实施方案中，本文提供的是包含某一含量的胞苷类似物(例如约100mg的5-氮杂胞苷)的预包装的无菌冻干粉，用于制备供胃肠外使用的液体制剂(例如混悬剂或溶液剂)。在一个实施方案中，所述单一单位剂型任选还包含一种或多种赋形剂，例如甘露醇。在一个实施方案中，本文提供的是的预包装的无菌冻干粉，包含约100mg的5-氮杂胞苷，和任选还包含一种或多种赋形剂，例如甘露醇。在一个实施方案中，本文提供的是预包装的无菌冻干粉，包含约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇。在某些实施方案中，所述预包装的无菌冻干粉用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原得到液体剂型(例如混悬剂或溶液剂)，用于在有其需要的对象中胃肠外给药(例如皮下或静脉内给药)。当考虑静脉内给药时，复原后的液体剂型可用无菌水或无菌水性溶媒进一步稀释形成溶液剂。在一个实施方案中，所述水或水性溶媒在与所述冻干粉混合之前预冷却至某一温度。在一个实施方案中，所述水或水性溶媒在与所述冻干粉混合之前预冷却至约10℃、约8℃、约6℃、约5℃、约4℃、约3℃、约2℃、约1℃、约0℃、约2℃到约8℃、约2℃到约6℃或约2℃到约4℃的温度。在一个实施方案中，所述冻干粉包装在一次性使用的小瓶(single-use vial)中(即各小瓶的未使用部分被弃去并且不节省用于后来给药)。在有些实施方案中，一个或多个小瓶中的内容物可以复原并结合起来把计划剂量的所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)递送到有其需要的对象。
本文的某些实施方案提供制备供计划胃肠外递药用的胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的药物组合物的方法。在具体的实施方案中，本文提供的是使用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒制备5-氮杂胞苷的液体剂型的方法。在具体的实施方案中，本文提供的是使用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒制备地西他滨的液体剂型的方法。在具体的实施方案中，本文提供的是制备5-氮杂胞苷的液体剂型的方法，包括将包含5-氮杂胞苷和任选一种或多种赋形剂(例如甘露醇)的无菌冻干粉用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原(即混合)的步骤。在具体的实施方案中，本文提供的是制备地西他滨的液体剂型的方法，包括将包含地西他滨和任选一种或多种赋形剂的无菌冻干粉用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原(即混合)的步骤。本文进一步提供的是包含胞苷类似物的固体剂型的试剂盒，该固体剂型可以复原产生适合胃肠外使用的所述胞苷类似物的液体剂型。进一步提供的是盛装有包装材料、胞苷类似物的制剂和标签的制造品(articles of manufacture)，该标签上标明使用所述制剂治疗包括例如癌症、与异常细胞增殖有关的疾病、血液病或免疫性疾病在内的某些疾病或紊乱的方法(例如包含胞苷类似物的制剂的复原方法及使用方法)。
本文的某些实施方案提供使用本文提供的药物组合物治疗其中包括例如癌症、与异常细胞增殖有关的疾病、血液病或免疫性疾病在内的疾病或紊乱的方法。在某些实施方案中，所述的胞苷类似物的药物组合物经胃肠外给予有其需要的对象以治疗癌症或血液病，例如MDS、AML、ALL、CML、NHL、白血病或淋巴瘤；或实体瘤，例如肉瘤、癌、黑素瘤，或结肠、乳腺、卵巢、胃肠系统、肾脏、肺(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、睾丸、前列腺、胰腺、淋巴系统或骨的癌症等。在某些实施方案中，将所述的胞苷类似物的药物组合物经胃肠外给予有其需要的对象以治疗免疫性疾病。在某些实施方案中，所述的胞苷类似物的药物组合物经胃肠外给予有其需要的对象以治疗MDS。在某些实施方案中，所述的胞苷类似物的药物组合物经胃肠外给予有其需要的对象以治疗AML。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物与一种或多种治疗剂共同给予以在有其需要的对象中提供协同治疗效果。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物与一种或多种治疗剂共同给予以在有其需要的对象中提供复敏效果。所述共同给予的药剂可以是如本文所述的癌症治疗剂。在某些实施方案中，所述共同给予的药剂可以例如经口服或注射用药。
在特别的实施方案中，本文提供的是包含5-氮杂胞苷和任选一种或多种赋形剂的冻干粉，及使用所述冻干粉治疗癌症、与异常细胞增殖有关的疾病或血液病(例如MDS)的方法。在特别的实施方案中，本文提供的是由包含5-氮杂胞苷的冻干粉制备的液体制剂(例如溶液剂或混悬剂)及制造所述液体制剂的方法和使用所述液体制剂治疗癌症、与异常细胞增殖有关的疾病或血液病(例如MDS)的方法。在特别的实施方案中，本文提供的是由包含5-氮杂胞苷的冻干粉制备所述液体制剂的方法。在某些实施方案中，所述冻干粉或所述液体制剂任选还包含一种或多种赋形剂例如甘露醇。
在特别的实施方案中，本文提供的是包含地西他滨(例如50mg)和任选一种或多种赋形剂的冻干粉，及使用所述冻干粉治疗癌症、与异常细胞增殖有关的疾病或血液病(例如MDS或AML)的方法。在特别的实施方案中，本文提供的是由包含地西他滨的冻干粉制备的液体制剂(例如溶液剂或混悬剂)及制造所述液体制剂的方法和使用所述液体制剂治疗癌症、与异常细胞增殖有关的疾病或血液病(例如MDS或AML)的方法。在特别的实施方案中，本文提供的是由包含地西他滨的冻干粉制备所述液体制剂的方法。在某些实施方案中，所述冻干粉或所述液体制剂任选还包含一种或多种赋形剂例如磷酸一钾(磷酸二氢钾)和/或氢氧化钠等。
在一个实施方案中，可用于制备本文提供的某些制剂的成分的实例描述于例如Allen等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，第9版，2010；Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，这两个参考文献通过引用其全部结合到本文中。
本文的具体实施方案尤其提供包含规定量的5-氮杂胞苷的药物组合物，例如预包装的冻干粉或由其制备的液体制剂(例如用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原)。本文的具体实施方案尤其提供包含规定量的地西他滨的药物组合物，例如预包装的冻干粉或由其制备的液体制剂(例如用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原)。多个进一步的实施方案提供上述组合物，该组合物：计划在有其需要的患者中供胃肠外使用；还包含赋形剂，选自本文公开的任何赋形剂；具有5-氮杂胞苷或地西他滨的量为约25mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg；具有5-氮杂胞苷或地西他滨的量为至少约25mg；至少约50mg；至少约75mg或至少约100mg；提供日剂量为约15mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约20mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约25mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约30mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约35mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约40mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约45mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约50mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约75mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约100mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约125mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约150mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为介于约10mg/m2和约100mg/m2之间，在胃肠外给予对象后；或提供日剂量为介于约50mg/m2和约100mg/m2之间，在胃肠外给予对象后。
本文的具体实施方案提供计划胃肠外使用的包含5-氮杂胞苷的液体药物组合物，其基本上无杂质。本文的具体实施方案提供计划胃肠外使用的包含地西他滨的液体药物组合物，其基本上无杂质。在一个实施方案中，所述液体药物组合物在贮存某一时间(例如约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约14天或多于14天)之后保持基本上无杂质。在一个实施方案中，所述液体药物组合物是水混悬剂或水溶液剂。在一个实施方案中，所述组合物(例如包含5-氮杂胞苷或地西他滨的水混悬剂或水溶液剂)中的杂质总量低于约15％w/w、低于约10％w/w、低于约9％w/w、低于约8％w/w、低于约7％w/w、低于约6％w/w、低于约5％w/w、低于约4％w/w、低于约3％w/w、低于约2％w/w、低于约1％w/w或低于约0.5％w/w，相对于所述组合物中所述胞苷类似物的重量。在一个实施方案中，所述组合物(例如包含5-氮杂胞苷或地西他滨的水混悬剂或水溶液剂)中的杂质总量低于约15％w/w、低于约10％w/w、低于约9％w/w、低于约8％w/w、低于约7％w/w、低于约6％w/w、低于约5％w/w、低于约4％w/w、低于约3％w/w、低于约2％w/w、低于约1％w/w或低于约0.5％w/w，相对于所述组合物中所述胞苷类似物的重量，在贮存大于约12小时、大于约14小时、大于约16小时、大于约18小时、大于约20小时、大于约22小时、大于约24小时、大于约36小时、大于约48小时、大于约60小时、大于约72小时、大于约4天、大于约5天、大于约6天、大于约7天、大于约8天、大于约9天、大于约10天、大于约11天、大于约12天、大于约13天或大于约14天之后。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物容许以最小毒性准确递送计划剂量，该毒性来源于所述药物组合物中的杂质。
本文的具体实施方案提供作为单一单位剂型的上述组合物中的任一个，例如在小瓶中的预包装的冻干粉或者在小瓶、注射器或I.V.袋中的水混悬剂或水溶液剂。
本文的具体实施方案尤其提供治疗患有与异常细胞增殖相关的疾病(例如MDS或AML)的对象的方法，包括胃肠外给予所述对象一种包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物。本文的具体实施方案尤其提供治疗患有与异常细胞增殖相关的疾病(例如MDS或AML)的对象的方法，包括胃肠外给予所述对象一种包含治疗有效量的地西他滨的药物组合物。本文的多个进一步的实施方案提供上述方法，其中：所述组合物把计划剂量准确递送到所述对象；所述疾病是骨髓增生异常综合症；所述疾病是急性髓细胞白血病；所述方法还包括共同给予有其需要的对象另外的治疗剂，选自本文公开的任何另外的治疗剂；所述组合物是由冷的无菌水(例如在约0℃、约1℃、约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃或约8℃的温度下)制备的液体制剂；所述组合物是由冷的无菌水制备的液体制剂，贮存在低于约8℃、低于约6℃、低于约5℃、低于约4℃、低于约3℃、低于约2℃、低于约1℃、约0℃、约-10℃或约-20℃的温度下，并在胃肠外给药之前升温至约室温；所述组合物是单一单位剂型；所述组合物是在小瓶中的预包装的冻干粉；所述组合物是在小瓶、注射器或I.V.袋中的液体制剂(例如混悬剂或溶液剂)；所述组合物是供静脉内给药用的溶液剂；所述组合物还包含赋形剂，选自本文公开的任何赋形剂；5-氮杂胞苷或地西他滨的量为约25mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg；和/或5-氮杂胞苷或地西他滨的量为至少约25mg、至少约50mg；至少约75mg、至少约100mg或至少约125mg。
本文的具体实施方案尤其提供包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱(例如MDS或AML)，其中所述组合物制备成用于胃肠外给药。本文的具体实施方案尤其提供包含治疗有效量的地西他滨的药物组合物，用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱(例如MDS或AML)，其中所述组合物制备成用于胃肠外给药。本文的多个进一步的实施方案提供上述组合物，其中：所述组合物把计划剂量准确递送到所述对象；所述疾病是骨髓增生异常综合症；所述疾病是急性髓细胞白血病；所述组合物是由冷的无菌水(例如在约0℃、约1℃、约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃或约8℃的温度下)制备的液体制剂；所述组合物是由冷的无菌水制备的液体制剂，贮存在低于约8℃、低于约6℃、低于约5℃、低于约4℃、低于约3℃、低于约2℃、低于约1℃、约0℃、约-10℃或约-20℃的温度下，并在胃肠外给药之前升温至约室温；所述组合物是单一单位剂型；所述组合物是在小瓶中的预包装的冻干粉；所述组合物是在小瓶、注射器或I.V.袋中的液体制剂(例如混悬剂或溶液剂)；所述组合物是供静脉内给药用的溶液剂；所述组合物还包含赋形剂，选自本文公开的任何赋形剂；5-氮杂胞苷或地西他滨的量为约25mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg；5-氮杂胞苷或地西他滨的量为至少约25mg、至少约50mg；至少约75mg、至少约100mg或至少约125mg；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约15mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约20mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约25mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约30mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约35mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约40mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约45mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约50mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约75mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约100mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约125mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约150mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为介于约10mg/m2和约100mg/m2之间；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为介于约50mg/m2和约100mg/m2之间；所述组合物制备成与另外的治疗剂(选自本文公开的任何另外的治疗剂)联合用于胃肠外给药；所述组合物制备成用于治疗骨髓增生异常综合症或急性髓细胞白血病；所述组合物是单一单位剂型；和/或所述组合物还包含赋形剂，选自本文公开的任何赋形剂。
本文的具体实施方案尤其提供5-氮杂胞苷在制备用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病(例如MDS或AML)的药物组合物中的应用，其中所述组合物制备成用于胃肠外给药，和其中所述组合物是由冷的无菌水(例如具有约0℃、约2℃、约4℃、约6℃、约8℃或约10℃的温度)制备的。本文的具体实施方案尤其提供地西他滨在制备用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病(例如MDS或AML)的药物组合物中的应用，其中所述组合物制备成用于胃肠外给药，和其中所述组合物是由冷的无菌水(例如具有约0℃、约2℃、约4℃、约6℃、约8℃或约10℃的温度)制备的。本文的多个进一步的实施方案提供上述应用，其中：所述疾病是骨髓增生异常综合症或急性髓细胞白血病；5-氮杂胞苷或地西他滨的剂量选自本文公开的任何剂量；和/或所述组合物制备成用于即刻胃肠外使用或在贮存某个时间周期之后胃肠外使用。多个进一步的实施方案尤其提供治疗患有本文提供的疾病或紊乱的对象的方法，即给予本文提供的药物组合物，其中所述治疗导致所述对象的生存期改善。
V.附图简述
图1表示5-氮杂胞苷在不同的pH条件下的相对降解速率。
图2表示5-氮杂胞苷在水中在约25℃下的代表性降解分布图。
图3表示用室温的注射用水(Water-For-Injection，WFI)复原并且在两种不同的温度条件下贮存的含有5-氮杂胞苷和甘露醇的冻干粉的降解分布图。
图4表示5-氮杂胞苷在SC或IV用药后的代表性的人药代动力学分布图。
图5表示在用冷的WFI复原并在介于约2℃和约8℃之间的温度下贮存多达72小时之后，5-氮杂胞苷混悬剂的纯度分布图。
图6表示在用或室温水或冷水复原后在介于约2℃和约8℃之间的温度下贮存多达24小时之后，5-氮杂胞苷混悬剂的降解分布图。
图7表示在或约5℃或约-20℃下贮存之后，贮存温度和时间对5-氮杂胞苷混悬剂的纯度分布图的影响。
图8表示在用冷的WFI复原后先在约-20℃的温度下贮存24小时，然后在介于约2℃和约8℃之间的温度下在不同的时间点到多达约48小时贮存之后，5-氮杂胞苷混悬剂的纯度分布图。
VI.发明详述
除非另外定义，否则本文所使用的所有科技术语都具有同本领域的普通技术人员通常所理解含义相同的含义。本文中所涉及的所有出版物和专利全都通过引用其全部结合到本文中。
A.定义
如英文说明书和附上的权利要求书中所使用的，不定冠词“a”和“an”(“一个”、“一种”)及定冠词“the”(“该”)包括复数以及单数所指物，除非正文中另外清楚地指明。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“约”或“近似”意指由本领域普通技术人员所确定的某个具体数值的可接受误差，它部分地取决于该数值是怎样测量或测定的。在某些实施方案中，术语“约”或“近似”意指在1、2、3或4个标准差以内。在某些实施方案中，术语“约”或“近似”意指在给定值或给定范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％以内。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“治疗”是指减轻或消除疾病或紊乱，或与所述疾病或紊乱相关的一个或多个症状。在某些实施方案中，该术语是指把由将一种或多种预防剂或治疗剂给予患有这种疾病或紊乱的对象，使所引起的疾病或紊乱的传播或恶化降到最小。在有些实施方案中，该术语是指在特定疾病症状发作之后，给予本文提供的化合物或剂型，加或不加一种或多种另外的活性剂。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“预防”是指防止疾病或紊乱或其一个或多个症状的发作、复发或传播。在某些实施方案中，该术语是指在症状发作之前，特别是处于本文提供的疾病或紊乱的危险之中的对象用本文提供的化合物或剂型加或不加一种或多种其它另外的活性剂进行治疗或者给药。该术语包括特定疾病的症状的抑制或减少。在某些实施方案中，特别是有家族病史的对象是预防方案的候选者。在某些实施方案中，有复发症状史的对象也是预防的潜在候选者。在这一方面，术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“处理”是指防止或减慢疾病或紊乱或其一个或多个症状的进展、传播或恶化。通常，对象因预防剂和/或治疗剂获得的有益效果并不会导致疾病或紊乱的治愈。在这一方面，术语“处理”包括治疗已患上特定疾病的对象，力图防止所述疾病的复发或将其减到最小。
如本文所用的，通过给予特定的药物组合物或剂型使特定紊乱的症状得到改善，是指任何减轻，无论是永久的还是暂时的、持续的或短暂的，都可以认为是所述组合物或剂型的贡献或者与所述组合物或剂型的给药相关。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”意指在疾病或紊乱治疗或处理中足以提供治疗益处或延迟与所述疾病或紊乱相关的一个或多个症状或将其减到最小的量。在一个实施方案中，化合物的“治疗有效量”和“有效量”意指治疗剂单用或者与一种或多种其它药剂联用以在疾病或紊乱的治疗或处理中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可包括改善总体疗法、减少或避免疾病或紊乱的症状或原因或提高另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用的，和除非另外说明的，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或紊乱或预防其复发的量。在一个实施方案中，化合物的预防有效量意指治疗剂单用或者与一种或多种其它药剂联用以在疾病的预防中提供预防益处的量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防或提高另一种预防剂的预防功效的量。
“肿瘤”，如本文所用的和除非另外说明的，是指所有的瘤性细胞生长和增殖，不论是恶性的还是良性的，和所有的前癌和癌性细胞和组织。如本文所用的“瘤性”，是指有调节异常或不受调节的细胞生长的任何形式，不论是恶性的还是良性的，均导致异常的组织生长。因此，“瘤性细胞”包括具有调节异常或不受调节的细胞生长的恶性和良性细胞。
术语“癌症”和“癌”，如本文所用的和除非另外说明的，是指或描述典型地以不受调节的细胞生长为特征的哺乳动物生理病症。癌症的实例包括但不限于血源性肿瘤(例如白血病)和实体肿瘤。
术语“组合物”、“制剂”和“剂型”，如本文所用的和除非另外说明的，计划包括包含规定成分(在规定量中，如果指明的话)的组合物，以及由规定剂量(如果指明的话)的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。所谓“药用”或“药学上可接受的”它是指所述组合物、制剂或剂型中的任何稀释剂、添加剂、赋形剂或载体必须与其它成分相容，并且一般来说对其接受者无害。除非另外指出，否则术语“药物组合物”、“制剂”和“剂型”在本文中可互换使用。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“基本上无杂质”意指包含胞苷类似物的组合物中的杂质含量(例如来源于所述组合物中胞苷类似物的杂质总量)相对于所述组合物中所述胞苷类似物的总重量低于某一水平，例如，低于约20％w/w、低于约15％w/w、低于约14％w/w、低于约13％w/w、低于约12％w/w、低于约11％w/w、低于约10％w/w、低于约9％w/w、低于约8％w/w、低于约7％w/w、低于约6％w/w、低于约5％w/w、低于约4％w/w、低于约3％w/w、低于约2％w/w、低于约1％w/w、低于约0.9％w/w、低于约0.8％w/w、低于约0.7％w/w、低于约0.6％w/w、低于约0.5％w/w、低于约0.4％w/w、低于约0.3％w/w、低于约0.2％w/w、低于约0.1％w/w、低于约0.05％w/w或低于约0.01％w/w。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“无菌”，当描述材料或组合物时，意指基本上无活的生物体(例如活的细菌或其它微生物或它们的孢子)的材料或组合物。在具体的实施方案中，术语“无菌”，当描述材料或组合物时，是指不含有活的生物体(例如细菌或其它微生物或它们的孢子)并且适合胃肠外使用的材料或组合物。
术语“对象”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在具体的实施方案中，所述对象是人。在某些实施方案中，术语“对象”和术语“患者”在本文中可互换使用。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“共同给药”和“与......组合”包括两种以上的治疗剂的同时、连续或序贯给药，而无具体的时间限制。在一个实施方案中，各药剂同时存在于细胞或对象的身体里面或者同时发挥它们的生物效应或治疗效果。在一个实施方案中，所述治疗剂是在同一组合物或单位剂型中。在其它的实施方案中，所述治疗剂是在独立的组合物或单位剂型中。在某些实施方案中，第一种药剂可以在给予第二种治疗剂之前(例如在此之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如在此之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)给予。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“同位素组成”是指给定原子位置中所存在的每种同位素的数量，而“天然同位素组成”是指给定原子位置的天然存在的同位素组成或丰度。含有它们的天然同位素组成的原子位置在本文中也可称为“非富集的”。除非另外命名，否则本文记载的化合物的原子位置指的是代表该原子的任何稳定的同位素。在一个实施方案中，除非另有说明，否则当某个位置具体指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为在它的天然同位素组成上具有氢。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“同位素富集的(isotopicallyenriched)”是指原子位置的同位素组成不是该原子的天然同位素组成。“同位素富集的”也可指含有至少一个原子位置的同位素组成不是该原子的天然同位素组成的化合物。如本文所用的，“同位素体(isotopologue)”是同位素富集的化合物。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“同位素富集(isotopicenrichment)”是指分子中某个给定原子位置的特定同位素的量替换该原子的天然同位素组成的掺入百分比。例如，在给定位置上，氘富集为1％意味着在给定样品中有1％的分子在这个特定位置上含有氘。因为氘的天然存在的分布为约0.0156％，所以在使用非富集的原材料合成的化合物中，任何位置上的氘富集都是约0.0156％。
如本文所用的，和除非另外说明的，术语“同位素富集系数”是指特定同位素的同位素组成和天然同位素组成之间的比率。
就本文提供的化合物而论，当一个特定的原子位置被命名为具有氘或“D”时，应当理解为在该位置上氘的丰度明显大于氘的天然丰度，即约0.015％。被命名为具有氘的位置典型地具有最小同位素富集系数，在特别的实施方案中，在每个命名的氘位置上为至少1000(15％氘掺入)、至少2000(30％氘掺入)、至少3000(45％氘掺入)、至少3500(52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
就本文提供的化合物而论，当一个特定的原子位置被命名为具有“13C”时，应当理解为在该位置上，碳-13的丰度明显大于碳-13的天然丰度。
本文提供的化合物同位素富集和同位素富集系数可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法包括例如质谱法、核磁共振波谱法和结晶学测定法来测定。
B.胞苷类似物
1.概要
本文提供的是包含胞苷类似物或其盐、溶剂化物、水合物、前体或衍生物的剂型、药物制剂和组合物。在一个实施方案中，所述胞苷类似物是5-氮杂胞苷。在另一个实施方案中，所述胞苷类似物是5-氮杂-2′-脱氧胞苷(地西他滨或5-aza-CdR)。在其它的实施方案中，所述胞苷类似物是，例如：l-β-D-阿糖基呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)；假异胞苷(psi ICR)；5-氟-2′-脱氧胞苷(FCdR)；2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷；5-氮杂-2′-脱氧-2′-氟胞苷；l-β-D-核糖呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮(Zebularine)；2′，3′-二脱氧-5-氟-3′-硫杂胞苷(恩曲他滨(Emtriva))；2′-环胞苷(安西他滨)；l-β-D-阿糖基呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-AC)；6-氮杂胞苷(6-aza-CR)；5，6-二氢-5-氮杂胞苷(dH-aza-CR)；N4-戊氧基-羰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)；N4-十八烷基-阿糖胞苷；反油酸阿糖胞苷；或包含胞苷类似物和脂肪酸的缀合化合物(例如5-氮杂胞苷-脂肪酸缀合物，包括但不限于CP-4200(Clavis Pharma ASA)或在WO2009/042767(通过引用结合到本文中)中公开的化合物，例如氮杂-C-5′-岩芹酸酯或氮杂-C-5′-反-6-十八烯酸酯(aza-C-5′-petroselaidic acid ester))。
在某些实施方案中，本文提供的胞苷类似物包括胞苷类似物的酯化衍生物，例如5-氮杂胞苷的酯化衍生物。在特别的实施方案中，酯化衍生物是在胞苷类似物分子上的一个或多个位置含有酯部分(例如乙酰基)的胞苷类似物。酯化衍生物可以由本领域已知的任何方法制备。在某些实施方案中，胞苷类似物的酯化衍生物用作胞苷类似物的前药，使得例如在酯化衍生物的给药后，该衍生物在体内(in vivo)被脱去乙酰基生成胞苷类似物。本文的一个特别的实施方案提供2′，3′，5′-三乙酰基-5-氮杂胞苷(TAC)，它具备有利的物理-化学和治疗特性。参见例如国际公布号WO2008/092127(国际申请号PCT/US2008/052124)；Ziemba，A.J.等，“Development of OralDemethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome”(Abstract No.3369)，In：Proceedings of the100th Annual Meeting of theAmerican Association for Cancer Research；2009Apr.18-22；Denver，Co.Philadelphia(PA)：AACR；2009(这两个参考文献均通过引用其全部结合到本文中)。
在某些实施方案中，本文提供的胞苷类似物包括在结构上与胞苷或脱氧胞苷有关和在功能上模拟和/或拮抗胞苷或脱氧胞苷作用的任何化合物。本文的某些实施方案提供本文提供的胞苷类似物的盐、共结晶体(cocrystals)、溶剂化物(例如水合物)、络合物、前药、前体、代谢物和/或其它衍生物。例如，特别的实施方案提供5-氮杂胞苷的盐、共结晶体、溶剂化物(例如水合物)、络合物、前体、代谢物和/或其它衍生物。特别的实施方案提供地西他滨的盐、共结晶体、溶剂化物(例如水合物)、络合物、前体、代谢物和/或其它衍生物。某些实施方案提供不是本文提供的胞苷类似物的盐、共结晶体、溶剂化物(例如水合物)或络合物的胞苷类似物。例如，特别的实施方案提供呈非离子化、非溶剂化(例如无水)、非络合形式的5-氮杂胞苷。特别的实施方案提供呈非离子化、非溶剂化(例如无水)、非络合形式的地西他滨。本文的某些实施方案提供两种以上的本文提供的胞苷类似物或其衍生物的混合物。
本文提供的胞苷类似物可以使用本文中引用的或别的参考文献中可获得的合成方法和程序来制备。例如，用于合成5-氮杂胞苷的特殊方法参见例如美国专利第7,038,038号、美国专利第7,858,774号和其中讨论的参考文献，所述各参考文献通过引用结合到本文中。5-氮杂胞苷也可得自CelgeneCorporation，Warren，NJ。本文提供的其它胞苷类似物可使用先前公开的且本领域普通技术人员可获得的合成程序来制备。
在某些实施方案中，示例性的胞苷类似物具有下面提供的结构：
Figure BDA00003598443700191
Figure BDA00003598443700201
2.同位素富集的胞苷类似物
本文的特别实施方案提供同位素富集的胞苷类似物、其前药、其合成中间体和其代谢物。例如，本文的具体实施方案提供同位素富集的5-氮杂胞苷。
先前已经用某些类别的药物证明了药物的同位素富集(例如氘化)能改善药代动力学(“PK”)、药效动力学(“PD”)和毒性分布图。参见例如Lijinsky等，Food Cosmet.Toxicol.，20：393(1982)；Lijinsky等，J.Nat.Cancer Inst.，69：1127(1982)；Mangold等，Mutation Res.308：33(1994)；Gordon等，DrugMetab.Dispos.，15：589(1987)；Zello等，代谢，43：487(1994)；Gately等，J.Nucl.Med.，27：388(1986)；Wade，D.，Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
虽然不希望受任何特殊理论的限制，但是药物的同位素富集可用于例如(1)降低或消除不需要的代谢物；(2)增加母体药物的半寿期；(3)减少需要达到所需效果的剂量；(4)减少必需达到所需效果的剂量；(5)增加活性代谢物的形成，如果有形成的话；和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生更有效的药物和/或更安全的药物用于联合疗法，无论该联合疗法是有意的还是无意的。
某个原子被其同位素中的一种置换可能会经常导致化学反应的反应速率的变化。这种现象被称为动态同位素效应(Kinetic Isotope Effect，“KIE”)。例如，如果C-H键在化学反应中的限速步骤期间被断开(即这个步骤具有最高的过渡状态能量)，那么用氘取代这个氢将会引起反应速率降低，整个过程将会减慢。这种现象被称为氘动态同位素效应(Deuterium Kinetic IsotopeEffect，“DKIE”)。(参见例如，Foster等，Adv.Drug Res.，第14卷，第1-36页(1985)；Kushner等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，第77卷，第79-88页(1999))。
DKIE的幅度可表示为给定反应(其中C-H键被断开)的速率和若用氘取代氢的相同反应的速率之间的比率。DKIE范围可从约1(无同位素效应)到非常大的数目，例如50或更高，含义是当用氘取代氢时，反应可减慢五十倍以上。虽然不受任何特殊理论的限制，但是高DKIE值可能是部分由于称为隧道贯穿(tunneling)的现象造成，这是不确定性原理(uncertainty principle)的结果。隧道贯穿归因于氢原子的小质量，并在需要的激发能量不存在时发生，因为涉及质子的过渡态有时可以形成。因为氘的质量比氢大，它在统计学上具有经历这种现象的概率要低得多。
氚(“T”)是氢的一种放射性同位素，应用于研究、核聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。氚是在原子核中具有2个中子并且原子量接近3的一种氢原子。在自然环境中，它以极低的浓度出现，最常见的是作为T2O存在。氚衰变很慢(半衰期＝12.3年)并发射低能β粒子，该粒子不能穿透人皮肤的外层。内部暴露是与该同位素相关的主要危害，然而它必须被大量摄入才会造成明显的健康风险。同氘相比，比较少量的氚在达到有害水平之前就必须将其耗尽。用氚(“T”)取代氢还导致产生比氘更强的键并给出数量更大的同位素效应。
同样，用同位素取代其它元素，包括但不限于用13C或14C取代碳，用33S、34S或36S取代硫，用15N取代氮，和用17O或18O取代氧，都将导致类似的动态同位素效应。
动物体为了从它的循环系统消除外来物质例如治疗剂会表达各种不同的酶。这样的酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYPs”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外来物质反应并将这些外来物质转变成极性更大的中间产物或代谢物由肾脏排泄掉。药物化合物最常见的代谢反应中的某些包括把碳-氢(C-H)键氧化成或碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。所产生的代谢物在生理条件下是稳定或不稳定的，并可具有与母体化合物明显不同的药代动力学、药效动力学，和短期和长期毒性分布图。对于许多药物，这样的氧化十分快速，结果，这些药物常常需要多次或高日剂量给药。
与具有天然同位素组成的相似化合物相比，本文提供的化合物在某些位置上的同位素富集可产生可检测KIE，影响本文提供的化合物的药代动力学、药理学和/或毒物学分布图。在一个实施方案中，在代谢期间在C-H键断开的位点上进行氘富集。
本文的某些实施方案提供氘富集的5-氮杂胞苷类似物，其中5-氮杂胞苷分子中的一个或多个氢是用氘同位素富集的。在某些实施方案中，本文提供的是式(I)的化合物：
其中一个或多个Y原子(即Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7)是用氘同位素富集的氢，和任何剩余的Y原子是非富集的氢原子。在特别的实施方案中，指定Y原子中的一、二、三、四、五、六或七个是用氘同位素富集的，和任何剩余的Y原子是非富集的氢。
在某些实施方案中，式(I)的化合物的核糖部分上的一个或多个Y原子是氘富集的。特别的实例包括但不限于下列化合物，其中符号“D”表示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指定位置上具有超过氘天然丰度的氘富集：
Figure BDA00003598443700222
Figure BDA00003598443700231
在某些实施方案中，式(I)的化合物的5-氮杂胞嘧啶部分上的Y原子是氘富集的。特别的实例包括下列化合物，其中符号“D”表示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指定位置上具有超过氘天然丰度的氘富集：
Figure BDA00003598443700232
在某些实施方案中，式(I)的化合物的核糖部分上的一个或多个Y原子和5-氮杂胞嘧啶部分上的Y原子都是氘富集的。特别的实例包括但不限于下列化合物，其中符号“D”表示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指定位置上具有超过氘天然丰度的氘富集：
Figure BDA00003598443700233
应当理解，一个或多个氘在生理条件下可与氢交换。
本文的某些实施方案提供5-氮杂胞苷的碳-13富集的类似物，其中5-氮杂胞苷分子中的一个或多个碳是用碳-13同位素富集的。在某些实施方案中，本文提供的是式(II)的化合物：
Figure BDA00003598443700242
其中1、2、3、4、5、6、7或8中的一个或多个是用碳-13同位素富集的碳原子，而1、2、3、4、5、6、7或8中的任何剩余的原子是非富集的碳原子。在特别的实施方案中，一、二、三、四、五、六、七或八个碳原子(即原子1、2、3、4、5、6、7和8)是用碳-13同位素富集的，而任何剩余的碳原子是非富集的。
在某些实施方案中，式(II)的化合物的核糖部分的一个或多个碳原子是用碳-13富集的。特别的实例包括但不限于下列化合物，其中星号(“*”)表示碳-13富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指定位置上具有超过碳-13天然丰度的碳-13富集：
Figure BDA00003598443700251
在某些实施方案中，式(II)的化合物的5-氮杂胞嘧啶部分的一个或多个碳原子是用碳-13富集的。特别的实例包括但不限于下列化合物，其中星号(“*”)表示碳-13富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在指定位置上具有超过碳-13天然丰度的碳-13富集：
Figure BDA00003598443700261
在某些实施方案中，式(II)的化合物的核糖部分上的一个或多个碳原子和5-氮杂胞嘧啶部分上的一个或多个碳原子是用碳-13富集的，即针对核糖部分的碳-13富集和针对氮杂胞嘧啶部分的碳-13富集的任何组合都包括在本文中。
在某些实施方案中，一个或多个氢是用氘富集的，而一个或多个碳是用碳-13富集的，即5-氮杂胞苷的氘富集和碳-13富集的任何组合都包括在本文中。
3.同位素富集的胞苷类似物的合成
本文所述的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的任何方法合成。例如，本文所述的特殊化合物使用本领域普通技术人员已知的标准合成有机化学技术来合成。在有些实施方案中，使用5-氮杂胞苷合成的已知程序，其中试剂、原材料、前体或中间体中的一种或多种被一种或多种同位素富集的试剂、原材料、前体或中间体替代，包括但不限于一种或多种氘富集的试剂、原材料、前体或中间体，和/或一种或多种碳-13富集的试剂、原材料、前体或中间体。同位素富集的试剂、原材料、前体或中间体是市售的或者可由本领域技术人员已知的常规化学反应制备。在有些实施方案中，该路线基于美国专利第7,038,038号和美国专利第7,858,774号中公开的那些，这两个美国专利通过引用其全部结合到本文中。
在某些实施方案中，合适的同位素富集的原材料，例如氘富集的核糖、氘富集的5-氮杂胞嘧啶、碳-13富集的核糖和/或碳-13富集的5-氮杂胞嘧啶都可以用作以下通用方案中的原材料来制备相应的氘和/或碳-13富集的5-氮杂胞苷(参见方案1)。按照美国专利第7,038,038号和美国专利第7,858,774号中描述的程序，5-氮杂胞嘧啶用六甲基二硅烷基胺(HMDS)处理，制得甲硅烷基化5-氮杂胞嘧啶。按照已知的程序，例如Brown等，BiochemicalPreparations，1955，4，70-76公开的那些，使D-核糖与乙酸钠在乙酸酐中反应，制得四乙酰基-D-核糖。甲硅烷基化5-氮杂胞嘧啶与四乙酰基-D-核糖在TMS-三氟甲磺酸存在下偶联，所得的被保护的5-氮杂胞苷用甲醇钠在甲醇中处理，得到5-氮杂胞苷。参见美国专利第7,038,038号和美国专利第7,858,774号。
方案1
Figure BDA00003598443700271
在有些实施方案中，5-氮杂胞苷的核糖部分中的一个或多个氢位置用氘富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以按照方案1由合适的氘富集的核糖制备，氘富集的核糖是购自商业来源或按照文献程序制备。氘富集的核糖原材料的具体实例包括但不限于表1中列举的以下化合物，这些化合物可以转变成相应的氘富集的5-氮杂胞苷类似物。
表1
Figure BDA00003598443700272
Figure BDA00003598443700281
在其它的实施方案中，5-氮杂胞苷的5-氮杂胞嘧啶环上的氢位置用氘富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以例如由氘化5-氮杂胞嘧啶按照方案1制备。所述氘化5-氮杂胞嘧啶可以例如由合适的氘化试剂制备，如方案2所示。参见例如Grundmann等，Chem.Ber.1954，87，19-24；Piskala等，inZorbach和Tipson(编著)Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，第1卷，Wiley Interscience，New York，1968，107-08；Piskala，Collect.Czech.Chem.Comm.1967，32，3966-76。
方案2
Figure BDA00003598443700291
在其它的实施方案中，5-氮杂胞苷的5-氮杂胞嘧啶环上的两个氢位置和核糖部分中的一个或多个氢位置都是用氘富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以例如按照方案1所述使合适的氘化核糖原材料与氘化5-氮杂胞嘧啶偶联来制备。例如，化合物I-9、I-10、I-11、I-12、I-13和I-14可以由表1列举的相应的氘化核糖原材料制备，而氘化5-氮杂胞嘧啶根据方案2所述来制备。
在有些实施方案中，5-氮杂胞苷的核糖部分中的一个或多个碳原子用碳-13富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以按照方案1由合适的碳-13富集的核糖制备，碳-13富集的核糖是购自商业来源或按照文献程序制备。碳-13富集的核糖原材料的具体实例包括但不限于表2中列举的以下化合物，这些化合物都可以转变成相应的碳-13富集的5-氮杂胞苷类似物。(星号“*”表示碳-13富集的原子位置)。
表2
Figure BDA00003598443700301
在其它的实施方案中，5-氮杂胞嘧啶环中的一个或多个碳原子用碳-13富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以按照方案1所述由碳-13富集的5-氮杂胞嘧啶制备。碳-13富集的5-氮杂胞嘧啶中间体可以由合适的碳-13富集的试剂制备，如方案3所示。参见例如Grundmann等，Chem.Ber.1954，87，19-24；Piskala等，in Zorbach and Tipson(编著)Synthetic Procedures inNucleic Acid Chemistry，第1卷，Wiley Interscience，New York，1968，107-08；Piskala，Collect.Czech.Chem.Comm.1967，32，3966-76。
方案3
在其它的实施方案中，5-氮杂胞苷的5-氮杂胞嘧啶环上的一个或多个碳位置和核糖部分中的一个或多个碳位置用碳-13富集。这样的5-氮杂胞苷类似物可以按照方案1所述使合适的碳-13富集的核糖原材料与合适的碳-13富集的5-氮杂胞嘧啶偶联来制备。例如，化合物可以由表2中列举的碳-13富集的核糖原材料制备，而碳-13富集的5-氮杂胞嘧啶可以根据方案3所述制备。
以上描述的路线和方法可以作改进以提供具有氘富集和碳-13富集二者的5-氮杂胞苷的同位素体(isotopologue)。
C.药物组合物
本文的实施方案包括药物组合物或剂型，包含一种或多种胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)或其盐、溶剂化物、水合物、前体或衍生物。在某些实施方案中，所述药物组合物或剂型任选还包含一种或多种赋形剂，例如甘露醇或本文提供的其它赋形剂。在一个实施方案中，所述药物组合物或剂型制备成用于胃肠外给药，例如皮下或静脉内给药。本文还提供的是制备所述药物组合物或剂型的方法。本文还提供的是使用所述药物组合物或剂型治疗其中包括癌症、与异常细胞增殖有关的疾病和血液病(例如MDS或AML)在内的疾病和紊乱的方法。
在特别的实施方案中，本文提供的是包含5-氮杂胞苷和任选一种或多种赋形剂的冻干粉，及使用所述冻干粉治疗癌症、与异常细胞增殖有关的疾病或血液病(例如MDS)的方法。在特别的实施方案中，本文提供的是包含地西他滨和任选一种或多种赋形剂的冻干粉，及使用所述冻干粉治疗癌症、与异常细胞增殖有关的疾病或血液病(例如MDS)的方法。在特别的实施方案中，本文提供的是由包含5-氮杂胞苷的冻干粉制备的液体制剂(例如溶液剂或混悬剂)，及制造所述液体制剂和使用所述液体制剂治疗癌症、与异常细胞增殖有关的疾病或血液病(例如MDS)的方法。在特别的实施方案中，本文提供的是由包含地西他滨的冻干粉制备的液体制剂(例如溶液剂或混悬剂)，及制造所述液体制剂和使用所述液体制剂治疗癌症、与异常细胞增殖有关的疾病或血液病(例如MDS)的方法。在特别的实施方案中，本文提供的是由包含5-氮杂胞苷的冻干粉制备所述液体制剂的方法。在特别的实施方案中，本文提供的是由包含地西他滨的冻干粉制备所述液体制剂的方法。在某些实施方案中，所述冻干粉或所述液体制剂任选还包含一种或多种赋形剂，例如甘露醇或本文提供的其它赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物容许以最小毒性准确递送计划剂量，该毒性来源于所述药物组合物中的杂质。
1.药物组合物
在一个实施方案中，本文提供的是药物组合物，包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)或其盐、溶剂化物、水合物、前体或衍生物。在一个实施方案中，所述药物组合物可用于胞苷类似物的胃肠外给药。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是固体组合物(例如冻干粉)，其可以用水或用如本文别处提供的液体溶媒复原，制得适合胃肠外使用的液体剂型(例如混悬剂或溶液剂)。在一个实施方案中，所述固体组合物的复原中使用的水或液体溶媒是冷的或预冷却的(例如具有低于约10℃、低于约8℃、低于约6℃、低于约4℃、低于约2℃或低于约1℃的温度)。在一个实施方案中，所述固体组合物和所述固体组合物的复原中使用的所述水或液体溶媒都是无菌的(例如无热原的)。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是包含胞苷类似物的液体组合物(例如混悬剂、溶液剂或乳液剂)，其基本上无杂质。在某些实施方案中，这样的液体组合物适合用于胃肠外给药，促进计划剂量的胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的准确递药，并可以把任何不希望有的来源于杂质的毒性减到最小。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物(例如包含胞苷类似物的液体组合物)贮存某个时间周期(例如多达1天、多达2天、多达3天、多达7天、多达14天或多于14天)并且在这样的贮存之后基本上无杂质。在某些实施方案中，所述药物组合物可在使用前被冷藏(例如在介于约2℃和约8℃之间的温度下)或冷冻(例如在约-20℃的温度下)贮存。
在一个实施方案中，本文提供的是包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的固体药物组合物(例如冻干粉)。在一个实施方案中，本文提供的是包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的液体药物组合物，例如溶液剂或混悬剂。在一个实施方案中，所述固体或液体组合物还包含本文提供的一种或多种赋形剂，例如甘露醇或本文提供的其它赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的固体药物组合物是用水复原以提供溶液剂或混悬剂。在一个实施方案中，本文提供的固体药物组合物是用水性溶媒复原以提供溶液剂或混悬剂。在一个实施方案中，所述水或水性溶媒是无菌的并且在与所述固体组合物混合之前预冷却至某一温度。在一个实施方案中，所述无菌水或无菌水性溶媒在与所述固体组合物混合之前预冷却至约10℃、约8℃、约6℃、约5℃、约4℃、约3℃、约2℃、约1℃或约0℃的温度。在某些实施方案中，将本文提供的固体药物组合物(例如包含胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨的无菌冻干粉)与冷的无菌水(例如在约10℃、约8℃、约6℃、约5℃、约4℃、约3℃、约2℃、约1℃或约0℃的温度下的无菌水)混合以提供包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的液体剂型(例如无菌混悬剂或无菌溶液剂)，其基本上无杂质。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，赋形剂的选择和使用量可容易地由制剂科学家根据经验并考虑本领域可获得的标准程序和对比工作确定。参见例如REMINGTON，THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第20版，Lippincott Williams&Wilkins，(2000)；ANSEL等，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUGDELIVERY SYSTEMS，第7版，Lippincott Williams&Wilkins，(1999)；GIBSON，PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION，CRC Press(2001)。
在一个特别的实施方案，本文提供的是液体剂型(例如混悬剂或溶液剂)，它是由包含胞苷类似物的固体药物组合物(例如包含5-氮杂胞苷或地西他滨和任选一种或多种赋形剂例如甘露醇的无菌冻干粉)制备的，其中所述固体药物组合物是用冷的无菌水或冷的无菌溶媒复原制得供胃肠外使用的包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的液体剂型。在某些实施方案中，在经胃肠外给予有其需要的对象之前，所述的包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的液体组合物可以在低于约10℃的温度下(例如在约8℃、约6℃、约4℃、约2℃、约0℃、约-5℃、约-10℃、约-15℃、约-20℃、介于约2℃和约8℃之间或低于约-20℃的温度下冷藏或冷冻)贮存约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约14天、多达约7天、多达约14天或大于约14天的时期。在某些实施方案中，在经胃肠外给予有其需要的对象之前，将由冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒制备的液体组合物升温至约室温。在某些实施方案中，在经胃肠外给予患者之前，将贮存在温度低于约10℃的包含所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的液体组合物升温至约室温。在具体的实施方案中，在贮存之前或之后，所述的包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的液体组合物中的杂质总量均低于约25％w/w、低于约20％w/w、低于约15％w/w、低于约14％w/w、低于约13％w/w、低于约12％w/w、低于约11％w/w、低于约10％w/w、低于约9％w/w、低于约8％w/w、低于约7％w/w、低于约6％w/w、低于约5％w/w、低于约4％w/w、低于约3％w/w、低于约2％w/w、低于约1％w/w、低于约0.5％w/w或低于约0.1％w/w。
在具体的实施方案中，所述胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨及本文提供的包含胞苷类似物的药物制剂和组合物可用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病和紊乱(例如MDS或AML)。在一个实施方案中，所述制剂和组合物制备成用于胃肠外给药并且可用于将胞苷类似物的计划剂量准确递送到有其需要的患者。
特别的实施方案涉及一种或多种胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨在制备用于治疗如本文提供的特殊医学适应症的药物制剂和组合物中的应用。本文提供的包含胞苷类似物的药物制剂和组合物是计划所述胞苷类似物在有其需要的对象中经胃肠外递药。胃肠外递药包括但不限于皮下递药、静脉内递药、肌内递药、皮内递药等。在其它的实施方案中，胃肠外递药包括但不限于关节内递药、滑膜内递药、脊柱内递药、鞘内递药、动脉内递药和心脏内递药。在一个实施方案中，所述药物制剂和组合物制备成无菌的(即无热原的或无污染微生物)并且可包含本文别处提供的一种或多种赋形剂。
本文的特别实施方案提供包含胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨的固体剂型，为冻干粉。在一个实施方案中，所述的冻干粉还包含一种或多种赋形剂，例如本领域技术人员已知的或本文别处提供的那些。在特别的实施方案中，所述冻干粉还包含甘露醇。在某些实施方案中，所述冻干粉用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原得到包含所述胞苷类似物的液体剂型。在某些实施方案中，所述液体剂型是水混悬剂。在某些实施方案中，所述液体剂型是水溶液剂。在某些实施方案中，本文提供的固体或液体剂型任选地包含一种或多种赋形剂或添加剂，如本文别处所述的。在某些实施方案中，本文的实施方案包括胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨在制备用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病的药物组合物中的应用，其中所述组合物制备成用于胃肠外给药。
在特别的实施方案中，本文提供的制剂(例如固体制剂或液体制剂)包含规定量的胞苷类似物，例如5-氮杂胞苷或地西他滨。在特别的实施方案中，所述制剂中所述胞苷类似物的规定量是例如约10mg、约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、至少(least)约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg、约2400mg、约2500mg、约3000mg、约4000mg或约5000mg。在特别的实施方案中，所述制剂中所述胞苷类似物的规定量是例如至少约10mg、至少约20mg、至少约40mg、至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约600mg、至少约700mg、至少约800mg、至少约900mg、至少约1000mg、至少约1100mg、至少约1200mg、至少约1300mg、至少约1400mg、至少约1500mg、至少约1600mg、至少约1700mg、至少约1800mg、至少约1900mg、至少约2000mg、至少约2100mg、至少约2200mg、至少约2300mg、至少约2400mg、至少约2500mg、至少约3000mg、至少约4000mg或至少约5000mg。
本文的某些实施方案提供包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的药物组合物，为单一单位剂型。在一个实施方案中，本文提供的是包含某一含量的胞苷类似物(例如约100mg的5-氮杂胞苷或约50mg的地西他滨)的预包装的无菌冻干粉。在一个实施方案中，所述单一单位剂型任选还包含一种或多种赋形剂，例如甘露醇、磷酸二氢钾和/或氢氧化钠。在一个实施方案中，本文提供的是预包装的无菌冻干粉，包含约100mg的5-氮杂胞苷，和任选还包含一种或多种赋形剂，例如甘露醇。在一个实施方案中，本文提供的是预包装的无菌冻干粉，包含约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇。在一个实施方案中，本文提供的是预包装的无菌冻干粉，包含约50mg的地西他滨，和任选还包含一种或多种赋形剂，例如磷酸二氢钾和/或氢氧化钠等。在一个实施方案中，本文提供的是预包装的无菌冻干粉，包含约50mg的地西他滨、约68mg的磷酸二氢钾和约12mg的氢氧化钠。在某些实施方案中，所述预包装的无菌冻干粉用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原得到液体剂型(例如混悬剂或溶液剂)，用于在有其需要的对象中进行胃肠外给药(例如皮下或静脉内给药)。当设想静脉内给药时，复原的液体剂型可用无菌水或无菌水性溶媒进一步稀释形成溶液剂。在一个实施方案中，所述水或水性溶媒在与所述冻干粉混合之前预冷却至某一温度。在一个实施方案中，所述水或水性溶媒在与所述冻干粉混合之前预冷却至约10℃、约8℃、约6℃、约5℃、约4℃、约3℃、约2℃、约1℃或约0℃的温度。在一个实施方案中，所述冻干粉包装在一次性使用的小瓶中(即各小瓶的未使用部分被弃去并且不节省用于后来给药)。在有些实施方案中，把一个或多个小瓶中的内容物进行复原和组合以将计划剂量的所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)递送到有其需要的对象。
本文的具体实施方案尤其提供包含规定量的5-氮杂胞苷的药物组合物，例如预包装的冻干粉或由其制备的液体制剂(例如用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原)。本文的具体实施方案尤其提供包含规定量的地西他滨的药物组合物，例如预包装的冻干粉或由其制备的液体制剂(例如用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原)。多个进一步的实施方案提供上述组合物，它计划在有其需要的患者中胃肠外使用；还包含赋形剂，选自本文公开的任何赋形剂；具有5-氮杂胞苷或地西他滨的量为约25mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg；具有5-氮杂胞苷或地西他滨的量为至少约50mg、至少约75mg或至少约100mg；提供日剂量为约30mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约40mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约50mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约75mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约100mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约125mg/m2，在胃肠外给予对象后；提供日剂量为约150mg/m2，在胃肠外给予对象后；或提供日剂量为介于约50mg/m2和约100mg/m2之间，在胃肠外给予对象后。
本文的具体实施方案提供计划胃肠外使用的包含5-氮杂胞苷的液体药物组合物，其基本上无杂质。本文的具体实施方案提供计划胃肠外使用的包含地西他滨的液体药物组合物，其基本上无杂质。在一个实施方案中，所述液体药物组合物在贮存某一时间(例如约12小时、约1天、约2天、约3天、约5天、约7天、约14天或多于14天)之后仍保持基本上无杂质。在一个实施方案中，所述液体药物组合物是水混悬剂或水溶液剂。在一个实施方案中，所述组合物(例如包含5-氮杂胞苷或地西他滨的水混悬剂或水溶液剂)中的杂质总量相对于所述组合物中所述胞苷类似物的重量低于约15％w/w、低于约10％w/w、低于约9％w/w、低于约8％w/w、低于约7％w/w、低于约6％w/w、低于约5％w/w、低于约4％w/w、低于约3％w/w、低于约2％w/w、低于约1％w/w或低于约0.5％w/w。在一个实施方案中，在贮存大于约12小时、大于约24小时、大于约36小时、大于约48小时、大于约60小时、大于约72小时、大于约4天、大于约5天、大于约6天、大于约7天、大于约8天、大于约9天、大于约10天、大于约11天、大于约12天、大于约13天或大于约14天之后，所述组合物(例如包含5-氮杂胞苷或地西他滨的水混悬剂或水溶液剂)中的杂质总量相对于所述组合物中所述胞苷类似物的重量低于约15％w/w、低于约10％w/w、低于约9％w/w、低于约8％w/w、低于约7％w/w、低于约6％w/w、低于约5％w/w、低于约4％w/w、低于约3％w/w、低于约2％w/w、低于约1％w/w或低于约0.5％w/w。
在某些实施方案中，本文提供的包含胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨的组合物基本上不含胞苷脱氨酶抑制剂(例如不包含胞苷脱氨酶抑制剂)。在某些实施方案中，本文提供的组合物基本上不含有(例如不包含)胞苷脱氨酶抑制剂四氢尿苷(THU)。本文的某些实施方案提供包含治疗有效量的胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的药物组合物，其中所述组合物基本上不含有(例如不包含)胞苷脱氨酶抑制剂(例如THU)。在特别的实施方案中，本文提供的基本上不含胞苷脱氨酶抑制剂(例如THU)的组合物包含例如胞苷脱氨酶抑制剂低于200mg、低于150mg、低于100mg、低于50mg、低于25mg、低于10mg、低于5mg、低于1mg或低于0.1mg。
本文进一步提供的是试剂盒，包含胞苷类似物的固体剂型，它可复原制成适合胃肠外使用的所述胞苷类似物的液体剂型。进一步提供的是盛装有包装材料、胞苷类似物的制剂和标签的制造品，该标签上标明使用所述制剂治疗包括例如癌症、与异常细胞增殖有关的疾病、血液病或免疫性疾病在内的某些疾病或紊乱的方法(例如包含胞苷类似物的制剂的复原方法及使用方法)。
在特别的实施方案中，本文提供的是5-氮杂胞苷的冻干制剂，其中所述5-氮杂胞苷包装在密封玻璃小瓶中。在特别的实施方案中，本文提供的是5-氮杂胞苷的无菌冻干制剂，其中所述5-氮杂胞苷包装在密封玻璃小瓶中。在一个实施方案中，所述玻璃小瓶装有约100mg的5-氮杂胞苷。在一个实施方案中，所述玻璃小瓶装有约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇。在一个实施方案中，所述密封玻璃小瓶是30cc I型玻璃小瓶，带有一个20mm领边(neck finish)。在一个实施方案中，所述密封玻璃小瓶具有弹性体附件(elastomeric enclosure)。在一个实施方案中，本文提供的是包含约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇的冻干粉。在一个实施方案中，本文提供的是基本上由约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇组成的冻干粉。在某些实施方案中，所述包含5-氮杂胞苷的冻干粉可贮存至少约48个月，在贮存之后，5-氮杂胞苷没有显著降解或该药品的功效没有降低。在某些实施方案中，初级降解产物(例如N-甲酰基鸟苷酰基核糖基脲)随着时间的流逝转变成次级降解产物(例如鸟苷酰基核糖基脲)，并且在贮存后总的降解产物没有净增加。
2.制备方法
本文提供的是制造本文提供的包含胞苷类似物的药物组合物的方法。本文的某些实施方案提供制备计划胃肠外递药的胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的药物组合物的方法。在具体的实施方案中，本文提供的是使用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒制备5-氮杂胞苷的液体剂型的方法。在具体的实施方案中，本文提供的是使用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒制备地西他滨的液体剂型的方法。在一个实施方案中，本文提供的是制备5-氮杂胞苷的液体剂型的方法，包括将包含5-氮杂胞苷和任选一种或多种赋形剂(例如甘露醇)的无菌冻干粉用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原(即混合)的步骤。在一个实施方案中，本文提供的是制备地西他滨的液体剂型的方法，包括将包含地西他滨和任选一种或多种赋形剂的无菌冻干粉用冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒复原(即混合)的步骤。
在一个实施方案中，用于复原的冷的无菌水或冷的无菌水性溶媒的体积为约1mL、约2mL、约3mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL、约10mL、约12mL、约14mL、约15mL、约16mL、约18mL、约20mL、约25mL、约30mL、约40mL、约50mL、约60mL、约70mL、约80mL、约90mL、约100mL、约150mL或约200mL。在一个实施方案中，用于复原的水是注射用水(WFI)。在一个实施方案中，用于复原的注射用水是无菌的。
在一个实施方案中，本文提供的是制备包含胞苷类似物且基本上无杂质的液体组合物(例如混悬剂或溶液剂)的方法。在某些实施方案中，这样的方法包括本文提供的包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的固体组合物(例如冻干粉)与冷水或冷的水性溶媒(例如具有低于约10℃、低于约8℃、低于约6℃、低于约4℃、低于约2℃或低于约1℃的温度)复原或混合得到液体组合物。
在一个实施方案中，本文提供的固体药物组合物可以使用药物制剂领域的技术人员已知的常规方法制备，例如在有关教科书中描述的。参见例如REMINGTON，THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第20版，Lippincott Williams&Wilkins，(2000)；ANSEL等，PHARMACEUTICAL DOSAGEFORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS，第7版，Lippincott Williams&Wilkins，(1999)；GIBSON，PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION，CRCPress(2001)。
在特别的实施方案中，本文提供的是制备包含5-氮杂胞苷的冻干粉的方法，包含以下步骤中的一个或多个：(i)溶解5-氮杂胞苷和任选一种或多种赋形剂(例如甘露醇)；(ii)所得溶液经过滤除菌；(iii)在无菌条件下用所得的无菌溶液灌装小瓶；和(iv)把所述小瓶的内容物冻干。在一个实施方案中，生产操作在降低的温度下进行确定的时间限制使在生产期间降解产物的形成减到最小。
在一个实施方案中，本文提供的液体药物组合物可以由本文提供的固体药物组合物制备，其中所述固体组合物用冷水或冷的液体溶媒复原以提供液体组合物。
在某些实施方案中，所述固体药物组合物是包含胞苷类似物的冻干粉，其中所述粉是使用标准的、本领域公认的加工程序和设备制造的。在某些实施方案中，所述固体药物组合物是包含胞苷类似物的无菌冻干粉，其中所述粉是使用标准的、本领域公认的加工程序和设备制造的，例如灭菌程序。
在特别的实施方案中，本文提供的是制备包含5-氮杂胞苷且基本上无杂质的液体剂型的方法。在一个实施方案中，所述方法包括包含5-氮杂胞苷的无菌冻干粉用冷的无菌水复原。在特别的实施方案中，本文提供的是制备包含地西他滨且其基本上无杂质的液体剂型的方法。在一个实施方案中，所述方法包括包含地西他滨的无菌冻干粉用冷的无菌水复原。在一个实施方案中，复原中使用的冷的无菌水的温度介于约2℃和约8℃之间、介于约2℃和约6℃之间或介于约2℃和约4℃之间。
在特别的实施方案中，所述方法包括包含5-氮杂胞苷和甘露醇的无菌冻干粉用冷的无菌水复原。在一个实施方案中，所述方法包括包含约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇的无菌冻干粉用冷的无菌水约1mL、约2mL、约3mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL、约10mL、约11mL、约12mL、约13mL、约14mL、约15mL、约16mL、约17mL、约18mL、约19mL或约20mL复原。
在一个实施方案中，所述复原的液体剂型用于胃肠外给药，在使该剂型升温至约室温(例如在约30分钟以内的时期内)之后。在一个实施方案中，所述方法还可包括任选地贮存复原的液体剂型(例如在注射器或小瓶中)在低于约10℃、低于约8℃、低于约6℃、低于约4℃、低于约2℃、低于约0℃、低于约-10℃或低于约-20℃的温度下。在一个实施方案中，所述液体剂型贮存约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约3天、约4天、约5天、约7天、约10天、约14天、多达7天、多达14天或多于14天。在一个实施方案中，所述方法还可包括使所述贮存的液体组合物在胃肠外给药之前升温到室温。在一个实施方案中，所述组合物在贮存之后仍保持无菌。在一个实施方案中，所述组合物在升温到室温之后仍保持无菌。在一个实施方案中，所述方法还可包括将另外的无菌水(例如具有环境温度或低于约10℃、低于约8℃、低于约6℃、低于约4℃、低于约2℃的温度的无菌水)加到复原的液体剂型中，制得用于静脉内给药的所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的溶液剂。在一个实施方案中，用于复原的水是无菌的注射用水。
在特别的实施方案中，所述方法包括包含约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇的无菌冻干粉用冷的无菌注射用水约4mL复原以形成不透明的白色混悬液(即约25mg/mL)，它可用于胃肠外给药(例如皮下给药)。在一个实施方案中，使所述复原的液体剂型在胃肠外使用之前升温到室温(例如在约30分钟以内的时期内)。5-氮杂胞苷在约25℃下的水溶性为约14mg/mL。在有些实施方案中，当所述剂型是在室温下时，5-氮杂胞苷约一半溶解，而约另一半在混悬液中作为固体存在。
在某些实施方案中，所述胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨的制剂使用水或不会引起胞苷类似物显著水解降解的水性溶剂制备。在某些实施方案中，所述胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨的制剂使用冷水或不会引起胞苷类似物显著水解降解的冷的水性溶剂制备。
3.胃肠外给药
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可用于胃肠外给药。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物和剂型可用于制备单独的单一单位剂型。本文提供的药物组合物和剂型包含本文提供的胞苷类似物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前体、衍生物、笼形物(clathrate)或前药。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物和剂型任选还包含一种或多种赋形剂，例如甘露醇、磷酸二氢钾和/或氢氧化钠。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物和剂型还包含一种或多种第二种或另外的活性成分。任选的第二种或另外的活性成分的实例在本文别处被公开。第二种活性剂的规定量将取决于所使用的具体药剂、待治疗或处理的疾病或紊乱及胞苷类似物的使用量，以及同时给予患者的任何任选的另外的活性剂。
在一个实施方案中，本文提供的单一单位剂型适合于经胃肠外(例如皮下、静脉内、大剂量注射、肌内、动脉内、透皮或经皮)给予患者。剂型的实例包括但不限于：适合于胃肠外给药的液体剂型(例如溶液剂或混悬剂)；分散体；乳液剂；溶液剂；混悬剂(例如水或非水液体混悬剂、水包油乳液剂或油包水液体乳液剂)；和粉(例如无菌冻干粉)或固体(例如无菌结晶或无定形固体)制剂，其可以进行复原以提供适合于胃肠外给予患者的液体剂型(例如溶液剂或混悬剂)。
剂型的组成、数量和类型典型地将随着它们的应用和/或活性成分的特性而变化。例如，疾病的急性治疗中使用的剂型可含有的一种或多种活性成分的量大于相同疾病的慢性治疗中使用的剂型的量。同样，对于治疗同一种疾病，胃肠外剂型可含有的一种或多种活性成分的量要少于口服剂型。使用具体剂型的这些和其它方式将彼此不同并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA，1990；Allen等，Ansel’s Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第9版，2010；Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，2005。
在一个实施方案中，药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药剂学领域的技术人员已知的，本文提供了合适赋形剂的一些非限制性实例。某种特殊的赋形剂是否适合掺入到药物组合物或剂型取决于本领域已知的诸多因素，包括但不限于将剂型给予患者的方式。某种特殊的赋形剂的适当性可能也将取决于剂型中的具体活性成分。例如，有些活性成分的分解可能因有些赋形剂例如乳糖或当暴露于水而加速。包含伯胺或仲胺的活性成分对这样的加速分解特别敏感。在一个实施方案中，所提供的是含有极少量的(如果有的话)乳糖和其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文所用的，术语“无乳糖”意指存在的乳糖量(如果有的话)不足以明显地增加活性成分的降解速率。无乳糖组合物可包含本领域众所周知的和例如在the U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中列举的赋形剂。在一个实施方案中，当所述胞苷类似物是5-氮杂胞苷时，所述的包含5-氮杂胞苷的液体组合物或制剂不含有5％葡萄糖溶液、Hespan或含有碳酸氢盐的溶液，因为这些溶液可具有增加5-氮杂胞苷降解速率的潜力。
在一个实施方案中，可用于制备本文提供的制剂的赋形剂的实例描述于例如Allen等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，第9版，2010；Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，这两个参考文献通过引用其全部结合到本文中。
在一个实施方案中，还提供的是包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进一些化合物的降解。例如，添加水(例如5％)在药学领域被广泛接受，作为模拟长期贮存的措施，以测定制剂随时间变化的特征例如货架期或稳定性。参见例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热均加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可具有重大意义，因为水分和/或潮湿是在制剂的生产、运输、包装、贮藏、装运和使用过程中常常遇到的。
在某些实施方案中，应该制备无水药物组合物并贮藏使得其保持天然无水状态。因此，无水组合物，在一个实施方案中，使用已知的防暴露水的材料进行包装，使得它们可以包括在合适的处方试剂盒(formulary kit)中。合适包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和小袋包装(strip packs)。在一个实施方案中，本文提供的是在密封小瓶中包含胞苷类似物的无菌冻干粉(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)，其可用无菌水或无菌溶媒复原制得适合胃肠外给药的剂型。在一个实施方案中，所述无菌冻干粉在复原供胃肠外使用之前可贮存多达约24个月、多达约36个月、多达约48个月或大于约48个月。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或剂型还可包含一种或多种添加剂或赋形剂，例如抗菌防腐剂、缓冲剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂、张度剂和其它药用赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或剂型还包含甘露醇。在一个实施方案中，所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)和甘露醇的重量比为约1∶1w/w。在其它的实施方案中，所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷)和甘露醇的重量比为约10∶1w/w、约5∶1w/w、约2∶1w/w、约1∶2w/w、约1∶5w/w或约1∶10w/w。
在一个实施方案中，本文提供的是包含一种或多种添加剂的药物组合物和剂型，所述添加剂降低活性成分分解的速率。这样的添加剂，在本文中亦称作“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可通过注射、输注或植入经胃肠外给予，用于局部或系统给药。在一个实施方案中，如本文所用的胃肠外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下给药等。
在一个实施方案中，胃肠外剂型可通过各种途径给予患者，包括但不限于皮下、静脉内(包括大剂量注射(bolus injection))、肌内和动脉内。在有些实施方案中，给予胃肠外剂型绕过了患者针对污染物的天然防御，因此，在这些实施方案中，胃肠外剂型都是无菌的或者在给予患者之后能够被除菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于即用型注射用溶液剂、准备在药学上可接受的溶媒中溶解或悬浮后再用于注射的干燥产品、即用型注射混悬剂和乳液剂。在某些实施方案中，本文提供的供胃肠外给药用的药物组合物可以配制成适合用于胃肠外给药的任何剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳液剂、胶束、脂质体、微球体、纳米体系和固体形式，固体形式在注射前可以在液体中复原制成溶液剂或混悬剂。这样的剂型可以按照药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见Remington：The Science and Practice ofPharmacy，同上)。在一个实施方案中，这样的剂型都是无菌的，例如使用本领域已知的灭菌方法制备，包括但不限于蒸汽灭菌、干热灭菌、过滤除菌、气体灭菌和致电离辐射法灭菌。在一个实施方案中，这样的剂型是无热原的。在一个实施方案中，这样的剂型按照本领域技术人员已知的用于制备可注射产品的无菌程序制备和处理。
可用于提供胃肠外剂型的合适溶媒是本领域技术人员已知的。实例包括但不限于：注射用水USP，包括但不限于无菌注射用水和抑菌注射用水；水性溶媒，包括但不限于氯化钠注射液，包括抑菌氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸盐林格氏注射液；水混溶性溶媒，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水溶媒，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
在一个实施方案中，计划用于胃肠外给药的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于水性溶媒、水混溶性溶媒、非水溶媒、抵抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂(cryoprotectants)、冻干保护剂(lyoprotectants)、增稠剂、pH调节剂和惰性气体(例如氮气)。
在一个实施方案中，合适的水性溶媒包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸缓冲盐溶液(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格氏注射液。在一个实施方案中，合适的非水溶媒包括但不限于植物来源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、欧薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、和椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。在一个实施方案中，合适的水混溶性溶媒包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
在一个实施方案中，合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。在一个实施方案中，合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和葡萄糖。在一个实施方案中，合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。在一个实施方案中，合适的抗氧化剂是如本文所描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。在一个实施方案中，合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。在一个实施方案中，合适的悬浮分散剂是如本文所描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方案中，合适的乳化剂是如本文所描述的那些，包括聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。在一个实施方案中，合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。在一个实施方案中，合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。在一个实施方案中，合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(
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在一个实施方案中，也可将增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解性的化合物掺入到胃肠外剂型中。例如，可以使用环糊精及其衍生物来增加本文提供的化合物的溶解性。参见例如美国专利第5,134,127号，该专利通过引用结合到本文中。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或制剂是一次性使用的剂型。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或制剂不含有任何防腐剂并且是采用本领域技术人员已知的程序灭菌的。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或制剂是在一次性使用的小瓶中供应，并将各小瓶任何未使用部分适当地弃去(即未使用部分不节约用于后来给药)。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可以按单位剂型(unit-dosage form)或复合剂型(multiple-dosage form)提供。如本文所用的单位剂型是指适合于给予人和动物对象并进行独立包装的物理上分散的一种单位，正如本领域已知的。在某些实施方案中，每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果的活性成分，以及所需的药用载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿剂、注射器及独立包装的容器(例如小瓶)。例如，100mg单位剂量含有在包装容器中的约100mg的活性成分。单位剂型可以按分数或其倍数给予。在一个实施方案中，复合剂型是在分离的单位剂型中给予的包装成单一容器的多份相同的单位剂型。复合剂型的实例包括一小瓶，或以品脱或加仑为单位的一大瓶。
在一个实施方案中，当本文提供的药物组合物配制成多剂量给药时，所述多剂量胃肠外制剂可含有抑细菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的胃肠外制剂必须是无菌的，正如本领域已知的和实践的。
在一个实施方案中，胃肠外给药用的药物组合物是作为即用型无菌溶液剂提供。在另一个实施方案中，所述药物组合物是作为无菌的干燥可溶性产品提供，包括冻干粉和皮下注射用片剂，临用前用溶媒复原。在又一个实施方案中，所述药物组合物是作为即用型无菌混悬剂提供。在又一个实施方案中，所述药物组合物是作为无菌的干燥不溶性产品提供，临用前用溶媒复原。在再一个实施方案中，所述药物组合物是作为即用型无菌乳液剂提供。
在一个实施方案中，本文提供的胃肠外给药用的药物组合物可配制成速释剂型或缓释剂型，包括延迟的-、持续的、脉冲的-、控制的、靶向的-和程序化的-释放剂型。
在一个实施方案中，本文提供的胃肠外给药用的药物组合物可配制成混悬剂，固体、半固体或触变性液体制剂，充当植入贮库进行给药。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是分散在固体内层骨架中，该骨架被在体液中不溶的但允许药物组合物中的活性成分扩散开的外层聚合物膜包裹住。
在一个实施方案中，合适的内层骨架包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物，例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
在一个实施方案中，合适的外层聚合物膜包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁二烯橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯共聚物、偏氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯(ionomer polyethylene terephthalate)、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶类、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可配制成缓释剂型(modified release dosage form)。如本文所用的，术语“缓释(modified release)”是指活性成分的释放速率或部位与速释剂型不同的剂型，当它们用同一途径给予时。缓释剂型包括但不限于延迟的-、延伸的-、延长的-、持续的-、脉动的-、控制的-、加速的-和快速的-、靶向的-、程序化的-释放剂型，和胃潴留剂型。呈缓释剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的各式各样的缓释装置和方法来制备，包括但不限于骨架控释装置、渗透控释装置、多颗粒物控释装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层衣、微球体、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可通过改变活性成分的粒度和多晶型来调节。
缓释剂型的实例包括但不限于在下列美国专利号中描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,958,458；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,270,798；6,375,987；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,623,756；6,699,500；6,793,936；6,827,947；6,902,742；6,958,161；7,255,876；7,416,738；7,427,414；7,485,322；Bussemer等，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.2001，18，433-458；Modified-Release Drug Delivery Technology，2nd ed.；Rathbone等，Eds.；Marcel Dekker AG：2005；Maroni等，Expert.Opin.Drug Deliv.2005，2，855-871；Shi等，Expert Opin.Drug Deliv.2005，2，1039-1058；Polymers inDrug Delivery；Ijeoma等编著；CRC Press LLC：Boca Raton，FL，2006；Badawy等，J.Pharm.Sci.2007，9，948-959；Modified-Release Drug DeliveryTechnology，同上；Conway，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2008，2，1-8；Gazzaniga等，Eur.J.Pharm.Biopharm.2008，68，11-18；Nagarwal等，Curr.Drug Deliv.2008，5，282-289；Gallardo等，Pharm.Dev.Technol.2008，13，413-423；Chrzanowski，AAPS PharmSciTech.2008，9，635-638；Chrzanowski，AAPS PharmSciTech.2008，9，639-645；Kalantzi等，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009，3，49-63；Saigal等，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009，3，64-70；和Roy等，J.Control Release2009，134，74-80。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物也可以配制成靶向待治疗对象身体的特殊组织、感受器或其它部位，包括基于脂质体的、基于重新包封的红细胞的和基于抗体的递药系统。实例包括但不限于下列美国专利号中公开的那些：5,709,874；5,759,542；5,840,674；5,900,252；5,972,366；5,985,307；6,004,534；6,039,975；6,048,736；6,060,082；6,071,495；6,120,751；6,131,570；6,139,865；6,253,872；6,271,359；6,274,552；6,316,652；和7,169,410.
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可给予一次，或者在一定时间间隔给予多次。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间可随着待治疗患者的年龄、体重和疾病而变化，并且可以使用已知的试验方案凭经验得出，或者从体内(in vivo)或体外(in vitro)试验数据或诊断数据外推得出。还应当理解，对于任何特殊的个体，具体的剂量方案应当根据个体的需要及管理或监督制剂给药的人员的职业判断，随时间作出调整。
在一个实施方案中，本文提供的活性成分不是同时或通过相同的给药途径给予患者。在另一个实施方案中，所提供的是试剂盒，它可简化适量活性成分的给药。
在一个实施方案中，试剂盒包含本文提供的化合物的剂型。试剂盒还可包括如本文所述的一种或多种第二种活性成分或其药理活性衍生物，或它们的组合。
在其它的实施方案中，试剂盒还可包含用于给予活性成分的装置。这样的装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋(drip bag)、贴片和吸入器。
试剂盒还可包含可用于给予一种或多种活性成分的移植用细胞或血液以及药学上可接受的溶媒。例如，如果活性成分以固体形式提供而且该固体形式必须复原后才能用于胃肠外给药，那么所述试剂盒可包括装有合适溶媒的密封容器，其中可用该溶媒来溶解或悬浮活性成分以制成适合于胃肠外给药的无颗粒物的无菌溶液剂或无菌混悬剂。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和乳酸盐林格氏注射液；水混溶性溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或制剂是经皮下给予的。一般而言，皮下途径可用于小剂量药物的注射。在一个实施方案中，所述制剂是水溶液剂，它是经皮下给予的。在一个实施方案中，所述制剂是水混悬剂，它是经皮下给予的。在某些实施方案中，装有水混悬剂的小瓶或注射器经过剧烈摇匀或滚动形成均一或均匀混悬剂，例如在皮下注射之前。在一个实施方案中，混悬剂在外观上可能是浑浊的。在某些实施方案中，所述制剂可注射到疏松间质组织中皮肤表面的下面，例如，上臂的外表面、大腿的前面或腹部的下部。在某些实施方案中，一个或多个注射部位可用于把计划剂量递送到患者。例如，在某些实施方案中，体积大于约4mL的药物制剂可以分成两个以上的部分并在患者两个以上不同的部位注射以递送计划剂量的药物。对于每次注射，注射部位可以轮流(例如大腿、腹部或上臂)。在一个实施方案中，新的注射可以距老的注射部位至少一英寸进针，并且不要注射到部位有触痛、瘀伤、红肿或硬块的区域。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或制剂是经静脉内给予的。小体积和大体积的药物溶液二者均可以静脉内给予。在一个实施方案中，静脉内给药用的溶液剂可任选还含有营养药、血液扩容剂、电解质、氨基酸和/或其它治疗剂。在一个实施方案中，包含胞苷类似物的固体组合物，例如冻干粉，用适量的无菌的注射用水在小瓶中复原形成溶液剂。在一个实施方案中，把装有无菌水和包含所述胞苷类似物的固体组合物的混合物的小瓶剧烈摇匀或滚动直到所有的固体全部溶解。在一个实施方案中，所得溶液看上去澄清，不含有任何肉眼可见的颗粒物。在一个实施方案中，把所需量的所得的包含所述胞苷类似物的溶液从小瓶中取出以递送所述胞苷类似物的所需剂量。在一个实施方案中，把所得的包含所述胞苷类似物的溶液从小瓶中取出后注入含有例如0.9％氯化钠注射液或乳酸盐林格氏注射液的静脉内输注袋(例如50-100mL I.V.输注袋)里面。在一个实施方案中，所述的包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的药物溶液通过留置针(in-dwelling needle)或导管进行连续输注给药。输注或流速可以按照各个患者的需要进行调节。在一个实施方案中，静脉内流体的流速范围可以为约42mL/小时到约150mL/小时。较低的速率用于“保持开放(keep open)”线。在一个实施方案中，针或导管置于前臂或腿的突起的静脉里面并用胶布紧紧粘在患者身上以防针或导管在输注期间从位置上滑出。在某些实施方案中，所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的总剂量是在介于约10分钟和约40分钟之间的时期内递送。在某些实施方案中，所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的总剂量是在介于约0.5hr和约4小时之间或介于约1小时和约3小时之间的时期内递送。在某些实施方案中，将所述胞苷类似物给予患者是在药物在小瓶中复原的1小时以内完成。在某些实施方案中，当包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的液体制剂在使用前复原并在低温下保存时，该制剂允许平衡到室温后在1小时以内给予患者。
本文的具体实施方案提供作为多个单一单位剂型的上述组合物中的任一个，例如在小瓶中的预包装的冻干粉或者在小瓶、注射器或I.V.袋中的水混悬剂或水溶液剂。
4.治疗方法
在一个实施方案中，本文提供的是使用本文提供的药物组合物治疗、预防或处理包括癌症、与异常细胞增殖有关的疾病和血液病(例如MDS)在内的疾病或紊乱的方法。在某些实施方案中，本文提供的是使用本文提供的药物组合物治疗疾病或紊乱包括癌症、与异常细胞增殖有关的疾病和血液病(例如MDS)的一个或多个症状的方法。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物制备成用于治疗、预防或处理包括癌症、与异常细胞增殖有关的疾病和血液病(例如MDS)在内的疾病或紊乱。
本文的某些实施方案提供使用本文提供的药物组合物治疗其中包括例如癌症、与异常细胞增殖有关的疾病、血液病或免疫性疾病在内的疾病或紊乱的方法。在某些实施方案中，所述的胞苷类似物的药物组合物经胃肠外给予有其需要的对象以治疗癌症或血液病，例如MDS、AML、ALL、CML、NHL、白血病或淋巴瘤；或实体瘤，例如肉瘤、癌、黑素瘤或结肠、乳腺、卵巢、胃肠系统、肾脏、肺(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、睾丸、前列腺、胰腺、淋巴系统或骨的癌症。在某些实施方案中，所述的胞苷类似物的药物组合物经胃肠外给予有其需要的对象以治疗免疫性疾病。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物与一种或多种治疗剂共同给予以在有其需要的对象中提供协同治疗效果。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物与一种或多种治疗剂共同给予以在有其需要的对象中提供复敏效果。共同给予的药剂可以是如本文所述的癌症治疗剂。在某些实施方案中，共同给予的药剂可以例如经口服或注射给予。
本文的具体实施方案尤其提供治疗患有与异常细胞增殖相关的疾病(例如MDS)的对象的方法，包括胃肠外给予所述对象一种包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物。本文的具体实施方案尤其提供治疗患有与异常细胞增殖相关的疾病(例如MDS)的对象的方法，包括胃肠外给予所述对象一种包含治疗有效量的地西他滨的药物组合物。本文的多个进一步的实施方案提供上述方法，其中：所述组合物把计划剂量准确递送到所述对象；所述疾病是骨髓增生异常综合症；所述疾病是急性髓细胞白血病；所述方法还包括共同给予有其需要的对象另外的治疗剂，选自本文公开的任何另外的治疗剂；所述组合物是由冷的无菌水(例如在约0℃、约1℃、约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃或约8℃的温度下)制备的液体制剂；所述组合物是由冷的无菌水制备的液体制剂，并将其贮存在低于约8℃、低于约5℃、低于约2℃、约0℃、约-10℃或约-20℃的温度下，并在胃肠外给药之前升温至约室温；所述组合物是单一单位剂型；所述组合物是在小瓶中的预包装的冻干粉；所述组合物是在小瓶、注射器或I.V.袋中的液体制剂(例如混悬剂或溶液剂)；所述组合物是静脉内给药用的溶液剂；所述组合物还包含赋形剂，选自本文公开的任何赋形剂；5-氮杂胞苷(或地西他滨)的量为约25mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg；和/或5-氮杂胞苷(或地西他滨)的量为至少约25mg、至少约50mg；至少约75mg、至少约100mg或至少约125mg。
本文的具体实施方案尤其提供包含治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱(例如MDS)，其中所述组合物制备成用于胃肠外给药。本文的具体实施方案尤其提供包含治疗有效量的地西他滨的药物组合物，用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱(例如MDS)，其中所述组合物制备成用于胃肠外给药。本文的多个进一步的实施方案提供上述组合物，其中：所述组合物把计划剂量准确递送到所述对象；所述疾病是骨髓增生异常综合症；所述疾病是急性髓细胞白血病；所述组合物是由冷的无菌水(例如在约0℃、约1℃、约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃或约8℃的温度下)制备的液体制剂；所述组合物是由冷的无菌水制备的液体制剂，贮存在低于约8℃、低于约5℃、低于约2℃、约0℃、约-10℃或约-20℃的温度下，并在胃肠外给药之前升温至约室温；所述组合物是单一单位剂型；所述组合物是在小瓶中的预包装的冻干粉；所述组合物是在小瓶、注射器或I.V.袋中的液体制剂(例如混悬剂或溶液剂)；所述组合物是静脉内给药用的溶液剂；所述组合物还包含赋形剂，选自本文公开的任何赋形剂；5-氮杂胞苷(或地西他滨)的量为约25mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg；5-氮杂胞苷(或地西他滨)的量为至少约25mg、至少约50mg；至少约75mg、至少约100mg或至少约125mg；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约30mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约40mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约50mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约75mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约100mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约125mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为约150mg/m2；所述组合物制备成在胃肠外给药之后达到日剂量为介于约50mg/m2和约100mg/m2之间；所述组合物制备成与另外的治疗剂(选自本文公开的任何另外的治疗剂)组合用于胃肠外给药；所述组合物制备成用于治疗骨髓增生异常综合症或急性髓细胞白血病；所述组合物是单一单位剂型；和/或所述组合物还包含赋形剂，选自本文公开的任何赋形剂。
本文的具体实施方案尤其提供5-氮杂胞苷在制备用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病(例如MDS)的药物组合物中的应用，其中所述组合物制备成用于胃肠外给药，和其中所述组合物是由冷的无菌水(例如具有约0℃、约2℃、约4℃、约6℃、约8℃或约10℃的温度)制备的。本文的多个进一步的实施方案提供上述应用，其中：所述疾病是骨髓增生异常综合症或急性髓细胞白血病；5-氮杂胞苷的剂量选自本文公开的任何剂量；和/或所述组合物制备成用于即刻胃肠外使用或在贮存某个时间周期之后供胃肠外使用。多个进一步的实施方案尤其提供治疗患有本文提供的疾病或紊乱的对象的方法，即给予本文提供的药物组合物，其中所述治疗导致所述对象的生存期改善。
在特别的实施方案中，所述的包含所述胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨的药物组合物，包含治疗或预防有效量的所述胞苷类似物(和任选一种或多种赋形剂)。在特别的实施方案中，所述的包含所述胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨的药物组合物制备成能把治疗或预防有效量的所述胞苷类似物递送到有其需要的对象。
在一个实施方案中，本文提供的是治疗由异常细胞增殖造成的病理-生理病症例如癌症(包括血液病和实体瘤)的方法，即经胃肠外给予包含胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨的药物制剂。本文的其它实施方案提供治疗免疫性疾病的方法。在某些实施方案中，所述胞苷类似物和一种或多种治疗剂共同给予对象得到协同治疗效果。共同给予的药剂可以是经口服或注射给予的癌症治疗剂。
在某些实施方案中，本文提供的用于治疗与异常细胞增殖有关的疾病的方法包括胃肠外给予包含治疗有效量的胞苷类似物的制剂。本文公开了与本文提供的方法有关的特殊治疗性适应症。在某些实施方案中，所述药物制剂中所述胞苷类似物的治疗有效量是如本文所公开的量。在某些实施方案中，所述药物制剂中所述胞苷类似物的精确治疗有效量将随着例如所述对象的年龄、体重和疾病和/或病症而变化。
在特别的实施方案中，所述与异常细胞增殖有关的疾病包括但不限于MDS、AML、ALL、CML、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤)、多发性骨髓瘤(MM)、肉瘤、黑素瘤、癌、腺癌、脊索瘤、乳癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、睾丸癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、胃癌、头颈部癌和前列腺癌。在特别的实施方案中，所述与异常细胞增殖有关的疾病是MDS。在特别的实施方案中，所述与异常细胞增殖有关的疾病是AML。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括治疗本文提供的紊乱，包括血液病，即将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象。在特别的实施方案中，本文提供的包含5-氮杂胞苷的胃肠外剂型用于治疗患有血液病的对象。在特别的实施方案中，本文提供的包含地西他滨的胃肠外剂型用于治疗患有血液病的对象。血液病包括例如血细胞的异常生长，可导致血细胞中的异常增生变化和发生血液恶性肿瘤例如各种白血病。血液病的实例包括但不限于急性髓细胞样白血病(AML)、急性前髓细胞白血病(APML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓增生异常综合症(MDS)和镰状细胞贫血等。可用本文提供的方法治疗的其它紊乱包括例如多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象来治疗AML。AML是最常见的急性白血病类型，发生在成人中。一些先天性遗传性疾病和免疫缺陷状态与AML风险增加相关。这些包括在DNA稳定性中有缺陷导致随机染色体断裂的疾病，例如布卢姆综合症(Bloom′s syndrome)、范科尼贫血(Fanconi′s anemia)、Li-Fraumeni kindreds、共济失调-毛细血管扩张症和X-连锁的无丙种球蛋白血症。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象来治疗APML。APML代表AML的一个特征明显的亚组。该亚型以含有15；17染色体易位的前髓细胞原始细胞为特征。这种易位导致组成为视黄酸受体和序列PML的融合转录物的产生。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象来治疗ALL。ALL是一种异质性疾病，具有各种亚型所表现出来的特征明显的临床特征。重新出现的细胞遗传异常在ALL中已得到证实。最常见的细胞遗传异常是9；22易位。所产生的费城染色体代表对象的预后差。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象来治疗CML。CML是多潜能干细胞的一种克隆性骨髓增殖性疾病。CML以包括染色体9和22易位产生费城染色体的特异性染色体异常为特征。致电离辐射与CML的发生有关。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象来治疗MDS。在某些实施方案中，MDS包括以下骨髓增生异常综合症亚型中的一种或多种：难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞(如果伴有中性粒细胞减少症或血小板减少症的话，则需要输血)、难治性贫血伴有过多原始细胞、难治性贫血伴有过多原始细胞-转变型和慢性粒单核细胞白血病。在某些实施方案中，所述MDS是更高危险MDS。参见例如美国专利申请第12/740,636号，该美国专利通过引用其全部结合到本文中。在某些实施方案中，本文提供的方法包括将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象以增加MDS对象的生存期(例如延长寿命)。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象来治疗NHL。非霍奇金淋巴瘤(NHL)代表淋巴系统的一组异质性恶性肿瘤。根据血液和淋巴肿瘤的WHO分类，这些疾病被分类为B-细胞和T-细胞赘生物(neoplasms)。B-细胞淋巴瘤占到所有淋巴瘤的90％左右，排在第二位的最常见组织学疾病病实体(histologicaldisease entities)是滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤。在美国每年有大约55,000到60,000个新NHL病例被确诊。参见例如Ansell，S.M.等，MayoClin.Proc.，2005，80(8)：1087-97。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象来治疗MM。多发性骨髓瘤是最常见的确诊的血液恶性肿瘤之一。在2007年，仅在美国粗略统计就有20,000个新MM病例，其中有10,000例因MM死亡。该病尤其以骨髓中恶性浆细胞的累积为特征，浆细胞的累积可导致免疫球蛋白例如单克隆免疫球蛋白G或A的过量产生。这些免疫球蛋白，亦称副蛋白(paraproteins)，可以在MM患者的尿和血液中检出。MM的后果包括贫血、破坏性骨损的发生和肾功能不全。参见例如Rao，K.V.，American Journal of Health-System Pharmacy，2007，64(17)：1799-1807。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括通过将包含胞苷类似物的胃肠外剂型给予有其需要的对象来治疗CLL。慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)是成熟B淋巴细胞的一种恶性肿瘤，在美国也是最普遍的淋巴恶性肿瘤。B淋巴细胞赘生物的WHO分类是按照恶性细胞的假定正常对应物来对B细胞恶性肿瘤分组。CLL根据来自血液、骨髓或淋巴结的淋巴细胞的免疫表型分析来诊断。参见例如Zent，C.S.等，Current Oncology Reports，2007，9：345-52。
本文的某些实施方案提供治疗涉及不需要的或不受控制的细胞增殖的病症的方法，即给予如本文提供的包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的胃肠外制剂。这样的病症包括例如良性肿瘤、各种类型的癌症例如原发性肿瘤和肿瘤转移、血液病(例如白血病、骨髓增生异常综合症和镰状细胞贫血)、再狭窄(例如冠状动脉、颈动脉和脑损害)、内皮细胞的异常刺激(动脉硬化)、外科手术所致的机体组织的损伤、异常伤口愈合、异常血管生成、产生组织纤维化的疾病、反复运动障碍(repetitive motion disorders)、非高度血管化的组织的疾病和与器官移植物相关的增殖应答。
在某些实施方案中，良性肿瘤中的细胞保持着它们的分化特征并且不会以完全不受控制的方式分裂。良性肿瘤可以是局限性的和/或非转移性的。可以用本文提供的方法、组合物和制剂治疗的良性肿瘤的具体类型包括例如血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听觉神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管囊腺瘤(bile duct cystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、黏液瘤、结节性再生性增生、沙眼和化脓性肉芽肿。
在某些实施方案中，恶性肿瘤中的细胞变成未分化的，对机体生长控制信号不应答，和/或以不受控制的方式繁殖。恶性肿瘤可以是侵袭性并能够扩散到较远的部位(转移)。恶性肿瘤可分成两大类：原发性和继发性的。原发性肿瘤直接由发现它们的组织所引起。继发性肿瘤或转移肿瘤是起源于机体原发部位以外的并且现已扩散到较远器官的肿瘤。转移的普通途径是直接生长到相邻结构、通过血管或淋巴系统扩散和沿着组织平面和机体空间(腹水、脑脊液等)跟踪。
甲基化可导致对细胞控制至关重要的基因的沉默(即表观遗传基因沉默)，并可以是包括例如结肠直肠癌或肺癌在内的恶性肿瘤发生中的早期事件。参见例如M.V.Brock等，N.Engl.J.Med.，2008，358(11)：1118-28；P.M.Das等，Mol.Cancer，2006，5(28)；G.Gifford等，Clin.Cancer Res.，2004，10：4420-26；J.G.Herman等，N.Engl.J.Med.，2003，349：2042-54；A.M.Jubb等，J.Pathology，2001，195：111-34。因此，在某些实施方案中，本文的方法提供使用本文提供的胃肠外制剂来防止或逆转表观遗传基因沉默，例如通过逆转异常的DNA甲基化。在具体的实施方案中，本文提供的胃肠外制剂用于早期干预以防止处于发生癌症危险之中的患者发生癌症，例如家族性息肉病或肺癌，其中癌症的原因是表观遗传基因沉默。在具体的实施方案中，本文提供的制剂用于早期干预以防止处于早期复发危险之中的患者复发癌症，例如结肠直肠癌或非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述早期干预通过延长给药时间表、使用如本文所述的制剂和/或方法来实现。某些实施方案提供给予本文提供的制剂以逆转基因沉默的效应的方法，例如在处于由于表观遗传变化所致的基因沉默危险之中的患者中。在特别的实施方案中，本文提供的方法还包括给予HDAC抑制剂化合物(例如以在逆转异常DNA甲基化之后把染色质恢复到有转录活性的构型)。在特别的实施方案中，所述HDAC抑制剂化合物是恩替诺他(entinostat)(SNDX-275；旧称MS-275)，一种口服HDAC抑制剂，与靶向疗法一起协同起作用并对癌症相关HDAC同等型(isoforms)1、2和3有选择性。在特别的实施方案中，协同作用通过共同给予5-氮杂胞苷和HDAC抑制剂(例如恩替诺他)以治疗实体瘤(例如NSCLC)或血液恶性肿瘤(例如MDS、CMMoL或AML)来实现。
在某些实施方案中，可用本文提供的方法、组合物和制剂治疗的癌症或恶性肿瘤的具体类型，或原发性的或继发性的，包括例如白血病、乳癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、脑癌，喉、胆囊、胰腺、直肠、副甲状腺、甲状腺、肾上腺、神经组织、头颈部、结肠、胃、支气管、肾脏的癌症，基底细胞癌、溃疡性和乳头型二者的鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing′s sarcoma)、网状(veticulum)细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞肿瘤、胆结石、胰岛细胞肿瘤、原发性脑肿瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓质癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经元瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方样体型肿瘤(marfanoid habitus tumor)、维尔姆斯肿瘤(Wilm′s tumor)、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、平滑肌瘤肿瘤、子宫颈增生异常和原位癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、成神经管细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌瘤、局部皮肤损害、蕈样肉芽肿病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、骨源性肉瘤和其它肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多(polycythermia vera)、腺癌、多形性成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤、表皮样癌和其它的癌和肉瘤。
本文的特别实施方案提供使用本文提供的方法、组合物和制剂治疗异常的细胞增殖，这种异常的细胞增殖是由于例如在外科手术期间，因各种各样的外科手术包括例如关节外科手术、肠外科手术和瘢痕疙瘩(cheloidscarring)对机体组织损害所引起的。可用本文提供的方法、组合物和制剂治疗的与器官移植相关的增殖应答包括引起潜在器官排斥或相关并发症的那些增殖应答。准确地讲，这些增殖应答可发生在心脏、肺(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、肝脏、肾脏和其它机体器官或器官系统的移植期间。
在某些实施方案中，本文提供的制剂、其给药方法或如本文叙述的治疗方法中所述胞苷类似物的量是如本文提供的具体剂量。在某些实施方案中，5-氮杂胞苷或地西他滨的剂量、其给药方法或至少一种病症(包括但不限于MDS和AML)的治疗方法范围可以为例如介于约50mg/m2/天和约2,000mg/m2/天之间、介于约50mg/m2/天和约1,000mg/m2/天之间、介于约50mg/m2/天和约500mg/m2/天之间或介于约50mg/m2/天和约100mg/m2/天之间。在某些实施方案中，特殊的剂量是例如约20mg/m2/天、约40mg/m2/天、约50mg/m2/天、约60mg/m2/天、约70mg/m2/天、约80mg/m2/天、约90mg/m2/天、约100mg/m2/天、约110mg/m2/天、约120mg/m2/天、约140mg/m2/天、约150mg/m2/天、约160mg/m2/天、约180mg/m2/天、约200mg/m2/天、约220mg/m2/天、约250mg/m2/天、约280mg/m2/天或约300mg/m2/天。
在某些实施方案中，可以用合适的生物标记来测定或预测所述包含胞苷类似物的药物组合物对所述疾病状态的效果且为用药时间表提供指导。例如，本文的特别实施方案提供确定被诊断出患上MDS的患者是否具有从用包含胞苷类似物的药物组合物治疗中获得更大益处的概率增大的方法，即评价患者的核酸甲基化状态。在特别的实施方案中，所述胞苷类似物是5-氮杂胞苷。在特别的实施方案中，所述胞苷类似物是地西他滨。在特别的实施方案中，所述核酸是DNA或RNA。在特别的实施方案中，所述更大益处是整体生存期受益。在特别的实施方案中，所述甲基化状态是检查一个或多个基因，例如与MDS或AML相关的基因。具体的实施方案包括测定基线DNA甲基化水平是否影响用5-氮杂胞苷或地西他滨治疗的MDS(例如更高危险MDS)患者的整体生存期的方法。具体的实施方案提供测定基因启动子甲基化水平是否影响MDS(例如更高危险MDS)患者的整体生存期的方法。
例如，本文的具体实施方案提供评估基因甲基化对延长MDS(例如更高危险MDS)患者的生存时间的影响的方法。在特别的实施方案中，这样的评估用于预测MDS(例如更高危险MDS)患者例如在用如本文提供的包含胞苷类似物的药物组合物治疗后的整体生存期。在特别的实施方案中，这样的评估用于制定治疗性决策。在具体的实施方案中，这样的治疗性决策制定包括制定或调整患者治疗的计划，例如所述胞苷类似物给药的剂量方案、用量和/或持续时间。
某些实施方案提供鉴别经诊断患有MDS并具有从胞苷类似物治疗获得整体生存期受益的概率增大的个体患者的方法，即使用甲基化水平的分析，例如在特定基因中。在具体的实施方案中，核酸甲基化的较低水平与在5-氮杂胞苷治疗后获得改善的整体生存期概率增大相关。在特别的实施方案中，在治疗后获得改善的整体生存期概率增大，增大的概率是在治疗后获得改善的整体生存期的至少5％更大概率、至少10％更大概率、至少20％更大概率、至少30％更大概率、至少40％更大概率、至少50％更大概率、至少60％更大概率、至少70％更大概率、至少80％更大概率、至少90％更大概率、至少100％更大概率、至少125％更大概率、至少150％更大概率、至少175％更大概率、至少200％更大概率、至少250％更大概率、至少300％更大概率、至少400％更大概率或至少500％更大概率，例如使用如本文提供的包含胞苷类似物的药物组合物。在特别的实施方案中，在治疗后获得改善的整体生存期的更大概率是同经诊断患有MDS的患者的一个特殊比较群体的平均概率相比更大概率。在具体的实施方案中，所述比较群体是按如本文所述的特殊骨髓增生异常亚型分类的一组患者。在一个实施方案中，所述比较群体由患有更高危险MDS的患者组成。在特别的实施方案中，所述比较群体由特殊IPSS细胞遗传亚组组成。
在特别的实施方案中，核酸(例如DNA或RNA)甲基化过度状态可以通过任何本领域已知的方法测定。在某些实施方案中，DNA甲基化过度状态可以使用经诊断患有MDS的患者的骨髓抽吸物(aspirates)测定，例如通过使用定量实时甲基化特异性PCR(“qMSP”)。在某些实施方案中，所述甲基化分析可包括基因组DNA的亚硫酸氢盐转变。例如，在某些实施方案中，DNA的亚硫酸氢盐处理用于将非甲基化CpG位点转变成UpG，留下甲基化CpG位点完整。参见例如Frommer，M.等，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA1992，89：1827-31。市售的试剂盒可用于这样的亚硫酸氢盐处理。在某些实施方案中，为了促进甲基化PCR，按本领域已知方法设计引物，例如，外部引物，其扩增DNA，与甲基化状态无关；和嵌套引物，其在通过第一PCR扩增的区域结合甲基化或非甲基化序列。参见例如Li等，Bioinformatics2002，18：1427-31。在某些实施方案中，设计了探针，例如结合经亚硫酸氢盐处理的DNA而与甲基化状态无关的探针。在某些实施方案中，检测了CpG甲基化，例如使用外部引物，在经亚硫酸氢盐处理的DNA通过PCR扩增之后。在某些实施方案中，来自初始PCR反应的扩增产物充当嵌套式PCR反应的模板，同时使用甲基化特异性引物或非甲基化特异性引物。在某些实施方案中，建立了标准曲线以测定特殊样品中甲基化分子的百分比。用于检测核酸甲基化(例如RNA或DNA甲基化)的方法是本领域已知的。参见例如Laird，P.W.，Nature Rev.Cancer2003，3：253-66；Belinsky，S.A.，NatureRev.Cancer2004，4：1-11。
在某些实施方案中，进行统计学分析以用特定的包含胞苷类似物的药物组合物治疗的潜在益处评价特殊甲基化水平的影响。在某些实施方案中，评价了甲基化对整体生存期的影响，例如使用Cox比例危害模型(Coxproportional hazards models)和Kaplan-Meier(KM)方法。
在某些实施方案中，可以检查患者中与MDS和/或AML相关的任何基因的甲基化状态。特殊的基因包括但不限于CKDN2B(p15)、SOCS1、CDH1(E-钙黏着蛋白(E-cadherin))、TP73和CTNNA1(α-联蛋白(alpha-catenin))。适用于本文公开的方法的与MDS和/或AML相关的具体基因是本领域已知的。
本文的某些实施方案提供把胞苷类似物递送到对象的方法，包括给予有其需要的对象一种包含胞苷类似物的胃肠外制剂。在某些实施方案中，本文提供的是把计划剂量的胞苷类似物准确递送到对象的方法，包括给予有其需要的对象一种如本文提供的包含胞苷类似物的胃肠外制剂。
在有些实施方案中，本文提供的用于治疗异常细胞增殖性疾病的方法包括使用IV、SC和口服给药方法中的至少一种给予胞苷类似物。例如，本文的特别实施方案提供给予胞苷类似物例如5-氮杂胞苷或地西他滨的初始治疗周期，或经SC或经IV给予，然后再经下一个SC、IV或口服给予所述胞苷类似物的治疗周期。在某些实施方案中，治疗周期包括在多天(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或多于14天)以内给予有其需要的对象的多个剂量，任选紧接治疗给药假期(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或大于21天)。本文的特别实施方案提供包含经SC和/或IV给予一、二、三、四、五或更多个初始周期，接下来经SC、IV和/或口服给予后面的周期的治疗时间表。本文的特别实施方案提供包含SC或IV给药持续周期1、然后经SC、IV或口服给药持续后面的周期的治疗时间表。本文提供的方法的合适剂量范围和剂量在整个说明书中提供。例如，在某些实施方案中，SC或IV剂量为约50mg/m2、约75mg/m2或约100mg/m2。在某些实施方案中，口服剂量为约60mg、约80mg、约120mg、约180mg、约240mg、约300mg、约360mg、约480mg或大于约480mg。在某些实施方案中，口服剂量经计算达到SC AUC的80％、100％或120％。某些口服制剂或口服给药方法描述于美国专利申请第12/466,213号，该美国专利通过引用其全部结合到本文中。
在某些实施方案中，治疗异常细胞增殖的疾病的方法包括按单次或多次日剂量经胃肠外给予包含胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的制剂。在特别的实施方案中，所述包含所述胞苷类似物的制剂是经胃肠外给予，每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天超过四次。例如，在某些实施方案中，所述包含所述胞苷类似物的制剂是如下给予的：使用治疗周期包含给予约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg或约300mg的所述胞苷类似物每天一次、两次、三次或四次，持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。
在某些实施方案中，所述治疗方法包括连续低剂量给药。本文的某些实施方案提供按较低的剂量，在更延长的时间周期内给予本文提供的胞苷类似物的制剂的方法，包括所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)的递药。在特别的实施方案中，这样的方法包括通过给予本文提供的制剂处理剂量相关的细胞减少(包括例如与5-氮杂胞苷相关的剂量相关的细胞减少)。在特别的实施方案中，本文的某些方法提供按较低的剂量给予本文提供的制剂达更延长的时间周期，导致去甲基化改善。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括采用本文提供的周期中的一种或多种给予包含胞苷类似物的制剂并且以例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或大于12个月为一个周期重复一次或多次。
本文的特别实施方案提供经胃肠外给予本文提供的药物组合物治疗患有本文提供的疾病或紊乱的对象的方法，其中所述治疗导致所述对象的生存期改善。在某些实施方案中，所述改善的生存期是根据与一种或多种常规护理方案比较测出。本文的特别实施方案提供经胃肠外给予本文提供的药物组合物治疗患有本文提供的疾病或紊乱的对象的方法，其中所述治疗提供改善的有效性。在特别的实施方案中，所述改善的有效性是使用癌症临床试验的一个或多个终点指标测出的，如美国食品药品监督管理局(theU.S.Food and Drug Administration，FDA)建议的。例如，FDA提供了用于癌症药物和生物制品批准的临床试验终点指标的行业指南(http://www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm)。FDA终点指标包括但不限于整体生存期(Overall Survival)、基于肿瘤评价的终点指标(Endpoints Basedon Tumor Assessments)例如(i)无病生存期(Disease-Free Survival)，(ii)客观应答率(Objective Response Rate)，(iii)进展时间和无进展生存期(Time toProgression and Progression-Free Survival)，和(iv)治疗失败时间(Time-to-Treatment Failure)。包括症状终点的终点指标可包括具体的症状终点指标，例如(i)癌症症状的进展时间和(ii)综合症状终点。检验来自血液或体液中的生物标记也可用于测定所述疾病的处理情况。
本文的特别实施方案提供使用如本文别处提供的包含5-氮杂胞苷的药物组合物治疗包括癌症、与异常细胞增殖有关的疾病和血液病(例如MDS)在内的疾病或紊乱的方法，其中所述方法包括给予5-氮杂胞苷每天约75mg/m2达7天。在一个实施方案中，所述包含5-氮杂胞苷的药物组合物是经胃肠外给予的。在一个实施方案中，所述包含5-氮杂胞苷的药物组合物是经皮下或静脉内给予的。在某些实施方案中，在治疗之前，所述对象可针对恶心和/或呕吐进行前驱用药。在某些实施方案中，日剂量为约50mg/m2、约75mg/m2或约100mg/m2。在某些实施方案中，日剂量为介于约50mg/m2和约100mg/m2之间。在某些实施方案中，平均日剂量为介于约50mg/m2和约100mg/m2之间。
在某些实施方案中，本文提供的是使用如本文别处提供的包含5-氮杂胞苷的药物组合物治疗包括癌症、与异常细胞增殖有关的疾病和血液病(例如MDS)在内的疾病或紊乱的方法，其中所述方法包括经多个周期实现治疗，其中第一个治疗周期包括每天给予约75mg/m2的5-氮杂胞苷达7天，然后停药21天。在某些实施方案中，每4周重复所述治疗周期(例如治疗7天，然后停药21天)。
在某些实施方案中，在前两个治疗周期之后，把剂量增加到每天约100mg/m2的5-氮杂胞苷达7天，然后停药21天，例如，当在前两个治疗周期的期间并且在适当的时候对于经治疗的对象没有发生除恶心和呕吐以外的毒性时。在其它的实施方案中，把剂量维持在每天约75mg/m2的5-氮杂胞苷达7天，然后停药21天；如本文提供的方案重复所述治疗周期。
在某些实施方案中，所述治疗持续至少4～6个周期。在某些实施方案中，所述治疗周期持续直到在经治疗的对象中观察到完全或部分应答。在某些实施方案中，所述治疗周期持续只要经治疗的对象能持续获益。在某些实施方案中，所述经治疗的对象监控其血液应答和肾毒性，否则在适当的时候，剂量要延迟或降低(例如在下一周期延迟或降低约33％、约50％、约67％或约75％)。
在某些实施方案中，所述胞苷类似物，例如5-氮杂胞苷或地西他滨，不与胞苷脱氨酶抑制剂共同给予。在某些实施方案中，如本文提供的包含胞苷类似物的制剂不与THU共同给予。本文的某些实施方案提供治疗本文提供的疾病或紊乱(例如与异常细胞增殖相关的疾病)的方法，包括经胃肠外给予本文提供的胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)，其中所述方法包括不共同给予胞苷脱氨酶抑制剂和所述胞苷类似物。本文的某些实施方案提供治疗本文提供的疾病或紊乱(例如与异常细胞增殖相关的疾病)的方法，包括经胃肠外给予本文提供的胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)，其中所述方法通过不将胞苷脱氨酶抑制剂与所述胞苷类似物共同给予而避免了与给予胞苷脱氨酶抑制剂(例如THU)相关的副作用。在特别的实施方案中，胞苷脱氨酶抑制剂(例如THU)与所述胞苷类似物按例如低于约500mg/d、低于约200mg/d、低于约150mg/d、低于约100mg/d、低于约50mg/d、低于约25mg/d、低于约10mg/d、低于约5mg/d、低于约1mg/d或低于约0.1mg/d的量进行共同给药。
5.另外的治疗剂的共同给药方法
本文的某些实施方案提供治疗本文公开的疾病或紊乱(例如涉及异常细胞增殖的疾病或紊乱)的方法，其中所述方法包括共同给予本文公开的胃肠外制剂(例如包含5-氮杂胞苷的制剂或包含地西他滨的制剂)与一种或多种另外的治疗剂(例如癌症治疗剂)以产生协同治疗效果。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂是与本文提供的胃肠外制剂同时共同给予的。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂是序贯共同给予的(例如在给予本文提供的胃肠外制剂之前或之后)。可用于本文公开的方法中的特别共同给予的治疗剂在整个说明书中被公开。在特别的实施方案中，所述另外的治疗剂是按治疗有效量的量共同给予的。在特别的实施方案中，所述另外的治疗剂是与要共同给予的所述胞苷类似物剂型在独立的剂型中共同给予的。在特别的实施方案中，所述另外的治疗剂是与要共同给予的所述胞苷类似物一起在一个剂型(例如单一单位剂型)中共同给予的。在这样的情况下，所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)和所述另外的治疗剂可以使用共同配制活性药用成分的方法共同配制在同一剂型中，包括本文公开的方法和本领域已知的方法。
6.另外的治疗剂
在特别的实施方案中，本文提供的胞苷类似物制剂还包含一、二、三或更多种其它的药理活性物质(本文中也称作“另外的治疗剂”、“第二种活性剂”等)。在特别的实施方案中，本文提供的制剂包含治疗有效量的另外的治疗剂。在特别的实施方案中，所述胞苷类似物(例如5-氮杂胞苷或地西他滨)和所述另外的治疗剂使用共同配制活性药用成分的方法共同配制在同一种剂型中，包括本文公开的方法和本领域已知的方法。在其它的实施方案中，所述胞苷类似物和所述另外的治疗剂是在独立的剂型中共同给予的。据信，某些组合在特殊疾病或紊乱(包括例如不同类型的癌症和与不希望有的血管生成或异常的细胞增殖相关的或以其为特征的某些疾病和病症)的治疗中协同起作用。本文提供的胞苷类似物剂型也可以发挥作用以减轻与某些第二种活性剂相关的副作用，有些第二种活性剂可用于减轻与本文提供的胞苷类似物剂型相关的副作用。在某些实施方案中，本文提供的制剂是与一种或多种治疗剂共同给予以在有其需要的对象中提供复敏效果。另外的治疗剂可以是例如大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机分子、有机金属分子或有机分子)。
可用于本文公开的组合物和方法中特别的另外的治疗剂的实例包括但不限于例如细胞毒剂、抗代谢剂、抗叶酸剂、HDAC抑制剂(例如恩替诺他(entinostat)，也称为SNDX-275或MS-275；或伏立诺他(vorinostat)，也称为辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)或N-羟基-N′-苯基-辛烷二酰胺)、DNA嵌入剂、DNA交联剂、DNA烷化剂、DNA裂解剂、拓扑异构酶抑制剂、CDK抑制剂、JAK抑制剂、抗血管生成剂、Bcr-Abl抑制剂、HER2抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、HGFR抑制剂、IGFR抑制剂、c-Kit抑制剂、Ras途径抑制剂、PI3K抑制剂、多靶向激酶抑制剂、mTOR抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制剂、促生长素抑制素类似物、ER调节剂(modulators)、抗微管剂、长春花属生物碱、紫杉烷类药(taxanes)、HSP抑制剂、变平滑(Smoothened)拮抗剂、端粒酶抑制剂、COX-2抑制剂、抗转移剂、免疫抑制剂、生物制剂(biologics)例如抗体和激素疗法。在特别的实施方案中，所述共同给予的治疗剂是免疫调节化合物，例如沙利度胺、来那度胺或泊利度胺。所述共同给予的药剂可以例如经口服或注射给予。
另外的治疗剂的其它实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素(EPO)、白介素(IL)、干扰素(IFN)、奥利美生(oblimersen)、美法仑(melphalan)、托泊替康(topotecan)、己酮可可碱(pentoxifylline)、泰素帝(taxotere)、紫杉醇(paclitaxel)(例如
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)、多西他赛(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、环丙沙星(ciprofloxacin)、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、Ara-C、长春瑞滨(vinorelbine)、泼尼松(prednisone)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、硼替佐米(bortezomib)、三氧化二砷。这样的另外的治疗剂特别是可用于本文公开的方法和组合物，包括但不限于与多发性骨髓瘤的治疗有关的那些。
另外的治疗剂的其它实例包括但不限于抗体(例如利妥昔单抗(rituximab)、抗CD33)、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、COX-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理活性突变体或衍生物。参见例如S.Nand等，Leukemia and Lymphoma，2008，49(11)：2141-47(描述了II期研究，包括将羟基脲、5-氮杂胞苷和低剂量吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)的组合给予患有AML和高危险MDS的老年患者，得出的结论是这种组合似乎在这组患者中在治疗AML和高危险MDS时是一种安全有效的方案)。这样的另外的治疗剂特别是可用于本文公开的方法和组合物，包括但不限于与本文公开的疾病和紊乱的治疗有关的那些。
大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子和单克隆和多克隆抗体。典型的大分子活性剂是生物分子，例如天然存在的或人造的蛋白质。特别有用的蛋白质包括在体外(in vitro)或体内(in vivo)刺激造血前体细胞和免疫学活性生成细胞(poietic cell)的存活和/或增殖的蛋白质。其它的在体外(in vitro)或体内(in vivo)刺激细胞中的定型的(committed)红细胞样祖细胞的分裂和分化。特别的蛋白质包括但不限于：白介素，例如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和canarypox IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a和干扰素γ-I b；GM-CF和GM-CSF；和EPO。
可用于本文提供的方法和组合物中的具体蛋白质包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，它在美国以商品名
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(Amgen，Thousand Oaks，CA)销售；沙格司亭(sargramostim)，它在美国以商品名
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(Immunex，Seattle，WA)销售；和重组EPO，它在美国以商品名
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(Amgen，Thousand Oaks，CA)销售。
GM-CSF的重组和突变形式可按照美国专利第5,391,485、5,393,870和5,229,496号中描述的方法制备；所述的所有美国专利都通过引用结合到本文中。G-CSF的重组和突变形式可按照美国专利第4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755号中描述的方法制备；所述的所有美国专利都通过引用结合到本文中。
本文的实施方案包括天然的、天然存在的和重组的蛋白质的应用。特别的实施方案包括天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰形式(modified forms))，其在体内表现出以它们为基础的蛋白质的至少某些药理活性。突变体的实例包括但不限于具有一个或多个氨基酸残基不同于该蛋白质天然存在的形式中的相应残基的蛋白质。术语“突变体”也包括的是缺少它们的天然存在的形式中正常存在的糖部分的蛋白质(例如非糖基化形式)。衍生物的实例包括但不限于PEG化(pegylated)衍生物和融合蛋白质，例如由IgG1或IgG3与目标蛋白质或目标蛋白质的活性部分融合形成的蛋白质。参见例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods248：91-101(2001)。
可用于与本文公开的包含胞苷类似物的制剂合用的抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体。抗体的实例包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)
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利妥昔单抗(rituximab)
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贝伐珠单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、培妥珠单抗(pertuzumab)(OmnitargTM)、托西莫单抗(tositumomab)依决洛单抗(edrecoloma)
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和G250。本文公开的包含胞苷类似物的制剂也可包含抗TNF-α抗、与抗TNF-α抗体组合或结合抗TNF-α抗使用。
大分子活性剂可以以抗癌疫苗的形式给予。例如，分泌或引起细胞因子例如IL-2、G-CSF和GM-CSF的分泌的疫苗可用于本文提供的方法、药物组合物和试剂盒。参见例如Emens，L.A.等，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂(例如大分子化合物或小分子化合物)降低、消除或防止与本文提供的胞苷类似物的给药相关的副作用。根据特别的胞苷类似物和已开始治疗的疾病或紊乱，副作用可包括但不限于贫血、中性粒细胞减少症、热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝脏毒性(例如包括但不限于在具有预先存在的肝功异常的患者中的肝脏毒性)、血清肌酐水平升高、肾衰竭、肾小管酸中毒、低钾血症、肝昏迷、恶心、呕吐、消化不良、腹痛、发热、白细胞减少症、腹泻、便秘、瘀斑、瘀点、寒颤、虚弱、肺炎、焦虑、失眠、嗜眠和体重减轻，以及本领域已知的与特别的胞苷类似物相关的其它副作用。
同有些大分子一样，许多小分子化合物被认为是能够提供协同作用，当与本文公开的胞苷类似物制剂一起用药(例如之前、之后或同时)时。第二种小分子活性剂的实例包括但不限于抗癌药物、抗生素、免疫抑制剂和类固醇类药。
抗癌药物的实例包括但不限于：阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；5-氮杂胞苷；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinarsodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C(cactinomycin)；卡鲁睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞来考昔(celecoxib)(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂(cisplatin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷；达卡巴嗪(dacarbazine)；放线菌素D(dactinomycin)；盐酸柔红霉素(daunorubicinhydrochloride)；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎呱宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎呱宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多西他赛(docetaxel)；多柔比星(doxorubicin)；盐酸多柔比星(doxorubicinhydrochloride)；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；etoprine；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；异丙铂(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙立德(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozolehydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氨蝶呤钠(methotrexate sodium)；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；麦考酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazole)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；紫杉醇；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；紫菜霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌罗霉素(puromycin)；盐酸嘌罗霉素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋林(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingolhydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；泰素帝(taxotere)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；thiamiprine；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛(vindesine sulfate)；硫酸长春匹定(vinepidinesulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗辛(vinleurosinesulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidinesulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；和盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
其它抗癌药物包括但不限于：20-表-1，25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclaubicin)；酰夫文(acylfulvene)；adecypenol；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；amidox；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；antarelix；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素(baccatin)III衍生物；balanol；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；苯甲酰基星孢素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-alethine；亚阿克拉霉素B(betaclamycin B)；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；bistratene A；比折来新(bizelesin)；breflate；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁胱亚磺酰亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；抑激酶素C(calphostin C)；喜树碱衍生物；卡培他滨(capecitabine)；羧酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟精胺(castanospermine)；天蚕素B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；chlorlns；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；顺-卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；collismycin A；collismycin B；康普瑞汀A4(combretastatin A4)；康普瑞汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托(crisnatol)；念珠藻环肽8(cryptophycin8)；念珠藻环肽A衍生物；库拉素A(curacin A)；环戊蒽醌类(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；细胞裂解因子；细胞生长抑素(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；dexifosfamide；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；didox；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉醇(dihydrotaxol)，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多西他赛(docetaxel)；二十二醇(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；多柔比星(doxorubicin)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；duocarmycin SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecoloma)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；依立雄胺(epristeride)；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黄酮吡多(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；fluasterone；氟达拉滨(fludarabine)；fluorodaunorunicin hydrochloride；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；钆替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；庚二醇二氨基磺酸酯(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；亚六甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；伊马替尼(imatinib)(例如
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)、咪喹莫德(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；依波米醇(ipomeanol)，4-；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；isobengazole；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；jasplakinolide；海蛞蝓提取物F(kahalalide F)；三醋酸层状素-N(lamellarin-Ntriacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；leinamycin；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；替沙林镥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦新(maitansine)；mannostatin A；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；乳腺丝抑蛋白(maspin)；溶基质蛋白抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；merbarone；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素(mitomycin)类似物；米托萘胺(mitonafide)；分裂毒素成纤维细胞生长因子-皂苷；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；爱必妥(Erbitux)，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；氮芥类抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林(dinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)；napavin；naphterpin；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼鲁米特(nilutamide)；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥利美生(oblimersen)
Figure BDA00003598443700682
O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼(ondansetron)；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰利索新(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；parabactin；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚糖多聚硫酸钠；喷司他丁(pentostatin)；pentrozole；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏醇(perillyl alcohol)；phenazinomycin；醋酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶血性链球菌制剂(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠(porfimersodium)；紫菜霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethyleneconjugate)；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；羟乙膦酸铼Re186；利索新(rhizoxin)；核酶；RII视黄酰胺(retinamide)；rohitukine；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈(safingol)；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭(sargramostim)；Sdi1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；穗霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；splenopentin；海绵素(spongistatin)1；角鲨胺(squalamine)；stipiamide；溶基质蛋白酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifenmethiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基初红紫素锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯二茂钛(titanocene bichloride)；topsentin；托瑞米芬(toremifene)；翻译抑制剂；维A酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；variolin B；维拉雷琐(velaresol)；veramine；verdins；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨(vinorelbine)；vinxaltine；αVβ3人源化抗单抗(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；和净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
在其它的实施方案中，具体的另外的治疗剂包括但不限于来那度胺、泊利度胺和沙利度胺.在又一个实施方案中，具体的另外的治疗剂包括但不限于紫杉烷、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇蛋白质结合的颗粒(例如
Figure BDA00003598443700701
)或多西他赛蛋白质结合的颗粒。在又一个实施方案中，具体的另外的治疗剂包括但不限于铂剂(例如卡铂)。
具体的另外的治疗剂包括但不限于奥利美生(oblimersen)
Figure BDA00003598443700702
remicade、多西他赛(docetaxel)、塞来考昔(celecoxib)、美法仑(melphalan)、地塞米松(dexamethasone)
Figure BDA00003598443700703
类固醇类药(steroids)、吉西他滨、顺铂(cisplatinum)、替莫唑胺(temozolomide)、依托泊苷(etoposide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、temodar、卡铂(carboplatin)、丙卡巴肼(procarbazine)、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、他莫昔芬(tamoxifen)、托泊替康(topotecan)、甲氨蝶呤(methotrexate)、
Figure BDA00003598443700704
泰素(taxol)、泰素帝(taxotere)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、亚叶酸(leucovorin)、伊立替康(irinotecan)、希罗达(xeloda)、CPT-11、干扰素α、PEG化干扰素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他滨(capecitabine)、顺铂(cisplatin)、塞替派(thiotepa)、氟达拉滨(fludarabine)、卡铂(carboplatin)、柔红霉素脂质体(liposomal daunorubicin)、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇(pacilitaxel)、长春碱(vinblastine)、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪(dacarbazine)、长春瑞滨(vinorelbine)、唑来膦酸(zoledronic acid)、palmitronate、biaxin、白消安(busulphan)、泼尼松(prednisone)、双膦酸盐(bisphosphonate)、三氧化二砷、长春新碱(vincristine)、多柔比星(doxorubicin)
Figure BDA00003598443700705
紫杉醇、更昔洛韦(ganciclovir)、阿霉素(adriamycin)、雌莫司汀磷酸钠舒林酸(sulindac)和依托泊苷(etoposide)。
参考文献引用
本说明书中引用的所有公开物(例如专利、出版物和网页)都通过全文引用作为参考。
VII.实施例
A.5-氮杂胞苷化学
在25℃，5-氮杂胞苷的pKa约为2.8和10.2。5-氮杂胞苷的水溶性取决于诸如温度等因素。一般而言，在较低的温度下，较少量的5-氮杂胞苷可溶解于水。例如，在25℃，5-氮杂胞苷的水溶性约为14mg/mL，而在5℃，5-氮杂胞苷的水溶性约为6.4mg/mL。
5-氮杂胞苷在水的存在下分解。5-氮杂胞苷的水解降解途径可如下描述：
Figure BDA00003598443700711
一般而言，5-氮杂胞苷中的5-氮杂胞嘧啶环在水的存在下分解，产生初级降解产物N-甲酰基鸟苷酰基核糖基脲，N-甲酰基鸟苷酰基核糖基脲进一步分解产生次级降解产物鸟苷酰基核糖基脲。5-氮杂胞苷的相对降解速率随pH变化。图1表示5-氮杂胞苷作为pH的函数的相对降解速率。图2表示5-氮杂胞苷在水中在约25℃时的典型降解分布图。
B.5-氮杂胞苷降解动力学
评估了5-氮杂胞苷的水降解动力学。5-氮杂胞苷的降解动力学似乎受到温度和溶解性二者的影响。表3总结了5-氮杂胞苷的水溶液剂和5-氮杂胞苷的水混悬剂在不同温度下的降解速率。在较低的温度下，5-氮杂胞苷的降解较慢。另外，在较低的温度下，5-氮杂胞苷的溶液剂的降解速率明显高于5-氮杂胞苷的混悬剂的降解速率。结果表明，溶液剂中的5-氮杂胞苷更易降解。在较低的温度下，溶液-固体交换动力学似乎显著地影响了总体降解动力学。
表3.5-氮杂胞苷的降解速率
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约100mg5-氮杂胞苷和约100mg甘露醇的冻干粉用无菌的注射用水在约室温下复原。复原的产品在约25℃或约2-8℃下保存。对复原产品的降解分布图进行了分析。图3表示在两种不同的温度条件下在贮存后的降解分布图。
C.5-氮杂胞苷的降解产物的活性和安全性
在白血病小鼠模型中，评估了如实施例A中所示的初级和次级降解产物的活性和毒性。初级降解产物按约240mg/m2给予，并显示出5-氮杂胞苷的活性和毒性的约25％。次级降解产物按1440mg/m2给予，并显示出既无活性也无毒性。
D.5-氮杂胞苷的人药代动力学
5-氮杂胞苷在SC或IV给予后的代表性的人药代动力学分布图见图4。SC剂量(相对于IV剂量)的相对生物利用度约为90％。SC用药的Cmax快速，这与5-氮杂胞苷的溶解性和稳定性分布图相一致。
E.用冷水复原对所得5-氮杂胞苷混悬剂的稳定性和纯度 的影响
进行研究以评估用冷水(例如冷的注射用水)复原的5-氮杂胞苷的稳定性。然后，复原的5-氮杂胞苷混悬剂被或冷藏或冷冻贮存。
在一个实验中，所述混悬剂在介于约2℃和约8℃之间的温度下贮存多达72小时，然后在约30分钟的时期内升温至约25℃。在另一个实验中，所述混悬剂在约-20℃的温度下贮存多达7天，然后解冻并被冷藏贮存多达48小时，然后在约30分钟的时期内升温至约25℃。
在这些实验中，使用装有约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇的冻干粉的小瓶。在本次实验中，在使用前，所述干燥的冻干粉在所述小瓶中在正常条件下保存约48个月。
所述小瓶中的内容物用冷的注射用水复原。在复原前，所述注射用水被冷藏贮存至少24小时。所有的小瓶都在20秒钟以内复原成不透明的白色混悬液。
所述小瓶在上述条件下贮存一定时间。在该实施例中描述的各个贮存条件或时间点之后，所有小瓶的内容物都在摇匀的20秒钟以内再次分散成不透明的白色混悬液。
这些实验的结果见图5-8。图5表示在用冷的注射用水复原并在介于约2℃和约8℃之间的温度下贮存多达72小时之后，5-氮杂胞苷混悬剂的纯度分布图。图6表示在分别用室温水和冷水复原并在介于约2℃和约8℃之间的温度下贮存多达24小时之后，5-氮杂胞苷混悬剂的降解分布图的比较。图7说明在约5℃或约-20℃下贮存之后，贮存温度和时间对5-氮杂胞苷混悬剂的纯度分布图的影响。图8表示在用冷的注射用水复原并先在约-20℃的温度下贮存24小时，然后在介于约2℃和约8℃之间的温度下贮存多达约48小时之后，5-氮杂胞苷混悬剂的纯度分布图。
结果显示，当用冷的注射用水复原并被冷藏贮存时，5-氮杂胞苷以每小时约0.12％w/w的速率发生降解。当用冷的注射用水复原并被冷冻贮存时，5-氮杂胞苷显示无显著降解长达至少7天。另外，把复原产品冷冻并不影响5-氮杂胞苷降解行为或混悬剂在解冻后的再分散性。
因此，这些实验提示，5-氮杂胞苷的降解速率随着温度的降低而减少。5-氮杂胞苷冻干粉用冷水(例如冷的注射用水)复原，导致5-氮杂胞苷在所得混悬剂中的降解减少。
F.
Figure BDA00003598443700731
的冷水复原与后续冷藏贮存
本研究评价了当用冷藏的注射用水(WFI)复原后再在冷藏条件下贮存时，5-氮杂胞苷混悬剂的稳定性是否可以延长。
两批
Figure BDA00003598443700732
(5-氮杂胞苷或阿扎胞苷)用冷藏(2-8℃)WFI复原形成混悬剂，马上冷藏贮存(2-8℃)。在贮存16、18、20或22小时之后，然后把阿扎胞苷混悬剂放置在恒定的25℃下达30分钟，再测试其功效(potency)、再分散时间和混悬剂外观。在研究结束时，进行了无菌度测试。阿扎胞苷的稳定性在本研究中被定义为从时间0(例如基线)起功效损失不超过3％。
阿扎胞苷用冷水(2-8℃)复原后再冷藏贮存(2-8℃)并30分钟平衡到25℃，从基线到约22小时保持稳定，其中对于所评估的两批药物中的每一批，功效的最大损失为2.7％。在16、18、20和22小时研究时间点和30分钟平衡到25℃，再分散时间为0.3分钟，从外观上看混悬剂中有微细白色颗粒。在研究结束时，所有被冷藏贮存(2-8℃)的复原小瓶全都通过了无菌度测试。
因为阿扎胞苷在水中被快速降解，
Figure BDA00003598443700733
典型地用无菌WFI复原形成混悬剂，然后在45分钟以内给予，如果在25℃保存的话。在用无菌WFI复原后，阿扎胞苷混悬剂可以冷藏(2-8℃)多达8小时。在这些条件和时间下复原，阿扎胞苷可保持＞90％功效。然而，本研究表明，阿扎胞苷用冷的WFI复原再结合后续冷藏贮存与药物的稳定性时间大约延长三倍有关(从8小时延长到22小时)。在阿扎胞苷保持＞90％功效(或例如从时间0(例如基线)起功效损失不超过3％)的时间方面的这种明显增加使得使用时间延长，这可为药剂师和患者提供更多的便利。
分析方法和稳定性测试：根据ICH指南，使用反相色谱法加上UV检测，针对外部标准对样品定量，测定了阿扎胞苷的功效。根据ICH指南，用肉眼进行了混悬剂外观的再分散时间的测定。
根据ICH指南，使用已验证的可调节的公认分析方法，进行了阿扎胞苷的稳定性测试。这些研究都是在该药品的包括长期、立即和加速贮存(accelerated storage)的条件下在规定时期内进行。
材料与方法：使用了两批无菌的商业规模的阿扎胞苷药品进行研究，每个批次都快到了它们48个月的有效期。各批次药品都制成冻干粉的匀质混合物并置于贴有标签的小瓶中准备复原。然后把来自各批次阿扎胞苷药品的小瓶用4mL的冷藏(2-8℃)WFI复原，马上置于(2-8℃)冷藏贮存。在冷藏贮存16、18、20和22小时之后，从冷藏中取出阿扎胞苷的复原小瓶并置于25℃下30分钟。对冷藏的阿扎胞苷混悬剂来说，平衡到25℃的时间经测定为30分钟。在冷藏贮存的16、18、20和22小时和30分钟平衡到25℃之后，复原的小瓶剧烈摇匀后测试混悬剂的功效、再分散时间和外观。阿扎胞苷的稳定性在本研究中被定义为从时间0(例如基线)起功效损失不超过3％。在研究结束时，对在2-8℃贮存的复原小瓶，评价了冷藏药品的无菌度。
结果：在冷水(2-8℃)复原和冷藏贮存(2-8℃)后再30分钟平衡到25℃之后，阿扎胞苷从基线到22小时保持稳定，其中对于所评估的两批药品中的每一批，功效的最大损失为2.7％，见下表4。在16、18、20和22小时研究时间点和30分钟平衡到25℃，再分散时间为0.3分钟，从外观上看混悬剂中有微细白色颗粒但不存在团块。在研究结束时，所有被冷藏贮存(2-8℃)的复原小瓶全都通过了无菌度测试。
本研究的结果表明，使用冷水(2-8℃)复原后再冷藏(2-8℃)贮存可将复原阿扎胞苷的稳定性(例如从时间0(例如基线)起功效损失不超过3％)和使用时间几乎延长三倍，从8小时延长到22小时。在延长的冷藏贮存时间之后，这种复原程序对再分散性、外观或无菌度均无影响。这些发现为药剂师和其它护理者提供了阿扎胞苷扩大的使用时间，因此具有重大意义。
表4：在冷的WFI复原和冷藏贮存(2-8℃)从基线(0hr)到22hr之后的平均*阿扎胞苷试验稳定性
Figure BDA00003598443700751
Figure BDA00003598443700752
G. 的冷水复原与后续冷冻贮存
本研究评价了5-氮杂胞苷混悬剂当用冷藏的注射用水(WFI)复原后再在冷冻条件下贮存时的稳定性是否可以延长。本研究以与实施例F类似的方式进行，然后将冷水复原的混悬剂贮存在冷冻条件下。评估了在不同的温度和保持时间下贮存的复原的匀化药品的混悬剂外观变化、复原时间、再分散时间和稳定性。也进行了测定冷冻混悬剂在25℃下的解冻时间的研究。
使用两批匀化药品进行了测试。第一个研究检查和测定了冷冻复原的
Figure BDA00003598443700755
药品在25℃下的解冻时间。第二个研究分析了复原的药品在-20℃的贮存之后的复原药品，使用保持时间为24、48和72小时，然后在25℃下45分钟的后保持时间，使其解冻，如第一个研究中所测定。
所述分析的结果汇总在下表中。结果支持用冷藏WFI复原后在冷冻(-20℃)条件下贮存的阿扎胞苷药品小瓶稳定多达72小时。
分析方法：使用高效液相色谱法(HPLC)测定了阿扎胞苷样品中所含的阿扎胞苷和相关杂质的量。用两种方法完成了这个测试。这两种方法中均加入了梯度分离，使用乙腈/0.02M磷酸钾pH6.5缓冲液流动相体系，柱温为25℃，样品盘温度为5℃。一种方法采用Zorbax RX-C8，250x4.6mm，5μm柱与RX-C8，12.5x4.6mm，5μm保护柱，流速为1.0mL/min和在214nm下的紫外检测。另一种方法采用Zorbax RX-C8，150x2.1mm，5μm柱与RX-C8，12.5x4.6mm，5μm保护柱，流速为0.5mL/min和在246nm下的紫外检测。复原和再分散性时间以与实施例F中描述的类似方式测定。混悬剂的外观用目测法测定。
使用两批无菌的商业规模的阿扎胞苷药品进行了研究。各批次药品都制成冻干粉的匀质混合物并置于贴有标签的小瓶中准备复原。
研究1：把来自各批次阿扎胞苷药品的五小瓶用4mL的冷藏(2-8℃)WFI复原，马上置于冷冻室(-20℃)达24小时。24小时后，把冷冻的小瓶置于25℃恒温箱。使用红外线(IR)温度计每隔5分钟记录各小瓶的温度。也在这个时间评估了各小瓶内容物的外观，即内容物是否冷冻和被冷冻到什么程度。对于每个小瓶每隔5分钟评估温度和外观，直到内容物达到近似25℃的温度。
本研究的结果显示，小瓶温度在55～70分钟以内平衡到24℃。冷冻的混悬剂在30分钟后解冻。在这两组的有些样品中在各个时间点都见到有温度差异，有些小瓶在70分钟之后达不到25℃的观察结果可能是由于为了获取小瓶温度/外观而将箱门频繁地打开/关闭所致。对于研究2的目的，指定45分钟的解冻时间。
研究2：适当数量的匀化阿扎胞苷药品小瓶用冷藏的WFI按如上所述方法复原，再置于冷冻室(-20℃)。在24、48和72小时的贮存时间之后，把这些小瓶转移到25℃恒温箱，允许解冻45分钟。解冻后，小瓶的内容物例如通过HPLC进行分析。在同一天对所有小瓶进行了测试。在第一天稀释/冷冻72小时样品，第2天稀释/冷冻48小时样品，第3天稀释/冷冻24小时样品，第四天分析所有的样品，完成了这次试验。除了冷冻的小瓶以外，一组药品小瓶复原和稀释后马上进行分析用作T0(基线)。稀释时间是预定的并错开，使得T0样品最先分析，其次分析24小时样品，48小时样品排第三，72小时样品排最后。也测定了这些样品中每个小瓶混悬剂的复原时间、再分散时间和外观。
24小时样品用室温WFI稀释，这是由于在48小时样品稀释后，WFI留在工作台上所致。在24小时样品稀释后，把WFI放进冰箱里准备稀释T0样品。
本研究的结果可以在表5和表6中找到。试验结果(％标识量(％labelclaim))按照方法报告并根据已知在各小瓶中存在的样品质量校正。所有的试验结果、相关物质、复原时间和再分散时间分析全都通过了当前的技术规范标准。在24、48和72hr研究时间点和45分钟平衡到25℃时，再分散时间为0.3分钟，从外观上看混悬剂中有微细白色颗粒。采用安全性因素标准对试验结果作了进一步评估，其中从T＝0到后延伸贮存的变化被限制不超过2％。对于这两个药品批次，通过72小时的时间点的所有被测样品都在2％标准以内。这些结果支持用冷藏WFI复原并在冷冻(-20℃)条件下贮存的
Figure BDA00003598443700771
药品小瓶都稳定多达72小时。样品在冷冻条件下在多达72小时的贮存之后仍保持无菌。
表5：在冷的WFI复原和冷冻贮存(-20℃)从基线(0hr)到72hr之后的平均*阿扎胞苷试验稳定性
Figure BDA00003598443700773
表6：无菌度研究
Figure BDA00003598443700781
该栏中的时间代表复原时间，以分钟计。
本公开结合某些实施方案和实施例进行了说明；然而，除非另有说明，否则请求保护的发明不应当过多地局限于这样的具体实施方案和实施例。

Claims (50)

1.液体药物组合物，包含选自5-氮杂胞苷和地西他滨的胞苷类似物及冷的无菌水，其基本上无杂质。
2.权利要求1的药物组合物，其是由使冷的无菌水接触包含选自5-氮杂胞苷和地西他滨的胞苷类似物的无菌冻干粉制备的。
3.权利要求1或2的药物组合物，其是混悬剂。
4.权利要求1或2的药物组合物，其是溶液剂。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其是单一单位剂型。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述冷的无菌水是在低于约8℃的温度下。
7.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述冷的无菌水是在介于约2℃和约8℃之间的温度下。
8.权利要求2的药物组合物，其中所述胞苷类似物是5-氮杂胞苷。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述无菌冻干粉包含5-氮杂胞苷剂和甘露醇。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述无菌冻干粉中5-氮杂胞苷和甘露醇的重量比约为1∶1。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述无菌冻干粉包含约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇。
12.权利要求2的药物组合物，其中所述胞苷类似物是地西他滨。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述无菌冻干粉包含地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠。
14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述组合物在低于约8℃的温度下贮存。
15.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述组合物在介于约2℃和约8℃之间的温度下贮存。
16.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述组合物在约5℃的温度下贮存。
17.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述组合物在约0℃的温度下贮存。
18.权利要求14-17中任一项的药物组合物，其中所述组合物被贮存多达16小时、多达18小时、多达20小时、多达22小时或多达24小时。
19.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述组合物在低于0℃的温度下冷冻贮存。
20.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述组合物在约-20℃的温度下冷冻贮存。
21.权利要求19或20的药物组合物，其中所述组合物被贮存大约1、2、3、4、5、6或7天。
22.权利要求1-21中任一项的药物组合物，其中在胃肠外使用之前，将所述组合物升温至约12℃、约14℃、约16℃、约18℃、约20℃、约22℃、约24℃、约25℃、约26℃、约28℃或约30℃。
23.权利要求22的药物组合物，其基本上无杂质。
24.治疗与异常细胞增殖相关的疾病的方法，包括胃肠外给予有其需要的对象权利要求22或23的药物组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的5-氮杂胞苷或地西他滨。
26.权利要求24或25的方法，其中所述疾病是骨髓增生异常综合症。
27.权利要求24或25的方法，其中所述疾病是急性髓细胞白血病。
28.权利要求24或25的方法，其中所述疾病是非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌或结肠直肠癌。
29.权利要求24-28中任一项的方法，其中所述方法还包括共同给予所述对象另外的治疗剂。
30.权利要求29的方法，其中所述另外的治疗剂是沙利度胺、来那度胺或泊利度胺。
31.权利要求25的方法，其中所述治疗有效量为约50mg/m2、约75mg/m2或约100mg/m2。
32.权利要求25的方法，其中所述治疗有效量为约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约75mg/m2或约100mg/m2。
33.制备包含选自5-氮杂胞苷和地西他滨的胞苷类似物的液体药物组合物的方法，包括使冷的无菌水接触包含所述胞苷类似物的无菌冻干粉的步骤。
34.权利要求33的方法，其中所述冷的无菌水是在低于约8℃的温度下。
35.权利要求33的方法，其中所述冷的无菌水是在介于约2℃和约8℃之间的温度下。
36.权利要求33-35中任一项的方法，其中所述胞苷类似物是5-氮杂胞苷。
37.权利要求36的方法，其中所述无菌冻干粉还包含甘露醇。
38.权利要求37的方法，其中所述无菌冻干粉包含约100mg的5-氮杂胞苷和约100mg的甘露醇。
39.权利要求33-35中任一项的方法，其中所述胞苷类似物是地西他滨。
40.权利要求33-39中任一项的方法，还包括将所述液体药物组合物在低于约8℃的温度下贮存的步骤。
41.权利要求33-39中任一项的方法，还包括将所述液体药物组合物在介于约2℃和约8℃之间的温度下贮存的步骤。
42.权利要求33-39中任一项的方法，还包括将所述液体药物组合物在约5℃的温度下贮存的步骤。
43.权利要求33-39中任一项的方法，还包括将所述液体药物组合物在约0℃的温度下贮存的步骤。
44.权利要求40-43中任一项的方法，其中所述组合物被贮存多达16小时、多达18小时、多达20小时、多达22小时或多达24小时。
45.权利要求33-39中任一项的方法，还包括将所述液体药物组合物在低于0℃的温度下冷冻贮存的步骤。
46.权利要求33-39中任一项的方法，还包括将所述液体药物组合物在约-20℃的温度下冷冻贮存的步骤。
47.权利要求45或46的方法，其中所述组合物被贮存大约1、2、3、4、5、6或7天。
48.权利要求40-47中任一项的方法，还包括在胃肠外使用之前，将所述药物组合物升温至约12℃、约14℃、约16℃、约18℃、约20℃、约22℃、约24℃、约25℃、约26℃、约28℃或约30℃的后续步骤。
49.权利要求48的方法，其中所述药物组合物基本上无杂质。
50.权利要求48或49的方法，其中所述药物组合物保持无菌。
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