CN104768532B - 5‑氮杂‑2’脱氧胞苷的稳定的药物组合物 - Google Patents
5‑氮杂‑2’脱氧胞苷的稳定的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104768532B CN104768532B CN201380055657.1A CN201380055657A CN104768532B CN 104768532 B CN104768532 B CN 104768532B CN 201380055657 A CN201380055657 A CN 201380055657A CN 104768532 B CN104768532 B CN 104768532B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bottle
- solvent
- decitabine
- pharmaceutical composition
- deoxycytidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
- B65B3/003—Filling medical containers such as ampoules, vials, syringes or the like
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B7/00—Closing containers or receptacles after filling
- B65B7/16—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons
- B65B7/161—Sealing filled ampoules
Abstract
本发明涉及即用型非水性药物组合物,其包含5‑氮杂‑2’脱氧胞苷和至少一种疏质子溶剂。该药物组合物可以进一步包含至少一种质子溶剂。此外,本发明还涉及用于制备本发明的药物组合物的方法,以及它们治疗患有骨髓增生异常综合征的患者的用途。
Description
技术领域
本发明涉及稳定的即用型非水性药物组合物,其包含5-氮杂-2’脱氧胞苷和至少一种疏质子溶剂。该药物组合物可以进一步包含至少一种质子溶剂。如此制备的药物组合物可以用于治疗患有骨髓增生异常综合征的患者。
背景技术
5-氮杂-2’脱氧胞苷(地西他滨)是天然核苷2’-脱氧胞苷的类似物,并且如图1所示。
据信,地西他滨是在磷酸化后,直接并入DNA并抑制DNA的甲基转移酶而发挥其抗肿瘤作用,从而使DNA超甲基化并使细胞发生分化或凋亡。地西他滨在体外抑制了DNA的甲基化,这是在不会主要抑制DNA合成的浓度下取得的。在肿瘤细胞中,地西他滨诱导的超甲基化可以使一些基因恢复正常的功能,其中所述的基因对于细胞分化和增殖的控制是重要的。在快速分裂的细胞中,地西他滨的细胞毒性还可以有助于在DNA甲基转移酶与引入至DNA中的地西他滨之间形成共价加合物。非增殖的细胞对地西他滨相对不敏感。
商业上,地西他滨以与缓冲盐(例如磷酸二氢钾)和pH调节剂(例如氢氧化钠)一起的注射用的无菌冻干粉末形式提供。例如地西他滨以包装在20mL玻璃瓶(小瓶)中的冻干粉末形式提供,所述的冻干粉末包含50mg地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠。根据药品说明书,其必须使用10mL无菌注射水(USP)重建。在重建时,每mL都包含pH6.7-7.3的大约5.0mg地西他滨。在再建后,必须使用0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏注射液立即进一步稀释上述溶液,直至药品终浓度为0.1-1.0mg/mL。如果在再建后的15分钟内未使用,则必须使用冷(2℃-8℃)的输液液体制备稀释的溶液,并且直至给药,在2℃-8℃(36℉-46℉)下存放至多7小时。
因此,显而易见的是,地西他滨在水性介质中是非常不稳定的。
地西他滨最通常的是通过注射给予患者,例如推注I.V.注射、连续的I.V.注射或I.V.注射。I.V.注射的时间长短受限于地西他滨在水性介质中的快速分解。
冻干药品的缺点在于它们必须通常通过将稀释液通过隔膜注射至瓶(小瓶)中来再建。然后,药品被抽入新的注射器中,针头必须更换,然后将药品最终注射至患者中。这么多的步骤是不方便的,并且因暴露的针头而承担损伤的风险。这对于细胞毒性药品(例如地西他滨)而言是特别不利的。
已知地西他滨通过氧化和水解而发生降解。US 6,982,253 B2公开了一种液体药物组合物,其包含在溶剂中溶剂化的地西他滨,所述的溶剂包含甘油、丙二醇、聚乙二醇或它们的组合(该溶剂包含低于40%水)。所述的药物组合物进一步包含其他的赋形剂,例如稀释剂、酸化剂和环糊精。此外,在配制物的制备中使用的地西他滨具有规定的粒径的分布,使得至少50%的颗粒具有小于10微米的粒径。这是通过微粉化而取得的。但是,由表1中提供的数据来看,显而易见的是根据US6982253的药物组合物也是不稳定的。此外,由于根据US6982253的药物组合物在所述的溶剂系统中的有限的溶解度以及溶剂系统的较高的粘度,所以根据US6982253的药物组合物必须进行药品的微粉化。
因此,仍需要克服了现有技术的缺点的稳定的即用型地西他滨药物 组合物。
因此,本发明的目的是提供即用型非水性药物组合物,其包含5-氮杂-2’脱氧胞苷和至少一种药物可接受的疏质子溶剂。该药物组合物可以进一步包含至少一种药物可接受的质子溶剂。
本发明的另一个目的是通过加入抗氧化剂或通过使用惰性气体(例如氮气)来控制氧含量。
本发明的另一个目的是提供药物组合物,其在实时和加速储存的条件下都是稳定的。
本发明的又一个目的是避免地西他滨的微粉化。
本发明的再一个目的是提供更加成本有效的且经济的地西他滨配制物。
发明概述
本发明涉及即用型非水性药物组合物,其包含已知化合物5-氮杂-2’脱氧胞苷和至少一种疏质子溶剂。该药物组合物可以进一步包含至少一种质子溶剂。
在本方面的一个实施方案中,通过加入抗氧化剂或通过使用惰性气体(例如氮气)来控制氧含量。
在本发明的另一个实施方案中,地西他滨以非微粉化的形式使用。
在本发明的又一个实施方案中,所述的药物组合物在实施和加速储存的条件下都是稳定的。
在本发明的再一个实施方案中,所述的组合物是成本有效的且经济的。
发明详述
在本发明的一个方面中,涉及即用型非水性药物组合物,其包含5-氮杂-2’脱氧胞苷和至少一种疏质子溶剂。该药物组合物可以进一步包含至少一种质子溶剂。
在本发明的另一个实施方案中,通过使用抗氧化剂或惰性气体(例 如氮气)来控制氧含量。
在一个优选的实施方案中,所述的配制物以单瓶(小瓶)形式呈现,其中包含浓度为5mg/ml的5-氮杂-2’脱氧胞苷。
本发明的药物组合物适用于肠胃外给药。然后,将这些药物组合物通过静脉输注来给药,从而治疗患有骨髓增生异常综合征(MDS)的患者,所述MDS包括之前治疗的和未治疗的、新发和继发的所有法-美-英亚型(难治性贫血、难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞(refractory anemia with ringed sideroblast)、未成熟细胞过多的难治性贫血(refractory anemia with excess blast)、未成熟细胞过多的难治性贫血转变型(refractory anemia with excess blasts in transformation)和慢性粒-单核细胞白血病)以及中间-1、中间-2和高风险国际预后评分系统组(intermediate-1,intermediate2,and high-risk International Prognostic Scoring System groups)的MDS。
在本发明的一个实施方案中,疏质子溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮,1,3-二甲基-2-咪唑啉酮,二甲基乙酰胺,二甲基亚砜,丙酮,四氢呋喃,1,4-二氧六环,乙腈,二甲基甲酰胺,碳酸丙烯酯,或它们的混合物。二甲基乙酰胺,二甲基亚砜或它们的混合物是优选的。二甲基乙酰胺是特别优选的。
在本发明的另一个实施方案中,质子溶剂选自醇、酰胺或它们的混合物。醇(例如乙醇)是特别优选的。
在本发明的又一个实施方案中,通过使用抗氧化剂或惰性气体(例如氮气)来控制氧含量。这可以由以下辅助实现:例如使用气体来吹扫可密封的容器,其中所述的气体是基本不含氧的、基本不含水分的或者基本不含氧和水分的。预计,吹扫可以将可密闭容器中的氧的水平降低至大约0.5%至大约10%、通常为大约5%或者更低的水平,而这取决于冲洗(吹扫)的效率以及在冲洗(吹扫)后容器多快被密封。用于吹扫可密封的容器的气体可以为本领域的那些技术人员已知的任何合适的惰性气体,最常用的气体为氩气、氦气、氮气或它们的混合物。但是,最优选的惰性气体为氮气。
在本发明的再一个实施方案中,地西他滨没有微粉化。意外地发现当制备根据本发明的组合物时,微粉化步骤不是必需的。因此,是更加成本有效的和经济的。
通过以下实施例进一步说明本发明,其不应该解释成限定了本发明的范围。
实施例
实施例1
本发明的组合物在溶剂系统中包含浓度为5mg/mL的地西他滨,其中所述的溶剂系统包含二甲基乙酰胺和乙醇,它们的比例为70:30。组合物的详情示于表1中。
表1:根据实施例1的组合物,其包含比例为70:30的二甲基乙酰胺和乙醇
*氮气用于吹扫总体溶液并充满在瓶(小瓶)的顶部空间中。
通过以下过程来制备根据实施例1的药物组合物:
将适量的二甲基乙酰胺供入制造容器中,随后加入所需量的醇。然后,混合2种成分。接着,将氮气吹扫至在之前步骤中获得的溶液中,直至氧含量低于7mg/L,优选低于3mg/L。加入地西他滨,并且在之前的步骤中获得的大约80%溶液中搅拌,并使其溶解。然后,使用在步骤2中获得的溶液使体积补足至。接着,将所得的地西他滨过滤通过合适的灭菌级过滤器,并将其填充入瓶(小瓶)中。然后,使用氮气充满瓶(小瓶)的顶部空间,得到顶部空间的氧含量低于10%、优选低于 5%、更优选低于2%。最后,塞住瓶(小瓶)并密封。
分析根据实施例1的制备物的稳定性性质,并示于表2中。在储存前和储存后测量组合物中地西他滨的量。如表2中所用,术语“检验”是指通过HPLC定量测定地西他滨。此外,在储存前和储存后,在多种温度和湿度条件下分析组合物的杂质性质。
表2:根据实施例1的组合物的稳定性数据
实施例2
本发明的组合物在溶剂系统中包含浓度为5mg/mL的地西他滨,其中所述的溶剂系统包含二甲基乙酰胺和乙醇,它们的比例为60:40。组合物的详情示于表3中。
表3:根据实施例2的组合物,其包含比例为60:40的二甲基乙酰胺和乙醇
*氮气用于吹扫总体溶液并充满在瓶(小瓶)的顶部空间中。
通过以下过程来制备根据实施例2的药物组合物:
将适量的二甲基乙酰胺供入制造容器中,随后加入所需量的醇。然后,混合2种成分。接着,将氮气吹扫至在之前步骤中获得的溶液中,直至氧含量低于7mg/L,优选低于3mg/L。加入地西他滨,并且在之前的步骤中获得的大约80%溶液中搅拌,并使其溶解。然后,使用在步骤2中获得的溶液使体积补足至100%。接着,将药品溶液过滤通过合适的灭菌级过滤器,并将其填充入瓶(小瓶)中。然后,使用氮气充满瓶(小瓶)的顶部空间,得到顶部空间的氧含量低于10%、优选低于5%、更优选低于2%。最后,塞住瓶(小瓶)并密封。
通过使样品经历多种条件来分析根据实施例2的制备物的稳定性性质,并示于表4中。在储存前和储存后测量组合物中地西他滨的量。(如表2中所用,术语“检验”是指通过HPLC定量测定地西他滨。)此外,在储存前和储存后,在多种条件下分析配制物的杂质性质。
表4:代表性配制物的稳定性数据(实施例-2)
通过上表提供的稳定性数据,显而易见的是根据本发明的药物组合物在多种储存条件(在实时和加速的稳定性状况下)下是稳定的。
此外,在加速的储存条件下,杂质性质要好于参照配制物(市售可得的冻干产物)。
Claims (6)
1.一种即用型非水性药物组合物,其包含未微粉化的5-氮杂-2’脱氧胞苷、至少一种疏质子溶剂和至少一种质子溶剂,其中所述的疏质子溶剂是二甲基乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述的质子溶剂选自醇、酰胺或它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述的质子溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的组合物,其中所述的5-氮杂-2’脱氧胞苷以5毫克/毫升的浓度存在。
5.一种制备根据权利要求1所述的组合物的方法,其包含以下步骤:
a)将质子溶剂溶解于适量的所述疏质子溶剂二甲基乙酰胺中;
b)将氮气吹扫至在上述步骤a)中获得的溶液中,直至氧含量低于7毫克/升;
c)将5-氮杂-2’脱氧胞苷溶解于大约80%的在上述步骤b)中获得的溶液中;
d)使用在上述步骤b)中获得的溶液使体积补足至100%以形成药品溶液;
e)过滤所述的药品溶液并将其填充入小瓶中;
f)使用氮气充满所述的小瓶的顶部空间,使得顶部空间的氧含量低于10%;
g)塞住所述的小瓶并将其密封。
6.根据权利要求1~4任意一项所述的组合物在制备用于治疗骨髓增生异常综合征的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN3284/DEL/2012 | 2012-10-25 | ||
IN3284DE2012 | 2012-10-25 | ||
PCT/IN2013/000649 WO2014064717A1 (en) | 2012-10-25 | 2013-10-24 | Stable pharmaceutical composition of 5-αζα-2'ρεοχυοτιρινε |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104768532A CN104768532A (zh) | 2015-07-08 |
CN104768532B true CN104768532B (zh) | 2017-11-28 |
Family
ID=49883166
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380055657.1A Expired - Fee Related CN104768532B (zh) | 2012-10-25 | 2013-10-24 | 5‑氮杂‑2’脱氧胞苷的稳定的药物组合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9669048B2 (zh) |
EP (1) | EP2911648B1 (zh) |
CN (1) | CN104768532B (zh) |
WO (1) | WO2014064717A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20210137958A1 (en) * | 2018-05-25 | 2021-05-13 | Shilpa Medicare Ltd | Pharmaceutical compositions of decitabine |
CN108931597B (zh) * | 2018-08-08 | 2021-05-25 | 江苏省疾病预防控制中心 | 一种气溶胶类化妆品中二噁烷的检测方法 |
WO2022002905A1 (en) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Sandoz Ag | Parenteral pharmaceutical composition comprising azacitidine in dmso |
WO2023203249A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Universität Heidelberg | Composition comprising cytidine analogs and uses and methods thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4684630A (en) * | 1983-08-24 | 1987-08-04 | Repta Arnold J | Method of parenterally delivering drugs and related compositions |
SE0001916D0 (sv) * | 2000-05-23 | 2000-05-23 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
US6982253B2 (en) * | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
US6943249B2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
US8586729B2 (en) * | 2008-10-03 | 2013-11-19 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Synthesis of decitabine |
WO2012106299A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof |
-
2013
- 2013-10-24 WO PCT/IN2013/000649 patent/WO2014064717A1/en active Application Filing
- 2013-10-24 US US14/436,572 patent/US9669048B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-24 CN CN201380055657.1A patent/CN104768532B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-24 EP EP13814236.9A patent/EP2911648B1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104768532A (zh) | 2015-07-08 |
US20160166593A1 (en) | 2016-06-16 |
WO2014064717A1 (en) | 2014-05-01 |
EP2911648B1 (en) | 2017-02-01 |
EP2911648A1 (en) | 2015-09-02 |
US9669048B2 (en) | 2017-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU753519B2 (en) | Compositions containing organic compounds | |
JP4890732B2 (ja) | 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法 | |
CN104768532B (zh) | 5‑氮杂‑2’脱氧胞苷的稳定的药物组合物 | |
WO2012171561A1 (en) | Stabilized voriconazole composition | |
US6683100B2 (en) | Organic compounds | |
JP2020125359A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
CN107961216A (zh) | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 | |
EP3240529B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising micafungin | |
US11957758B2 (en) | Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method | |
WO2016059593A1 (en) | Stable injectable composition of protein drugs and process for its preparation | |
JP6033931B2 (ja) | 有機溶媒無含有ゲムシタビン水溶液組成物 | |
EP1800664B1 (en) | Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone | |
WO2023175542A1 (en) | Stabilization of phenobarbital sodium for injection | |
TW201302755A (zh) | 含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 | |
JP2015000869A (ja) | 有機溶媒無含有ゲムシタビン水溶液組成物 | |
EP2303229A1 (en) | Concentrated oxaliplatin solution and its method of preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171128 Termination date: 20201024 |