KR20100117603A - 안정화 효과를 갖는 약물 전달 시스템 - Google Patents

안정화 효과를 갖는 약물 전달 시스템 Download PDF

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KR20100117603A
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steroid
estradiol
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아드리안 푼케
일디코 테레베시
사샤 제네랄
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은
a) 수용성 매트릭스 중합체로서 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (PVA-PEG 그라프트 공중합체);
b) 활성 성분으로 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드
를 포함하며 두께가 300 ㎛ 미만인 박층 수용성 필름 매트릭스를 포함하는, 단위 투여 형태로서도 의도되는 것인 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

Description

안정화 효과를 갖는 약물 전달 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEM WITH STABILISING EFFECT}
본 발명은 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기이며, 특히, 적어도 하나의 스테로이드는 에스트로겐인 상기 적어도 하나의 스테로이드를 활성 성분으로서 함유하는 박층 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 에스트로겐, 프로게스틴 또는 그의 조합물을 활성 성분으로서 포함하고, 상기 활성 성분 중 적어도 하나는 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드인 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 약물 전달 시스템은 추가로 예를 들면, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올 또는 에스트로겐 수용체 β (ERβ) 선택적 효현제, 특히, ERβ 선택적 효현제로서의 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔과 같은 에스트로겐을 활성 성분으로서 포함하되, 상기 에스트로겐은 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드인 웨이퍼에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 추가로 바람직하게 약제로서 사용될 수 있는, 에스트로겐 또는 프로게스틴 또는 그의 조합물을 포함하는 웨이퍼에 관한 것이다.
또한 단위 투여 형태로서도 의도되는 본 발명에 따른 전달 시스템은 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (PVA-PEG 그라프트 공중합체, 또는 간략하게는 PVA-PEG 공중합체)를 수용성 매트릭스 중합체로서 포함한다. 본 발명이 언급하는 전달 시스템은 그 안에 포함되어 있는 하나 이상의 활성 성분들의 안정성을 개선시킨다.
본 발명은 추가로 입안의 촉감이 개선된 박층 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 웨이퍼는 특히, 스테로이드 호르몬, 특히, 에스트로겐, 프로게스틴 또는 그의 조합물과 같은 스테로이드 성 호르몬으로 이루어진 제형을 위해 사용된다.
수개의 활성 성분은 주변 조건 (예로서, 25℃/상대 습도 60％) 또는 가속 저장 조건 (예로서, 40℃/상대 습도 75％)에서의 산화 과정에 대하여 제한된 안정성을 갖고 있으며, 유효량의 활성 성분을 변경시킬 수 있고, 그의 생물학적등가 프로파일에 민감하게 영향을 줄 수 있는 형질변환을 겪게 되는 것으로 알려져 있다.
제약 제제 내에 함유되어 있는 활성 성분 양의 극미한 변화가 상기 제약 제제에 대한 바람직한 효과에도 영향을 줄 수 있다는 이유에서, 호르몬은 보통 극미량으로 제조된다. 에스트로겐 및 프로게스틴의 산화적 분해는 본 분야에 주지되어 있으며, 이는 전형적으로 관련된 고체 제제의 저장 기간과 관련하여 문제가 된다 (문헌 [T. Hurley et al. "Norethindrone acetate (NA) and ethinyl estradiol (EE) related oxidative transformation products in stability samples of formulated drug product: synthesis of authentic references", Steroids, Vol. 67 (2002), pages 165-174]; [Van D. Reif et al., "Automated Stability-Indicating High-Performance Liquid Chromatographic Assay for Ethinyl Estradiol and (Levo)norgestrel Tablets", pharmaceutical Research, Vol. 4 (1987), pages 54-58]).
WO 96/02277 A1에는 17 알파-에티닐에스트라디올을 유효량의 사이클로덱스트린과 조합하여 스테로이드의 사이클로덱스트린 포접 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 상기 에스트라디올의 산화적 분해를 감소시키기 위한 방법 및 제약 조성물이 개시되어 있다. 상기 특허 문서는 특히 스테로이드 성 호르몬을 함유하는 고형물에 관한 것이다. 천연 성 호르몬 및 특히 합성적으로 유도된 성 호르몬이 일반적으로는 제약 제제의 고도로 유효한 활성 성분인 것으로 보고되어 있다. 결과적으로, 대개의 경우, 고체 투여 제형은 매우 낮은 투여량으로 이들 활성 성분을 함유하며; 이들은 보통 적절하게는 단일-투여되는 투여 제형당 1 mg보다 더 낮은 양으로 존재한다. 이는 이들 투여 제형의 제조와, 저장 및 사용시의 안정성, 두가지 모두가 사실상 자주 문제가 된다는 것을 의미한다.
상기에서 논의된 바와 같이, 상기와 같이 낮은 투여량으로 투여되는 투여 제형의 제조에 있어서 투여 단위내 활성 성분의 농도는 거의 불가피할 정도로 강하게 변동하게 되며 (부적절한 함량 균일성), 이는 활성 성분의 양이 적으면 적을수록 더욱더 강하게 나타난다.
게다가, 상기와 같이 낮은 투여량으로 투여되는 제제를 저장하는 경우에 있어서, 활성 성분 농도의 감소는 대개 추가적으로 대개의 경우 활성 성분의 산화적 분해 반응의 결과로서 관찰된다.
또한, 상기와 같이 낮은 투여량에서의 활성 성분의 생체이용율이 뚜렷한 초회 통과 효과를 받게 되며, 이는 개체내 및 개체간의 변동을 나타나게 된다.
그러나, 예로서, 에스트로겐과 같은 약물은 정확하고 일관된 투여량을 제공하는 전통적인 표준형의 경구용 정제 또는 캡슐제에 포함될 수 있지만, 그러한 전달 형태는 약물의 투여와 제조, 두가지 모두에 있어서 수개의 단점을 갖고 있다. 예를 들면, 인구의 약 50％가 정제를 삼키는 데 있어서 문제를 안고 있다고 (문헌 [Seager in J. Pharmacol. Pharm. 1998;50;375-382] 참조) 추정되었으며, 정제 또는 캡슐제를 삼키지 못할 것 같거나 삼킬 수 없는 환자, 예로서, 어린이 또는 노인이 제약업에서의 도전 과제를 나타낸다. 제약업에서는 섭취 이전에 액체 중에서 붕해되는 정제인 급속 구내용 붕해성 정제, 액제 및 시럽제, 검 및 심지어는 경피용 패치를 비롯한 많은 다른 약물 전달 시스템을 개발함으로써 상기와 같은 도전 과제를 충족시키기 위한 노력이 이루어졌다. 그러나, 각각의 이들 약물 전달 시스템은 그들 자신의 문제를 내포할 수 있다.
급속 구내용 붕해성 정제, 예로서, 저작성 또는 자가 붕해성 정제는 굉장히 편리하다. 그러나, 씹는 행위로 인해 보호용 코팅제가 파괴될 수 있기 때문에 저작성 또는 자가 붕해성 정제는 대개 실제 맛과 관련된 차단 문제를 제시한다. 추가로, 저작성 또는 자가 붕해성 정제는 대개 불쾌한 입안의 촉감과도 관련이 있다. 또한, 상기와 같은 고체 형상을 띠는 물품을 삼기거나, 씹거나 하는 것에 대한 공포 또는 그로 인한 목메임에 대한 공포가 특정 군집에 있어서는 여전히 걱정거리가 되고 있다. 또한, 상기와 같은 다공성, 및 저압 성형 정제의 취약성/파쇄성으로 인하여 운반, 저장, 취급이 어렵고, 환자, 특히 어린이 및 노인에게 투여하기가 어렵다.
저장성의, 맛이 차단된 제약 조성물이 예를 들면, US 4,800,087에 기재되어 있다. 맛이 차단된 경구용 붕해성 정제 (ODT)는 US 2006/0105038에 기재되어 있다. 맛을 차단하는 코팅 시스템은 WO 00/30617에 기재되어 있다. 맛이 차단된 웨이퍼는 WO 03/030883에 기재되어 있다.
생리학적으로 활성인 물질 및 비닐 알코올/폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 협측용 붕해성 정제가 특허 문서 WO 2006/029787 A1에 기재되어 있으며; 상기 문서에는 생리학적으로 활성인 물질 및 비닐 알코올/폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 조성물을 과립화시킨 후에 정제를 실시하는 것을 특징으로 하는, 협측용 붕해성 정제의 생산 방법도 함께 기재되어 있다.
문서 WO 2005/039499 A2에는 고분자 및 저분자 수용성 성분; 및 제약상 또는 미용상 활성인 성분의 혼합물을 함유하는 붕해성 필름이 기재되어 있다. 임의로, 상기 필름은 전분 성분, 글루코스 성분, 충진제, 가소화제 및/또는 습윤제를 함유한다. 상기 필름은, 그 두께가 경구 환경하에서 신속하게 붕해될 수 있고, 경구 점막에 대해 과도한 불편없이 활성 성분을 방출시킬 수 있을 정도로 충분한 점막부착성 단일층 형태인 것이 바람직하다. 상기 단일층은 인간용 약제, 화장용품 또는 수의학적 용도로 경구 또는 기타 다른 점막 표면에 투여하는 데 편리하게 사용할 수 있는 단위 투여 형태를 제공하기 위하여 임의로 바람직한 크기 또는 형상으로 절단될 수 있다. WO 2005/039499에는 추가로 필름이 활성 성분을 붕해시키고 방출시킬 수 있도록 허용하는 충분한 시간 동안 필름 조성물을 예를 들면 구강 내로 놓아 둠으로써 상기 조성물을 투여하는 방법이 기재되어 있다. 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체와 관련된 명확한 예는 구체적으로 개시되어 있지 않다.
WO 2005/009386 A2에는 구강 내에서의 활성제의 신속한 방출을 위한, 신속하게 용해되는 경구용 필름 제제가 기재되어 있으며, 특히, 우수한 경볼(transbuccal) 흡수를 달성시키고, 개체의 니코틴에 대한 갈망을 완화시키는 니코틴 활성제를 포함하는, 신속하게 용해되는 경구용 필름도 여기에 개시되어 있다. 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 용해성 필름의 예가 기재되어 있다. 그러나, 활성 성분에 관하여 상기 제형의 안정성에 관해서는 언급하고 있지 않다.
마지막으로, WO 2007/115381 A2에는 수가용성 및 용해 속도가 낮은 생체활성 화합물의 고체 분산액의 제조에서의 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (PVA-PEG 그라프트 공중합체), 예로서, 콜리코트(Kollicoat) IR의 용도가 기재되어 있으며, 더욱 특히, 이는 상기와 같이 수가용성 및 용해 속도가 낮은 생체활성 화합물, 특히, 수가용성이 낮은 약물, 예로서, II형 또는 IV형 BCS 약물 화합물의 가용성 및 용해 속도를 개선시키는 시스템 및 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 일부일 수 있는 활성 성분과 관련하여, 그리고 특히 상기 성분이 선택적 스테로이드 에스트로겐인 경우에는 상기 선택적 에스트로겐이 에스트로겐/프로게스틴 조합 생성물에 대한 보다 새로운 대안을 나타낸다는 사실에 관심이 집중된다. 현재까지 선택적 에스트로겐은 그의 항-자궁성 (즉, 항-에스트로겐성) 부분적인 효과 때문에 뇌, 뼈 및 혈관계에 대하여 에스트로겐-유사 효과를 갖기는 하지만, 자궁내막에 대해서는 증식성 효과를 갖지 않는 화합물로서 이해되어 왔다.
ER-β를 선호하는 에스트로겐 수용체 조절제, 특히, ER-β 선택적 효현제는 또한 동일한 투여량 범위에서 간의 에스트로겐 효과를 발휘하지 않거나, 자궁내막 및 유방에 대하여 자극 효과를 발휘하지 않고서도 뇌 기능, 방광, 장 및 심혈관계에 대해 유익한 효과를 발휘할 수 있다. 따라서, ER-β 효현제는 선택적 에스트로겐 요법, 및 안면 홍조와 기분 변동의 치료에 대한 신규한 옵션을 나타낸다. 안면 홍조의 발생은 에스트로겐 감소와 폐경기 개시로 인해 유발된 시상하부의 온도조절성 체온조절점(set point)의 불안정으로부터 유도되는 것으로 가정되어 진다 (문헌 [Stearns V, Ullmer L, Loepez JF, Smith Y, Isaacs C, Hayes DF (2002) Hot Flushes. The Lancet 360: 1851-1861]).
WO 01/77139 A1에는 래트 자궁의 에스트로겐 수용체 시료에 대해서보다는 래트 전립샘의 에스트로겐 수용체 시료에 대해서 더 높은 시험관내 친화성을 갖는 제약 활성 성분으로서의, R8이 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의, 임의로는 부분적으로 또는 완전하게 할로겐화된 알킬 또는 알케닐 라디칼, 에티닐- 또는 프로프-1-이닐 라디칼을 의미하는 것인 8β-치환된 에스트라트리엔, 그의 생산, 그의 치료학적 용도 및 상기 화합물을 함유하는 제약 분산형 제형이 기재되어 있다.
WO 03/104253 A2에는 래트 자궁의 에스트로겐 수용체 시료에 대해서보다는 래트 전립샘의 에스트로겐 수용체 시료에 대해서 더 높은 시험관내 친화성을 갖고, 바람직하게는, 자궁과 비교하여 난소에 대하여 보다 더 바람직한 생체내 작용을 발휘하는 제약 활성 성분으로서의, R9가 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형-쇄 또는 분지쇄, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화된 알케닐 라디칼, 또는 에티닐 라디칼 또는 프로프-1-이닐 라디칼을 의미하는 것인 신규한 9α-치환된 에스트라트리엔에 관한 것이다.
PCT/EP2008/059115는 래트 자궁으로부터 얻은 에스트로겐 수용체 시료에 대해서보다는 래트 전립샘으로부터 얻은 에스트로겐 수용체 시료에 대해서 더 높은 시험관내 친화성을 갖고, 자궁과 비교하여 난소에 대하여 보다 더 바람직한 생체내 작용을 발휘하는 화학식(I)의 8β-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체, 제약 활성 성분으로서의 그의 용도, 그의 치료학적 용도 및 신규한 화합물을 함유하는 제약 분산형 제형에 관한 것이다.
상기 문서는 특히 ERβ에 대하여 선택적인 에스트로겐에 관한 것이다. 시험관내 및 생체내에서의 선택적 ERβ 활성을 확인하기 위한 통상적인 시험이 상기 인용된 문서, 예를 들면, WO 03/104253 A2의 18페이지부터 23페이지 상에 기록되어 있다.
선택적 ERβ 활성을 갖는 화합물을 확인하는 추가의 통상적인 시험은 하기와 같다:
에스트로겐 수용체-α 및 -β 활성을 측정하는 시험관내 세포 분석법
약어:
DMEM 둘베코 변형 이글 배지
DNA 데옥시핵산
FCS 우태아 혈청
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
PCR 중합효소 연쇄 반응
재조합 세포주의 도움으로 인간 에스트로겐 수용체-α 및 -β (ERα 및 ERβ)의 조절제를 확인하고, 본원에 기술된 물질의 활성을 정량한다. 이러한 세포는 원래 햄스터 난소 상피 세포 (차이니즈 햄스터 난소, CHO K1, ATCC: 미국 버지니아주 20108 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)로부터 유래된 것이다.
인간 스테로이드 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인이 효모 전사 인자 GAL4의 DNA-결합 도메인에 융합되어 있는, 확립된 키메라 시스템을 상기 CHO K1 세포주에서 사용한다. 이러한 방식으로 생산된 GAL4-스테로이드 호르몬 수용체 키메라를 공형질감염시키고, CHO 세포에서 리포터 작제물과 함께 안정적으로 발현시킨다.
클로닝:
GAL4-스테로이드 호르몬 수용체 키메라를 생성하기 위해서, 벡터 pFC2-dbd (스트라테이진(stratagene)으로부터 입수)로부터 유래된 GAL4 DNA-결합 도메인 (아미노산 1-147)을 에스트로겐 수용체 α (ERα, 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 NM00125, 아미노산 282-595) 및 에스트로겐 수용체 β (ERβ, 진뱅크 수탁 번호 AB006590, 아미노산 223-530)의 PCR-증폭된 리간드-결합 도메인과 함께 벡터 pIRES2 (클론테크(Clontech)로부터 입수)로 클로닝한다. 티미딘 키나제 프로모터 상류쪽의 GAL4 결합 부위를 5 카피 포함하는 리포터 작제물은 특정 효현제에 의한 GAL4-에스트로겐 수용체 키메라의 활성화와 결합 이후에 반딧불 루시퍼라제 (포티누스 피랄리스(Photinus pyralis))를 발현시킨다.
분석 방법: ERα 및 ERβ 세포의 스톡 배양물을 DMEM/F12 배지, 10％ FCS, 1％ Hepes, 1％ 페니실린/스트렙토마이신, 1 mg/ml G418, 및 5 ㎍/ml 퓨로마이신 중에서 통상적으로 배양한다. 분석하기 전날, ERα 및 ERβ 세포를 96- (또는 384) 웰 마이크로타이터 플레이트 중 Opti-MEM 배지 (옵티멤(Optimem) (인비트로겐(Invitrogen)으로부터 입수), 2.5％ 활성탄-정제된 FCS (하이클론(Hyclone)으로부터 입수), 1％ Hepes)에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (습도 96％, 5％ v/v CO2, 37℃)에서 유지시킨다. 분석 당일, 시험하고자 하는 물질을 상기 언급한 배지 중에 흡수시키고, 세포에 첨가한다. 시험 물질의 가능한 길항적 특성을 조사하고자 하는 경우에는 시험 물질을 첨가한 후 10 내지 30분이 경과하였을 때에 에스트로겐 수용체 효현제 17-β 에스트라디올 (시그마(Sigma)로부터 입수)을 첨가하되, 효현적 특성을 조사하는 경우에는 17-β 에스트라디올을 추가로 첨가하지 않는다. 5 내지 6시간 동안의 추가의 인큐베이션 시간이 경과한 후에 세포를 루시페린/트리톤 완충액으로 용해시키고, 비디오 카메라의 도움으로 루시퍼라제 활성을 측정한다. 측정된 상대 발광 단위는 물질 농도에 대한 함수로서 S자형 자극 곡선을 형성하게 된다. 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) (버전 3.02) 컴퓨터 프로그램의 도움으로 EC50 및 값을 계산한다.
유사한 시험이 또한 하기 문헌: [Peekhaus Norbert T. et al., ASSAY and Drug Development Technologies Volume 1, Number 6, 2003 "A β-Lactamase-Dependent Gal4-Estrogen Receptor b Transactivation Assay for the Ultra-High Throughput Screening of Estrogen Receptor β Agonists in a 3,456-Well Format"]에도 기재되어 있다.
특허 문서 WO 01/77139 A1, WO 03/104253 A2 및 PCT/EP2008/059115가 본 출원에서 참고 문헌으로 인용된다.
예를 들면, 활성 성분이 산화적 분해에 의해 영향을 받게 되는 경우에는, 그 안에 함유되어 있는 활성 성분의 안정성을 개선시킬 수 있는, 박층 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템의 제약 제제가 본 분야에서 명백히 요구되고 있다.
추가로 구강으로 투여되어 지는 제약 제제, 및 특히, 입안의 촉감이 개선된 웨이퍼가 특히 장기간 동안 사용하는 경우, 보다 고도의 용인성과 관련하여 제약 분야에서 고도로 바람직할 수 있다.
본 발명의 요약
제1 측면에서, 본 발명은
a) 수용성 매트릭스 중합체로서 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (PVA-PEG 그라프트 공중합체);
b) 활성 성분으로 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드
를 포함하며 두께가 300 ㎛ 미만인 박층 수용성 필름 매트릭스를 포함하는, 단위 투여 형태에 관한 것이다.
실시태양의 특정 형태에 따라, 본 발명에 따른 투여 형태는 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드 에스트로겐을, 더욱 특히는 상기 스테로이드 에스트로겐이 스테로이드 골격의 3번 위치에 하이드록시, 에스테르 또는 에테르 기를 포함하는 것인 스테로이드 에스트로겐을, 활성 성분으로서 포함한다.
특히, 상기 정의된 바와 같은 스테로이드 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 에스트론 설페이트, 17β-에스트라디올 설페이트, 17α-에스트라디올 설페이트, 에스트라디올 발레레이트와, 치료상 허용되는 유도체를 비롯한 것을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 단위 투여 형태의 또다른 실시태양에서, 상기 스테로이드 에스트로겐은 ERβ 선택적 효현제인 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔이다. 본 발명에 따른 웨이퍼의 일부일 수 있는 상기 ERβ 선택적 효현제에 대한 특정 일례는
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18α-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 또는
이들의 유도체이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 활성 성분이 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드 프로게스틴인 박층 수용성 필름 매트릭스 (웨이퍼)를 포함하는 단위 투여 형태에 관한 것이다.
특히, 스테로이드 프로게스틴은 추가로 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 노르게스트리에논, 에티스테론, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 필름 매트릭스는 에스트로겐 및 프로게스틴을 활성 성분으로서 포함하고, 상기 활성 성분 중 적어도 하나는 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드이다.
실시태양의 특정 형태에 따라, 본 발명에 따른 웨이퍼에서 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드 에스트로겐을, 16,17-카르보락톤 유도체, 예를 들면, 드로스피레논인 프로게스틴과 조합한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 단위 투여 형태에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 호르모 대체 요법 (HRT)에서, 및 특히, 암컷 포유동물에서의 불충분한 내인성 수준의 에스트로겐에 의해 유발되는 신체적 병태를 치료, 완화, 또는 예방하기 위한 호르모 대체 요법 (HRT)에서 사용하고자 하는 단위 투여 형태에 관한 것이다. 그러한 신체적 병태의 예로는 골다공증, 두통, 구역, 우울증, 혈관운동 증상, 비뇨생식 위축증, 골밀도 감소, 및 뼈 골절의 위험 또는 발병 증가를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 박층 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템은 피임용으로도 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 하기 설명과 첨부되는 특허청구범위로부터 자명해질 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본원에서, "활성 성분," "약물 물질," "활성 약물 물질" 또는 간단하게 "약물"이라는 용어는 본 발명에 따른 투여 형태에 포함되어 있는 임의의 제약상 활성인 화합물을 의미하는 것으로 한다.
본 발명에 따른 "약물 전달 시스템"은 또한 "단위 투여 형태"를 의미하는 것으로 하고, 그 반대의 경우도 성립하는 것으로 한다.
본 발명에 따른 박층 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템은 특히 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인, 이는 곧 6번 및 7번 위치가 치환되지 않았다는 것을 의미하는 것인 적어도 하나의 스테로이드를 활성 화합물로서 포함한다.
이와 관련하여, "스테로이드 골격"이라는 용어는 하기와 같은 4-환 시스템을 지칭한다:
Figure pct00001
본 발명에 따른 웨이퍼는 특히 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔인 스테로이드를 포함한다. 상기 치환된 스테로이드에 대한 골격은 하기와 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00002
및
Figure pct00003
본 맥락에서 "프로게스틴" (또한 이는 때때로 "게스타겐" 또는 "프로게스토겐"으로도 지칭됨)이라는 용어는 프로게스테론 수용체 효현제인 합성 호르몬을 포함한다. 상기 용어는 추가로 수화물, 용매화물, 염 및 복합체, 예로서, 사이클로덱스트린과의 복합체를 비롯한, 프로게스틴의 모든 이성체 형태 및 물리적 형태를 포함하는 것을 의미한다. 프로게스틴의 구체적인 예로는 16,17-카르보락톤 유도체 (예를 들면, 드로스피레논), 및 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 다이드로게스테론, 메드록시프로게스테론-아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 퀸게스타놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 클로르마디논 아세테이트, 메게스트롤, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 티볼론, 및 사이프로테론 아세테이트로 구성된 군으로부터 선택되는 프로게스틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 프로게스틴은 16,17-카르보락톤 유도체 (예를 들면, 드로스피레논), 및 레보노르게스트렐, 디에노게스트, 게스토덴, 및 사이프로테론 아세테이트가 있다.
스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드 프로게스틴으로는 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 노르게스트리에논, 에티스테론, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴과, 치료상 허용되는 유도체를 비롯한 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기에서 논의된 바와 같이, 프로게스틴은 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있고/거나, 보호제와 조합될 수 있다.
"에스트로겐"이라는 용어는 에스트로겐 활성을 나타내는 모든 천연 또는 합성 스테로이드 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 화합물은 특히 접합된 에스트로겐, 피토에스트로겐을 포함한다. 상기 용어는 추가로 수화물, 용매화물, 염 및 복합체, 예로서, 사이클로덱스트린과의 복합체를 비롯한, 에스트로겐의 모든 이성체 형태 및 물리적 형태를 포함하는 것을 의미한다. 더욱 특히, 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드 에스트로겐으로는 에스트라디올, 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트 및 접합된 에스트로겐 (접합된 에퀸 에스트로겐, 예로서, 에스트론 설페이트, 17β-에스트라디올 설페이트, 17α-에스트라디올 설페이트 포함)의 치료상 허용되는 유도체 (에스테르 포함)를 비롯한 에티닐에스트라디올, 에스트라디올로 구성된 군으로부터 선택되는 에스트로겐을 포함한다. 특히 관심의 대상이 되는 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트론, 메스트라놀 및 에스트론 설페이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올 또는 에스트라디올이다. 가장 바람직한 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다.
본 발명의 특정 실시태양에 따라, ERβ 선택적 효현제로서의 8β- 또는 9α- 치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 더욱 특히,
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18α-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 또는 이들의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물이 에스트로겐의 정의하에 있는 것으로 간주된다.
추가로, 본원에서 사용되는 경우, "그(이들)의 유도체"라는 용어는 특히 제약 화학자에게 자명한 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 에스테르, 즉, 실질적으로는 비독성이며, 확인된 화합물의 약동학적 특성, 예로서, 감칠맛, 흡수성, 분포, 대사 및 배설에 유리하게 작용할 수 있는 것을 지칭한다. 전형적으로, 본 발명과 관련된 화합물의 에스테르는 상기에서 정의된 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 3번 위치 또는 17번 위치에서 이루어진다. 제약상 허용되는 에스테르의 구체적인 예로는 발레레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 에난테이트, 운데실레이트, 벤조에이트, 사이피오네이트, 설페이트 및 설파메이트 에스테르를 포함한다.
본원에서 사용되는 경우, "에스트라디올의 치료상 허용되는 유도체"라는 용어는 에스트라디올의 에스테르; 에스트라디올의 염, 예로서, 에스트라디올의 나트륨 염, 및 에스트라디올 에스테르; 뿐만 아니라, 당업계에 공지된 기타 다른 유도체를 지칭한다. 전형적으로, 에스트라디올의 에스테르는 에스트라디올의 3번 위치 또는 17번 위치에서 이루어진다. 전형적인 에스트라디올의 에스테르의 구체적인 예로는 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 프로피오네이트, 에스트라디올 에난테이트, 에스트라디올 운데실레이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 설페이트, 에스트라디올 설파메이트, 뿐만 아니라, 그의 염을 포함한다. 에스트라디올 에스테르 중에서 특히 에스트라디올 발레레이트가 바람직하다.
"에스트라디올"이라는 용어는 에스트라디올이 17-α-에스트라디올 또는 17-β-에스트라디올의 형태일 수 있다는 것을 의미하는 것으로 한다. 바람직하게, 에스트라디올은 17-β-에스트라디올의 형태이다. "에스트라디올"이라는 용어는 또한 에스트라디올의 수화된 형태, 특히, 특히 에스트라디올 반수화물을 포함한다.
상기에서 논의된 바와 같이, 에스트로겐은 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있고/거나, 보호제와 조합될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "수용성 필름 매트릭스"라는 용어는 수용성 중합체, 및 수용성 중합체에 용해되어 있거나 분산되어 있는 활성 성분 뿐만 아니라 기타 다른 보조 성분을 포함하거나, 그로 구성된 박층 필름을 지칭한다. 바람직한 실시태양에서, 적어도 하나의 활성 성분은 수용성 중합체에 완전하게 용해되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "수용성 중합체"라는 용어는 적어도 부분적으로는 수가용성이고, 바람직하게는 완전하게 또는 우세하게 수가용성이거나, 물을 흡수할 수 있는 중합체를 지칭한다. 물을 흡수할 수 있는 중합체는 종종 "수-팽윤성 중합체"로도 지칭된다. 본 발명에 유용한 물질은 실온 (약 20℃) 및 기타 다른 온도, 예로서, 실온을 초과하는 온도에서 수용성 또는 수-팽윤성일 수 있다. 또한, 물질은 대기압 미만의 압력에서 수용성 또는 수-팽윤성일 수 있다. 바람직하게, 수용성 중합체는 적어도 20 중량％의 수분 흡수량을 갖는 수용성, 또는 수-팽윤성을 띤다. 25 중량％ 이상의 수분 흡수량을 갖는 수-팽윤성 중합체 또한 유용하다. 그러한 수용성 중합체로부터 형성된 본 발명의 단위 투여 형태는 체액, 특히 타액과의 접촉시 용해될 수 있을 정도로 충분히 수용성인 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 수용성 중합체는 점막부착성 중합체이다. 이를 통해 스테로이드 에스트로겐일 경우에는 특정 일례로 ERβ 선택적 효현제로서 활성 성분이 경막 전달될 수 있을 것이며, 초회 통과 대사를 회피함으로써 분자가 충분히 흡수될 수 있도록 할 수 있다. 수용성 중합체가 전형적으로는 수용성 필름 매트릭스의 50-99.99 중량％, 예로서, 75-99.9 중량％를 구성한다.
본 발명에 따른 (수용성 필름 매트릭스의 주요부를 구성하는) 수용성 매트릭스 중합체는 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (PVA-PEG 공중합체)를 포함하는데, 이는 상표명 콜리코트® IR 하에 다른 등급의 것도 상업적으로 이용할 수 있다. 상기 PVA-PEG 공중합체는 본 발명에 따른 수용성 필름 매트릭스의 적어도 50 중량％ 초과, 또는 60 중량％ 초과, 또는 70중량％ 초과, 또는 80 중량％ 초과, 또는 90 중량％ 초과를 구성한다.
바람직하게, PVA-PEG 공중합체는 90 중량％ 초과, 가장 바람직하게는 95％ 초과를 구성한다.
바람직한 PVA-PEG 공중합체는 75％ 폴리비닐 알코올 단위 및 25％ 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함하며, BASF사 (독일 소재)에 의해서 시판화된 콜리코트® IR이다.
수용성 매트릭스 중합체는 추가로 기타 다른 수용성 매트릭스 중합체, 예로서, 셀룰로스 물질, 합성 중합체, 검, 단백질, 전분, 글루카곤 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있다. 상기의 기타 다른 수용성 매트릭스 중합체는 전형적으로 수용성 필름 매트릭스의 40％ 미만, 또는 30％ 미만, 또는 20％ 미만, 또는 10％ 미만을 구성한다. 바람직하게, 상기의 기타 다른 수용성 매트릭스 중합체는 수용성 필름 매트릭스의 30％ 미만을 차지한다.
본원에 기술된 목적에 적합한 셀룰로스 물질의 일례로는 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시메틸프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 그의 조합물을 포함한다. 특히, 바람직한 셀룰로스 물질은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 하이드록시-프로필 셀룰로스, 특히 하이드록시프로필메틸 셀룰로스이다.
PVA-PEG 공중합체와 조합하여 사용될 수 있는 기타 다른 합성 중합체로는 중합체, 예로서, 폴리아크릴산 및 폴리아크릴산 유도체를 포함한다.
수용성 검의 일례로는 경작용 검(gum arable), 크산탄 검, 트라가칸트, 아카시아, 카라기난, 구아 검, 로커스트 콩 검, 펙틴, 알기네이트 및 그의 조합물을 포함한다.
유용한 수용성 단백질 중합체로는 젤라틴, 제인, 글루텐, 대두 단백질, 대두 단백질 단리물, 유장 단백질, 유장 단백질 단리물, 카세인, 레빈, 콜라겐 및 그의 조합물을 포함한다.
유용한 전분의 일례로는 젤라틴화된, 변형된 또는 비변형된 전분을 포함한다. 전분의 공급원은 다양할 수 있고, 풀룰란, 타피오카, 쌀, 옥수수, 감자, 밀 및 그의 조합물을 포함한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추가의 수용성 중합체로는 덱스트린, 덱스트란 및 그의 조합물 뿐만 아니라, 키틴, 키토신 및 그의 조합물, 폴리덱스트로스 및 프럭토스 올리고머를 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 단위 투여 형태는 동일 실시태양의 특정 형태에서 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드 에스트로겐을 낮은 투여량으로, 즉, 5-5000 ㎍의 투여량으로 포함한다.
본 발명의 관심의 대상이 되는 실시태양에서, 필름 매트릭스는 10-3000 ㎍의 상기 스테로이드 에스트로겐, 예로서, 25-1500 ㎍의 스테로이드 에스트로겐을 포함한다.
스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드 에스트로겐은 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 에스트론 설페이트, 17β-에스트라디올 설페이트, 17α-에스트라디올 설페이트, 에스트라디올 발레레이트와, 그의 치료상 허용되는 유도체를 비롯한 것으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 고도로 바람직한 실시태양에서, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올 또는 에스트라디올, 특히 에티닐에스트라디올이다.
에스트라디올을 본 발명의 특정 형태의 실시태양의 선택된 스테로이드 에스트로겐으로서 간주할 때, 필름 매트릭스 중 포함되는 양은 약 25-400 ㎍, 더욱 특히, 에스트라디올 30-300 ㎍이다. 단위 투여 형태는 "초극소량"으로 에스트라디올을 함유할 수 있으며, 즉, 25-60 ㎍의 에스트라디올, 예로서, 30-50 ㎍의 에스트라디올, 바람직하게 40-50 ㎍의 에스트라디올, 예로서, 약 40 ㎍, 약 45 ㎍ 또는 약 50 ㎍의 에스트라디올을 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 "극소량"으로 에스트라디올을 함유할 수 있으며, 즉, >60-200 ㎍의 에스트라디올, 예로서, 70-160 ㎍의 에스트라디올, 바람직하게 80-150 ㎍의 에스트라디올, 예로서, 약 80 ㎍, 85 ㎍, 90 ㎍, 100 ㎍, 115 ㎍; 120 ㎍, 150 ㎍, 또는 약 160 ㎍의 에스트라디올을 함유할 수 있다.
에티닐에스트라디올이 본 발명의 이러한 특정 실시태양에 따른 단위 투여 형태에 혼입되어 있다면, 단위 투여 형태는 전형적으로 10-30 ㎍의 에티닐에스트라디올, 예로서, 약 15 ㎍ 또는 약 20 ㎍의 에티닐에스트라디올을 함유한다.
필름 매트릭스에 포함될 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 특히,
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18α-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 또는 이들의 유도체,
더욱 특히, 17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올, 또는 그의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물의 투여량에 대한 구체적인 일례로는 ER-β 선택적 효현제 약 10, 12.5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 62.5, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 270, 300, 350, 360, 400, 450, 500, 540, 600, 625, 700, 800, 875, 900, 1000, 1100, 1250, 1500, 1750, 2000, 2500 또는 3000 ㎍이라는 투여량을 포함한다. 필름 매트릭스에 포함될 수 있는 ER-β 선택적 효현제의 투여량에 관한 특정 일례는 ER-β 선택적 효현제 약 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 62.5, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 270, 300, 500, 625, 875 또는 1000 ㎍이라는 투여량이다.
상기 언급한 투여량은 바람직하게 1일 투여량에 상응하는 것이다. 상기 언급한 투여량은 스테로이드 골격의 3번 또는 7번 위치에서 에스테르화가 이루어지지 않은 것인, 상기 정의된 것과 같은 에스트라디올 에티닐에스트라디올 또는 ERβ 선택적 효현제와 관련하여 명시되는 것임을 이해하여야 한다. 상기 활성 성분의 제약상 허용되는 에스테르가 사용된다면, 에스테르화가 이루어지지 않은 것인 상기 활성 성분에 관해 언급된 투여량과 치료상 등가인 투여량이 사용되어야 한다는 것을 이해하여야 할 것이다. 상기 활성 성분의 유효량이 공지되어 있는 경우, 상기와 같은 기타 다른 형태의 것의 약물학적/치료학적 등가량을 결정하는 것은 당업자에게는 통상적인 것이다.
달리 언급하면, 상기 정의된 바와 같은 에스트라디올 에티닐에스트라디올 또는 ERβ 선택적 효현제의 제약상 허용되는 에스테르가 사용될 경우, 에스테르화가 이루어지지 않은 것인 활성 성분에 관해 언급된 투여량과 동몰량인 투여량이 사용되어야 하되, 단, 에스테르화가 이루어지지 않은 것인 활성 성분 및 그의 유도체의 흡수성은 동일하여야 한다는 것을 이해하여야 할 것이다 (하기 참조). 따라서, "활성 성분 (AI) 유도체 X의 치료학적 등가량"은 하기 공식에 의해서 계산될 수 있다:
Figure pct00004
여기서, MW는 당해 활성의 분자량을 나타낸다. 에스트로겐이 유도체로서 에스트로겐의 유도체 형태로 사용되는 경우, 활성 성분으로서 에스트로겐의 상기 언급한 간격과 투여량은 상응하는 간격과 투여량 (상기 공식을 사용하여 얻은 투여량)으로 전환되어야 함을 이해하여야 할 것이다. 그러나, 당해 에스트로겐 및 유도체에 대하여 생체이용율과 곡선하 면적 (AUC)이 동일할 경우에 상기 공식이 유일하게 적용될 수 있음을 이해하여야 할 것이다. 따라서, 당해 에스트로겐 유도체의 흡수성이 그 자체의 에스트로겐의 흡수성과 상이하다면, 주어진 투여량의 에스트로겐 효현제가 혈장 수준에 도달하는데 필요한 에스트로겐 유도체의 양은 치료학적 등가량을 결정하는 데 있어서 중요한 역할을 한다.
티메르(Timmer) 및 게르트(Geurt)는 그의 논문을 통해 에스트로겐일 경우의 등가량을 측정하는 방법에 관한 가이던스를 제공하였다 (문헌 ["Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomized, single-dose, 3-way cross-over" in European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1):47-53,1999] 참조).
본 발명의 실시태양의 추가적인 형태에 따르면, 단위 투여 형태는 프로게스틴을 활성 성분으로서 포함한다. 물론, 본 발명의 단위 투여 형태에 혼입되어 있는 프로게스틴의 양은 또한 선택된 프로게스틴의 효능에 따라 달라질 수 있지만, 단위 투여 형태에 기초하여 계산하면 일반적으로는 0.1-30％ (w/w) 범위가 될 것이다. 전형적으로, 본 발명의 단위 투여 형태에 혼입되어 있는 프로게스틴의 양은 0.1-25％ (w/w), 예로서, 0.2-20％ (w/w)이다.
더욱 특히, 단위 투여 형태는 데소게스트렐을 0.05-0.5 mg, 바람직하게 0.075-0.25 mg, 예로서, 0.1 mg, 0.125 mg 또는 0.15 mg의 양으로; 에티노디올 디아세테이트를 0.25-2 mg, 바람직하게 0.75-1.5 mg, 예로서, 1 mg의 양으로; 레보-노르게스트렐을 0.025-0.3 mg, 바람직하게 0.075-0.25 mg, 예로서, 0.1 mg 또는 0.15 mg의 양으로; 노르에틴드론 (노르에티스테론)을 0.2-1.5 mg, 바람직하게 0.3-1.25 mg, 예로서, 0.4 mg, 0.5 mg 또는 1 mg의 양으로; 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트를 0.5-2 mg, 바람직하게 1-1.5 mg, 예로서, 1 mg 또는 1.5 mg의 양으로; 노르게스트렐을 0.1-1 mg, 바람직하게 0.25-0.75 mg, 예로서, 0.3 mg 또는 0.5 mg의 양으로; 노르게스티메이트를 0.1-0.5 mg, 바람직하게 0.15-0.3 mg, 예로서, 0.18 mg, 0.215 mg 또는 0.25 mg의 양으로; 사이프로테론 아세테이트를 1-2 mg, 바람직하게 2 mg의 양으로; 디에노게스트를 2-3 mg, 바람직하게 2 mg의 양으로; 게스토덴을 0.05-0.1 mg, 바람직하게 0.06-0.075 mg, 예로서, 0.075 mg의 양으로; 및 티볼론을 2-3 mg, 예로서, 2.5 mg의 양으로 포함할 수 있다.
단위 투여 형태가 드로스피레논을 프로게스틴 성분으로서 함유한다면, 이때 단위 투여 형태는 전형적으로 0.25-4 mg의 드로스피레논, 예로서, 1-4 mg의 드로스피레논, 예로서, 약 1 mg, 약 2 mg 또는 약 3 mg의 드로스피레논을 함유한다.
상기에서 논의된 바와 같이, 적어도 하나의 활성 성분은 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있고/거나, 보호제와 조합될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 단위 투여 형태는 보호제로서의 디-C1 -4-알킬-아미노-C1 -4-알킬 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 C1 -6-알킬 에스테르계의 양이온성 폴리메타크릴레이트 공중합체와 조합된 활성 성분, 바람직하게 드로스피레논을 함유한다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서, 양이온성 폴리메타크릴레이트는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 C1 -4-알킬 에스테르계의 공중합체, 예로서, 디메틸-아미노에틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 메틸 에스테르 및 메타크릴산 부틸 에스테르계의 공중합체이다. 특히 바람직한 양이온성 폴리메타크릴레이트는 1:2:1의 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트)이다. 상기 언급한 양이온성 폴리메타크릴레이트의 평균 분자량은 전형적으로 100,000 내지 500,000 Da 범위, 예로서, 평균 분자량은 100,000 내지 300,000 Da 범위, 예로서, 평균 분자량은 100,000 내지 250,000 Da 범위, 바람직하게 평균 분자량은 100,000 내지 200,000 범위, 예로서, 125,000 내지 175,000 Da 범위, 예로서, 평균 분자량은 약 150,000 Da이다. 그러한 양이온성 폴리메타크릴레이트는 상표명 유드라지트(Eudragit)® E 하에 데구사(Degussa) (독일 소재)로부터 이용가능하다. 특히 유드라지트® E 100이 바람직하다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 단위 투여 형태는 보호제로서의 왁스와 조합된 활성 성분, 바람직하게 드로스피레논을 함유한다. 왁스의 일례로는 동물 왁스, 예로서, 밀랍, 차이니즈 왁스, 셸락 왁스, 경랍 왁스 및 울 왁스; 식물 왁스, 예로서, 카나우바 왁스, 베이베리 왁스, 칸데릴라 왁스, 카스토르 왁스, 에스파르토 왁스, 오우리큐리 왁스, 미강 왁스 및 대두 왁스; 미네랄 왁스, 예로서, 세레신 왁스, 몽땅 왁스, 지랍 왁스 및 이탄 왁스; 페트롤륨 왁스, 예로서, 파라핀 왁스 및 미세결정질 왁스; 및 합성 왁스, 예로서, 폴리에틸렌 왁스, 피셔-트롭스(Fischer-Tropsch) 왁스, 에스테르화되고/거나 비누화된 왁스, 치환된 아미드 왁스 및 중합화된 α-올레핀을 포함한다. 특히 바람직한 왁스는 카나우바 왁스이다.
활성 성분이 보호제와 조합되는 경우, 활성 성분 및 보호제를 포함하는 입자의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 상기 입자는 구강 내에서는 가능한 적은 양의 활성 성분을 방출시켜야 하지만, 위 및/또는 장에서는 가능한 많은 양의 활성 성분이 용해되어야 한다. 이는 예를 들면, 활성 성분이 보호제 중에 고체 분산액으로 존재하게 하는 방식으로 보호제 중에 활성 성분을 포매시킴으로써 이루어질 수 있다. 이러한 실시태양은 특히 보호제가 양이온성 폴리메타크릴레이트일 때에 바람직하다. 별법으로, 활성 성분은 보호제로 코팅될 수 있다. 이러한 실시태양은 특히 보호제가 왁스일 때에 바람직하다.
활성 성분 및 보호제를 포함하는 입자의 d90 입자 크기는 ≤200 ㎛이다. 본 발명의 관심의 대상이 되는 실시태양에서, 입자의 d90 입자 크기는 ≤175 ㎛, 예로서, d90 입자 크기는 ≤150 ㎛이다. 본원에서 제공하는 실시태양으로부터 알 수 있는 바와 같이, 활성 성분 및 보호제를 포함하는 입자의 입자 크기는 적어도 어느 정도까지는 적용되는 보호제에 따라 달라진다. 예를 들면, 보호제가 양이온성 폴리메타크릴레이트 공중합체일 경우, 활성 성분 및 보호제를 포함하는 입자의 d90 입자 크기는 전형적으로 50-200 ㎛ 범위, 더욱 전형적으로, 50-150 ㎛ 범위, 예로서, 75-150 ㎛ 범위이다. d90 입자 크기의 구체적인 일례로는 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛, 약 100 ㎛, 약 110 ㎛, 약 120 ㎛, 약 130 ㎛, 약 140 ㎛, 및 약 150 ㎛ 값을 포함한다. 유사하게, d50 입자 크기는 전형적으로 5-80 ㎛ 범위, 더욱 전형적으로, 10-75 ㎛ 범위, 예로서, 25-60 ㎛ 범위이다. d50 입자 크기의 구체적인 일례로는 약 5 ㎛, 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 및 약 80 ㎛ 값을 포함한다. 한편, 보호제가 왁스일 경우, 입자 크기는 현저히 더 작다. 따라서, 본 발명의 이러한 실시태양에 따라, 활성 성분 및 보호제를 포함하는 입자의 d90 입자 크기는 전형적으로 0.1-40 ㎛, 예로서, 0.2-30 ㎛, 예로서, 0.4-25 ㎛, 바람직하게 0.5-20 ㎛, 예로서, 0.75-15 ㎛, 예로서, 1-10 ㎛ 범위이다. d90 입자 크기의 구체적인 일례로는 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 7 ㎛, 약 8 ㎛, 약 9 ㎛, 약 10 ㎛, 약 15 ㎛, 약 20 ㎛, 및 약 30 ㎛ 값을 포함한다. 유사하게, d50 입자 크기는 전형적으로 0.1-10 ㎛ 범위, 더욱 전형적으로, 0.5-7.5 ㎛ 범위, 예로서, 1-6 ㎛ 범위이다. d50 입자 크기의 구체적인 일례로는 약 0.5 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 7 ㎛, 약 8 ㎛, 약 9 ㎛ 및 약 10 ㎛ 값을 포함한다.
본원에서 사용되는 경우, "d90 입자 크기"라는 용어는 구형 입자라는 가정하에 부피 분포 곡선으로부터 계산된 바, 입자의 적어도 90％가 명시된 값보다 작은 입자 직경을 갖도록 입자 크기 분포가 이루어진다는 것을 의미하는 것으로 한다. 유사한 방식으로, "d50 입자 크기"라는 용어는 구형 입자라는 가정하에 부피 분포 곡선으로부터 계산된 바, 입자의 적어도 50％가 명시된 값보다 작은 입자 직경을 갖도록 입자 크기 분포가 이루어진다는 것을 의미하는 것으로 한다.
그러므로, 본원에서 "입자 크기," "입자 크기 분포," "입자 직경," "d90," "d50" 등의 용어가 사용되는 경우마다 그와 관련하여 사용되는 특정의 값 또는 범위는 항상 구형 입자라는 가정하에 부피 분포 곡선으로부터 측정된 것을 의미하는 것임을 이해하여야 한다는 것에 주목하는 것이 중요하다. 입자 크기 분포는 다양한 기법, 예로서, 레이저 회절에 의해 측정될 수 있으며, 이는 당업자에게 공지될 것이다. 입자는 구형, 실질적으로 구형, 또는 비-구형, 예로서, 불규칙적인 형상의 입자 또는 타원체 형상의 입자일 수 있다. 타원체 형상의 입자 또는 타원체는 구형 입자와 비교하였을 때 침전하는 경향이 더 작은 바, 필름 형성 매트릭스 중에서 균일성을 유지시킬 수 있다는 그의 능력을 이유로 하여 타원체 형상의 입자 또는 타원체가 바람직할 수 있다. 웨이퍼 중에 혼입되어 있을 경우, 활성 성분 및 보호제를 포함하는 입자의 입자 크기 분포는 필름 형성 매트릭스를 용해시키고, 보호된 입자를 분리시키고, 보호된 입자를 건조시킴으로써 측정될 수 있다. 생성된 입자의 입자 크기 분포는 상기 기술된 바와 같이, 예로서, 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 단위 투여 형태는, 대개는 넓은 필름 표면적에 기인하여 고속으로 용해되고, 습식 경구 환경에 노출되었을 때에는 빠르게 젖게 되는 박층 필름 형태인 것이 가장 바람직하다. 보통은 연질이거나, 부서지기 쉽고/거나 취성을 띠는 고속 용해성 정제와는 대조적으로, 필름은 고체이고 강성을 띠나 여전히 가요성을 띤다. 상기에서 명시한 바와 같이, 필름은 박층이고, 환자의 포켓, 지갑 또는 포켓북 안에 들고 다닐 수 있다.
필름은 암컷 포유동물의 혀밑 또는 혀 위에, 상부 구개에, 볼 안쪽 또는 임의의 경구 점막 조직에 적용될 수 있다. 필름은 직사각형, 타원형, 환형, 또는 원하는 경우, 혀, 구개 또는 볼 안쪽 모양대로 절단된 특정의 형상을 띨 수 있으며, 그렇게 적용될 수 있다. 필름은 빠르게 수화되고, 적용 부위에 부착될 것이다. 이어서, 이는 빠르게 붕해되고 용해된다. 활성 성분은 예를 들면, 경구 점막에서 흡수될 수 있도록 방출될 수 있다.
본 발명의 단위 투여 형태의 크기와 관련하여, 수용성 필름 형성 매트릭스는 그의 두께가 전형적으로는 300 ㎛ 미만, 특히 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 200 ㎛ 미만, 예로서, 150 ㎛ 미만인 건식 필름으로 형성된다. 더욱 바람직하게, 두께는 125 ㎛ 미만, 예로서, 100 ㎛ 미만이다. 달리 언급하면, 두께는 전형적으로 10-300 ㎛ 범위, 특히, 15-250 ㎛ 범위, 바람직하게, 20-200 ㎛ 범위, 예로서, 25-150 ㎛ 범위이다. 더욱 바람직하게, 두께는 25-125 ㎛ 범위, 예로서, 25-100 ㎛ 범위, 예로서, 30-90 ㎛ 범위, 특히, 40-80 ㎛ 범위이다. 구체적이고 바람직한 일례로는 두께가 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛ 또는 약 100 ㎛인 것을 포함한다. 구체적이고 특히 바람직한 일례로는 두께가 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛ 또는 약 80 ㎛인 것을 포함한다.
필름 매트릭스의 표면 크기 (표면적)는 전형적으로 2-10 ㎠ 범위, 예로서, 3-9 ㎠ 범위, 예로서, 3-8 ㎠ 범위, 더욱 바람직하게는 3-7 ㎠ 범위, 특히 4-6 ㎠ 범위이다. 표면적의 구체적이고 바람직한 일례로는 표면적인 약 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7 ㎠인 것을 포함한다.
필름 매트릭스의 총 중량은 전형적으로 5-200 mg 범위, 예로서, 5-150 mg 범위, 예로서, 10-100 mg 범위가 될 것이다. 더욱 바람직하게는, 필름 매트릭스의 총 중량은 10-75 mg 범위, 예로서, 10-55 mg 범위이다. 필름 매트릭스 중량에 관한 일례로는 중량이 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg 또는 약 55 mg인 것을 포함한다.
본 발명의 관심의 대상이 되는 실시태양에서, 단위 투여 형태는 추가로 흡수 촉진제를 포함한다. 흡수 촉진제는 일반적으로 협측 흡수율이 낮은 고분자 약물, 예로서, 펩티드 전달에 있어서 그 유효성이 입증된 바 있다. 그러한 흡수 촉진제는, 세포막의 유동성을 증가시키거나, 세포내/세포간 지질을 추출하거나, 세포 단백질을 변경시키거나, 또는 표면 뮤신을 변경시키는 것과 같은 수많은 기전에 작용할 수 있다. 가장 보편적으로 사용되는 흡수 촉진제로는 아존, 지방산, 담즙산염 및 계면활성제, 예로서, 나트륨 도데실 설페이트를 포함한다. 흡수 촉진제의 구체적인 일례로는 2,3-라우릴 에테르, 아프로티닌, 아존, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 사이클로덱스트린, 덱스트란 설페이트, 글리콜, 라우르산, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 포스파티딜콜린, 폴리옥시에틸렌, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌, 포스파티딜콜린, 나트륨 EDTA, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 타우로콜레이트 및 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 설폭시드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 흡수 촉진제는 전형적으로 필름 매트릭스의 0.1-50 중량％, 예로서, 필름 매트릭스의 1-20 중량％, 예로서, 필름 매트릭스의 1-10 중량％에 상응하는 양으로 필름 매트릭스에 혼입된다. 흡수 촉진제는 전형적으로 필름 매트릭스에 포함되어 있으며, 즉, 흡수 촉진제는 전형적으로 필름 매트릭스에 용해되거나 분산되어 있다. 흡수 촉진제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
수용성 매트릭스 중합체 및 활성 성분 (및 임의로 하나 이상의 흡수 촉진제(들)) 이외에도, 본 발명의 단위 투여 형태는 다양한 각종의 보조 성분, 예로서, 맛을 차단하는 제제; 관능성 제제, 예로서, 감미료 및 향미제, 탈포제 및 소포제; 가소화제; 계면활성제; 유화제; 증점제; 결합제; 냉각제; 타액-자극제, 예로서, 멘톨; 항미생물제; 착색제 등을 포함할 수 있다. 그러한 각종의 보조 성분이 필름 매트릭스에 포함되어 있으며, 전형적으로 필름 매트릭스에 용해되거나 분산되어 있다.
적합한 감미료로는 천연 및 인공 감미료 두가지 모두를 포함한다. 적합한 감미료의 구체적인 일례로는 예로서,
a) 수용성 감미료, 예로서, 당 알코올, 단당류, 이당류, 올리고당 및 다당류, 예로서, 말티트, 크실리트, 만니트, 소르비트, 크실로스, 리보스, 글루코스 (덱스트로스), 만노스, 갈락토스, 프럭토스 (레불로스), 수크로스 (당), 말토스, 전화당 (프럭토스와, 수크로스로부터 유도된 글루코스의 혼합물), 부분적으로 가수분해된 전분, 옥수수 시럽 고형물, 디하이드로카르콘, 모넬린, 스테비오시드, 및 글리시리진;
b) 수용성 인공 감미료, 예로서, 가용성 사카린 염, 즉, 나트륨 또는 칼슘 사카린 염, 사이클로메이트 염, 3,4-디하이드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 나트륨, 암모늄 또는 칼슘 염, 3,4-디하이드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 칼륨 염 (아세설팜-K), 사카린의 유리산 등;
c) 디펩티드계 감미료, 예로서, L-아스파르트산으로부터 유도된 감미료, 예로서, L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (아스파탐), L-알파-아스파틸-N-(2,2,4,4 5 테트라메틸-3-티에타닐)-D-알라닌아미드 수화물, L-아스파틸-L 페닐글리세린의 메틸 에스테르 및 L-아스파틸-L-2,5, 디하이드로페닐글리신, L- 아스파틸-2,5-디하이드로-L 페닐알라닌, L-아스파틸-L-(1-사이클로헥시엔)-알라닌 등;
d) 천연적으로 발생된 수용성 감미료로부터 유도된 수용성 감미료, 예로서, 일반 당 (수크로스)의 염소화된 유도체, 예를 들면, 수크랄로스(sucralose)®의 제품 설명서 하에 공지되어 있는 것; 및
e) 단백질계 감미료, 예로서, 타우마토코커스 다니엘리(thaumatoccous danielli) (타우마틴(Thaumatin) I 및 II)를 포함한다.
일반적으로, 특정 조성물에 대하여 바람직한 수준으로 감미료를 제공하기 위하여 유효량의 감미료가 사용되며, 이러한 양은 선택된 감미료에 따라 달라질 것이다. 이러한 양은 보통 필름 매트릭스의 약 0.01 중량％ 내지 약 20 중량％, 바람직하게 약 0.05 중량％ 내지 약 10 중량％가 될 것이다. 상기의 양은 사용되는 임의의 향미 오일로부터 얻게 되는 향미제 수준과는 상관없이 감미료를 원하는 수준으로 얻는데 사용될 수 있다.
유용한 향미제 (또는 풍미제)는 천연 및 인공 향미제를 포함한다. 이러한 풍미제는 합성 향미 오일 및 풍미 방향제, 및/또는 오일, 올레오 수지, 및 식물, 잎, 꽃, 과실 등으로부터 유래된 추출물로부터 선택될 수 있다. 향미 오일의 비-제한적인 일례로는 스피어민트 오일, 시나몬 오일, 페퍼민트 오일, 클로브 오일, 베이 오일, 타임 오일, 시더우드 잎 오일, 너트맥 오일, 세이지 오일, 및 비터 아몬드 오일을 포함한다. 인공, 천연 또는 합성 과실 향미제, 예로서, 바닐라, 초콜릿, 커피, 코코아 및 시트러스 오일 (레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽 포함), 및 과실 에센스 (사과, 배, 복숭아, 딸기, 라스베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등 포함) 또한 유용하다. 이러한 풍미제는 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 개별적으로 또는 조합하여 사용되든지 간에, 보편적으로 사용되는 향미제로는 민트, 예로서, 페퍼민트, 인공 바닐라, 시나몬 유도체, 및 각종 과실 향미제를 포함한다. 풍미제, 예로서, 신나밀아세테이트, 신남알데히드, 시트랄, 디에틸아세탈, 디하이드로카르빌 아세테이트, 유제닐 포름에이트, p-메틸아니솔 등을 비롯한 알데히드 및 에스테르 또한 사용될 수 있다. 알데히드 풍미제에 관한 추가의 일례로는 아세트알데히드 (사과); 벤즈알데히드 (체리, 아몬드); 신남알데히드 (시나몬); 시트랄, 즉, 알파 시트랄 (레몬, 라임); 네랄, 즉, 베타 시트랄 (레몬, 라임); 데카날 (오렌지, 레몬); 에틸 바닐린 (바닐라, 크림); 헬리오트로핀, 즉, 피페로날 (바닐라, 크림); 바닐린 (바닐라, 크림); 알파-아밀 신남알데히드 (매운 향 과실 향미제); 부티르알데히드 (버터, 치즈); 발레르알데히드 (버터, 치즈); 시트로넬랄 (변형된 여러가지 유형의 것); 데카날 (시트러스 과실); 알데히드 C-8 (시트러스 과실); 알데히드 C-9 (시트러스 과실); 알데히드 C-12 (시트러스 과실); 2-에틸 부티르알데히드 (베리 과실); 헥세날, 즉, 트랜스-2 (베리 과실); 톨릴 알데히드 (체리, 아몬드); 베라트르알데히드 (바닐라); 12,6-디메틸-5-헵테날, 즉, 멜로날 (멜론); 2-디메틸옥타날 (그린프룻); 및 2-도데세날 (시트러스, 만다린); 체리; 포도; 에센스 오일, 예로서, 멘톨; 그의 혼합물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
사용되는 풍미제의 양은 보통 선호도에 따른 문제로서, 향미제 종류, 개개의 향미, 및 원하는 농도와 같은 인자에 의존한다. 최종 생성물에서 원하는 결과를 얻기 위해서는 상기 양은 달라질 수 있다. 이는 과도한 실험을 필요로 하지 않고서도 당업자의 능력 안에서 변경될 수 있다. 일반적으로, 필름 매트릭스의 약 0.01 중량％ 내지 약 10 중량％의 양으로 사용된다.
상기 논의된 바와 같이, 단위 투여 형태는 또한 탈포제 및/또는 소포제, 예로서는 폴리메틸실록산 및 실리콘 디옥시드의 조합물인 시메티콘을 포함할 수 있다. 시메티콘은 필름 조성물로부터 생기는 기포를 감소시키거나 제거하는 탈포제 또는 소포제로서의 작용을 한다. 탈포제는 조성물 내로 기포가 도입되는 것을 막는 데 도움을 줄 것이며, 반면에 소포제는 조성물로부터 기포를 제거하는 데 도움을 줄 것이다. 탈포제 또는 소포제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
단위 투여 형태는 제조되어, 그가 사용 전에, 즉, 구강 내로 도입되기 이전에 이로부터 제거되어 지는 것인 제2의 층, 즉, 지지체 또는 배면층 (라이너)에 부착될 수 있다. 바람직하게, 지지체 또는 배면 물질은 수용성이 아니며, 바람직하게는 폴리에틸렌-테레프탈레이트 또는 당업자에게 주지되어 있는 기타 다른 적합한 물질로 구성될 수 있다.
접착제가 사용될 경우, 이는 바람직하게는 섭취가 불가능하고, 활성 성분(들)의 특성을 변경시키지 않는 것인 식품 등급의 접착제이어야 한다.
본 발명의 실시태양의 특정 형태에서, 상기 정의된 바와 같은 스테로이드 에스트로겐, 더욱 특히 ERβ 선택적 효현제, 또는 그의 유도체가 단위 투여 형태에 존재하는 유일의 또는 단 하나의 치료상 활성 약물 물질이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 본 발명의 단위 투여 형태는 1 초과의 약물 물질, 특히 적어도 에스트로겐 및 적어도 프로게스틴을 포함한다. 특히, 바람직한 프로게스틴은 16,17-카르보락톤 유도체 (예를 들면, 드로스피레논), 및 레보노르게스트렐, 디에노게스트, 게스토덴, 및 사이프로테론 아세테이트이다. 본 발명에 따른 웨이퍼에 포함될 수 있는 프로게스틴의 기타 다른 특정 일례는 상기에서 명확하게 언급한 바 있다.
적어도 하나의 활성 약물 물질은 필름 매트릭스 중에 포함되어 있다.
본 개시는 주로 ERβ 선택적 효현제, 또는 그의 유도체를 함유하는 웨이퍼에 관한 것이지만, 본 발명은 또한 에스트로겐 활성을 보이는 기타 다른 화합물, 예로서, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에스트론, 에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 17β-에스트라디올 설페이트, 17α-에스트라디올 설페이트, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트와 치료상 허용되는 유도체를 비롯한 것, 또는 프로게스틴 활성을 보이는 기타 다른 화합물, 예로서, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 노르게스트리에논, 에티스테론, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴과 치료상 허용되는 유도체를 비롯한 것을 사용함으로써 실시될 수 있다는 것에도 주시한다. 일반적으로 본 발명은 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 활성 성분을 사용함으로써 실시될 수 있다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은
a) 수용성 매트릭스 중합체로서 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (PVA-PEG 그라프트 공중합체);
b) 에스트로겐 수용체 베타 (ERβ) 선택적 효현제로서, 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 특히, ER베타 선택적 효현제로서:
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18α-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 또는 이들의 유도체로부터 선택되는 화합물
을 포함하며 두께가 300 ㎛ 미만인 박층 수용성 필름 매트릭스를 포함하는, 단위 투여 형태에 관한 것이다.
치료학적 용도 및 투여
본 발명의 단위 투여 형태는 구강내로 투여되며, 즉, 단위 투여 형태는 구강으로 투여된 후, 이어서 활성 약물 물질이 하나 이상의 경구 점막를 통해 흡수된다는 것을 이해하여야 할 것이다. 따라서, 활성 약물 물질은 설측 투여, 설하 투여, 협측 투여 및 구개 투여에 적합하다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다.
추가의 또다른 측면에서, 본 발명은 호르모 대체 요법 (HRT)에서, 및 특히, 암컷 포유동물에서의 불충분한 내인성 수준의 에스트로겐에 의해 유발되는 신체적 병태를 치료, 완화, 또는 예방하기 위한 호르모 대체 요법 (HRT)에서 사용하고자 하는 단위 투여 형태에 관한 것이다. 그러한 신체적 병태의 예로는 골다공증, 두통, 구역, 우울증, 혈관운동 증상, 비뇨생식 위축증, 골밀도 감소, 및 뼈 골절의 위험 또는 발병 증가를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 박층 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템은 피임용으로도 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 단위 투여 형태는 스테로이드 에스트로겐과 관련하여, 경구적으로 투여되는 정제보다 상당히 더 높은 생체이용율을 갖는다.
따라서, 에스트로겐에 대해 전형적으로는 30％를 초과하는 생체이용율을 얻게 될 것이다. 더욱 특히, 전형적으로는 30-100％, 예로서, 40-90％ 범위의 생체이용율을 얻게 될 것이다. 본 발명의 관심의 대상이 되는 실시태양에서, 50％를 초과하는, 특히 60％를 초과하는 생체이용율을 얻게 된다.
이로써 결국에는 경구 투여와 비교하여 현저히 더 낮은 투여량으로 상기 활성 성분이 투여됨에도 불구하고, 치료학적 유효량의 혈청 수준으로 활성 성분을 얻게 되는 결과를 가지게 된다. 이는 예를 들면, 본 발명에 따라 스테로이드 에스트로겐으로서 ERβ 선택적 효현제가 활성 성분일 경우이다.
얻어지는 활성 성분의 생체이용율 뿐만 아니라, 혈청 수준은 단위 투여 형태의 실제 디자인과 약물 적재량 및 적용되는 활성 성분에 따라 달라질 것이라는 것은 명백하다.
제조
동등하게는 본 발명에 따른 단위 투여 형태로서 정의된 것과 같은 약물 전달 시스템은 제약 기사에게 주지되어 있는 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로, 약물 용액은 적절한 용매 중에 활성 성분, 또는 그의 유도체를 용해시킴으로써 제조된다. 상기 용매는 상대적으로 휘발성인 용매, 예로서, 알코올, 특히 에탄올인 것이 바람직하다. 이어서, 수용성 매트릭스 중합체를 적합한 용매, 예로서, 물 또는 알코올 또는 알코올과 물의 혼합물 중에 첨가함으로써 PVA-PEG 공중합체를 포함하는 매트릭스 중합체 용액을 제조한다. 용매는 에탄올/물 혼합물인 것이 바람직하다. 수용성 매트릭스 중합체를 용해시키는 데 필요한 시간과 조건은 사용되는 중합체 및 용매에 따라 달라지게 된다는 것을 이해하여야 할 것이다. 따라서, 몇몇의 경우, 수용성 매트릭스 중합체는 실온에서 단지 완만하게 교반시키는 것만으로도 쉽게 용해될 수 있는 반면, 나머지 경우에서는 시스템에 열을 가하고 왕성하게 교반시켜야 할 것이다. 전형적인 실시태양에서, 혼합물을 1-4시간 동안, 바람직하게, 약 2시간, 또는 용액을 수득할 때까지 교반시킨다. 전형적으로는 용액을 60-80℃, 예로서, 약 70℃의 온도에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 약물 용액을 매트릭스 중합체 용액에 붓고, 철저하게 혼합시킨다. 생성된 용액 (코팅액)은 즉시 또는 며칠 이내에 코팅을 위해 사용될 수 있다. 코팅액의 고체 함량이 약 5-50 중량％, 바람직하게 10-40 중량％, 특히 20-35 중량％에 도달할 수 있도록 하기 위해 용매, 매트릭스 중합체 등은 다양한 양으로 조절될 수 있다.
대체 실시태양에서, 활성 성분, 또는 그의 유도체를 적절한 용매, 바람직하게, 알코올, 특히 에탄올에 첨가한 후, 물을 첨가하고, 이어서 매트릭스 중합체를 첨가함으로써 코팅액을 직접 제조할 수 있다. 이어서, 혼합물을 용액이 수득될 때까지 상기 기재된 바와 같이 처리한다. 생성된 용액 (코팅액)은 즉시 또는 며칠 이내에 코팅을 위해 사용될 수 있다. 코팅액의 고체 함량이 약 5-50 중량％, 바람직하게 10-40 중량％, 특히 20-35 중량％에 도달할 수 있도록 하기 위해 용매, 매트릭스 중합체 등은 다양한 양으로 조절될 수 있다.
대체 실시태양에서, 활성 성분, 또는 그의 유도체를 적절한 중합체 용액에 첨가하고, 약물을 그에 용해시킴으로써 코팅액을 직접 제조할 수 있다. 이러한 경우, 상기 기술된 공정에 따라 중합체를 용매/물 혼합물에 용해시킴으로써 중합체 용액을 미리 제조하였다. 중합체 용액 중에 활성 성분을 용해시킨 후, 생성된 용액 (코팅액)을 즉시 또는 며칠 이내에 코팅을 위해 사용할 수 있다. 코팅액의 고체 함량이 약 5-50 중량％, 바람직하게 10-40 중량％, 특히 20-35 중량％에 도달할 수 있도록 하기 위해 용매, 매트릭스 중합체 등은 다양한 양으로 조절될 수 있다.
상기 언급한 단계들 중 어느 단계를 실시하는 동안 기타 다른 부형제, 보조 성분 및/또는 활성 약물 물질을 첨가할 수 있다.
필요한 경우, 적합한 지지체 또는 방출 라이너 (라이너) 상에 도포시키기 이전에 코팅액에서 가스를 제거한다. 적합한 라이너의 일례로는 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너, 예로서, 퍼라식(Perlasic)® LF75 (퍼렌 컨버팅(Perlen Converting)으로부터 이용가능), 로파렉스(Loparex)® LF2000 (로파렉스 (Loparex BV)로부터 이용가능) 및 스코치팩(Scotchpack)® 9742 (3M 드럭 딜리버리 시스템(3M Drug delivery Systems)으로부터 이용가능)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 도포용 상자의 도움으로 코팅액을 적합한 라이너 상에 도포시키고, 실온에서 12-24시간 동안 건조시킨다. 두께가 30-100 ㎛, 바람직하게, 두께가 40-80 ㎛인 박층 투명 필름을 생산한 후, 이어서, 이를 원하는 크기와 형상을 갖는 조각으로 절단한다. 별법으로, 코팅액을 박층 필름으로서 적합한 라이너 상에 코팅하고, 건조 온도를 40-120℃로 하여 자동 코팅 및 건조 장치를 사용함으로써 (예로서, 코테마 코팅 머쉬너리 게엠베하(Coatema Coating Machinery GmbH) (독일 도르마겐 소재)에 의해) 인라인 건조시킨다. 이어서, 박층 투명 필름을 생산한 후, 원하는 크기와 형상을 갖는 조각으로 절단한다.
하기 실시예에 기술되어 있는 바와 같이, 상기 제조 방법에 따라서 본 발명에 따라 PVA-PEG 공중합체를 포함하는 약물 전달 시스템과, 상기 중합체를 포함하지 않는 약물 전달 시스템, 둘 모두를 제조하였다.
A. 본 발명에 따른 웨이퍼 및 그의 제조.
박층 수용성 필름 매트릭스 (웨이퍼)를 포함하는 단위 투여 형태와 그의 제조 방법에 관한 하기의 실시예 (1-4)는 본 발명에 따른 단위 투여 형태와 그의 제조 방법에 대한 예시적이되 비제한적인 일례인 것으로 한다. 활성 성분으로서 ERβ 선택적 효현제를 포함하는 웨이퍼에 관한 하기 실시예의 경우, 화합물 17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올을 사용하였다.
하기에서 제공하는 웨이퍼는 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드를 활성 성분으로서 포함하는, 본 발명에 따른 단위 투여 형태의 비-제한적인 일례로서 간주되어야 한다.
본 출원에서 달리 언급되지 않은 한, 퍼센트 (％)로 주어지는 양은 중량 퍼센트 (％ w/w)인 것으로 하여야 한다.
실시예 1: 웨이퍼 제조
코팅액 제조
옵션 A
교반시키면서 236.7 g의 에탄올 (96％) 중에 0.725 g의 ERβ 선택적 효현제를 용해시킴으로써 상기 약물을 함유하는 약물 용액을 제조하였다. 289.275 g의 PVA-PEG-공중합체 (마크로골(Macrogol) 폴리(비닐 알코올) 그라프트된 공중합체)를 2:1 비율의 물/에탄올 혼합물 710 g 상에 분사하거나, 또는 289.275 g의 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 1:2 비율의 물/에탄올 혼합물 710 g 상에 분사하여 중합체 용액을 제조하였다. 70℃에서의 1-2시간 동안의 교반 이후에 중합체는 용해되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 약물 용액을 중합체 용액에 붓고, 철저하게 혼합시켰다. 생성된 용액 (코팅액)은 즉시 또는 며칠 이내에 코팅을 위해 사용할 수 있었다.
옵션 B
교반시키면서 에탄올 (96％) 중에 0.725 g ERβ 선택적 효현제를 용해시킴으로써 코팅액을 제조하였다. 물과 함께 혼합한 후, 289.275 g의 각 중합체를 첨가하였다. 매트릭스 중합체로서 PVA-PEG-공중합체 (마크로골 폴리(비닐 알코올) 그라프트된 공중합체)가 사용되는 경우에는 236.7 g 에탄올 및 473.3 g의 물을 사용하였다. 매트릭스 중합체로서 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)가 사용되는 경우에는 473.3 g의 에탄올 및 236.7 g의 물을 사용하였다. 중합체를 첨가하고, 70℃에서의 2시간 동안의 교반 이후에 중합체는 용해되었다. 생성된 용액 (코팅액)은 즉시 또는 며칠 이내에 코팅을 위해 사용할 수 있었다.
웨이퍼 제조
옵션 1
코팅액에서 가스를 제거하고, 도포용 상자의 도움으로 코팅액을 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너 (예로서, 스코치팩® 9742 또는 퍼라식® LF75) 상에 도포시키고, 실온에서 24시간 동안 건조시켰다. 두께가 약 40-70 ㎛인 박층 필름을 생산하였다. 크기가 2-7 ㎠인 샘플로 펀칭하여 웨이퍼를 수득하였다.
옵션 2
코팅액에서 가스를 제거하고, 코팅액을 박층 필름으로서 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너 (예로서, 스코치팩® 9742 또는 퍼라식® LF75) 상에 도포시키고, 자동 코팅 및 건조 장치를 사용함으로써 (코테마 코팅 머쉬너리 게엠베하(Coatema Coating Machinery GmbH) (독일)) 인라인 건조시켰다. 건조 온도를 40-120℃로 하였다. 두께가 약 40-70 ㎛인 박층 필름을 생산하였다. 크기가 2-7 ㎠인 샘플로 펀칭하여 웨이퍼를 수득하였다.
상기 언급한 제조 방법을 사용하여 하기 조성물을 갖는 웨이퍼를 제조하였다 (실시예 1a-f, 2a-b, 3a-b, 및 4):
본 발명에 따른 PVA - PEG -공중합체를 포함하는 약물 전달 시스템 (웨이퍼):
실시예 1a
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 25 ㎍ ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 2 ㎠, 활성 성분 농도 0.25％
Figure pct00005
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 1b
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 150 ㎍ ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 3 ㎠, 활성 성분 농도 1％
Figure pct00006
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 1 c
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 62.5 ㎍ ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 5 ㎠, 활성 성분 농도 0.25％
Figure pct00007
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 1d
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 250 ㎍ ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 5 ㎠, 활성 성분 농도 1％
Figure pct00008
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 1 e
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 625 ㎍ ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 5 ㎠, 활성 성분 농도 2.5％
Figure pct00009
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 1 f
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 875 ㎍ ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 7 ㎠, 활성 성분 농도 2.5％
Figure pct00010
* 제조하는 동안 증발됨
본원에 기술된 방법을 사용함으로써 기타 다른 양으로 ER-β 선택적 효현제를 함유하는 유사한 웨이퍼를 쉽게 제조할 수 있다는 것도 이해되어야 할 것이다.
실시예 2a
에스트라디올 , 150 ㎍ ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 5 ㎠, 활성 성분 농도 0.6％
Figure pct00011
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 2b
에스트라 디올 , 80 ㎍ ( PVA- P EG- 공 중 합체 매트릭스 포함), 5 ㎠ 활성 성분 농도 0.3％
Figure pct00012
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 3a
에티닐 에스트라 디올 , 15 ㎍ ( PVA- P EG- 공 중 합체 매트릭스 포함), 5 ㎠ 활성 성분 농도 0.06％
Figure pct00013
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 3b
에티닐 에스트라 디올 , 20 ㎍ ( PVA- P EG- 공 중 합체 매트릭스 포함), 5 ㎠ 활성 성분 농도 0.08％
Figure pct00014
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 4
레보노르게스트렐 , 125 ㎍ ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 5 ㎠ 활성 성분 농도 0.5％
Figure pct00015
* 제조하는 동안 증발됨
본원에 기술된 방법을 사용함으로써 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드를 활성 성분으로서 기타 다른 양으로 함유하는 유사한 웨이퍼를 쉽게 제조할 수 있다는 것도 이해되어야 할 것이다.
예시적인 일례로서 제공된 상기 조성물에서 사용되는 PVA-PEG 공중합체는 75％ 폴리비닐 알코올 단위 및 25％ 폴리에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 콜리코트® IR이었다.
B . 본 발명에 따라 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하고/거나, 보호제와 조합된, 적어도 활성 성분을 포함하는 웨이퍼 제조
적어도 활성 성분이 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하고 있고/거나, 보호제와 조합되어 있는 박층 수용성 필름 매트릭스 (웨이퍼)를 포함하는 단위 투여 형태 뿐만 아니라, 그의 제조 방법에 관한 추가의 실시예 (5-7)는 하기에서 보고하며, 이는 본 발명에 따른 단위 투여 형태에 대한 예시적이되 비제한적인 일례인 것으로 한다.
실시예 5 활성 성분으로서의 드로스피레논과 , 보호제를 포함하는 입자의 제조
실시예 5a: 드로스피레논 / 카나우바 왁스
80 g의 카나우바 왁스 (제약 등급)를 용액이 투명해질 때까지 400 rpm에서 교반시키면서, 60℃에서 이중벽으로 된 2 ℓ짜리 유리 비이커 중 1 kg의 n-헵탄에 용해시켰다.
교반 속도를 600 rpm으로 조정하면서, 80 g의 미분화된 드로스피레논을 응집되지 않도록 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 냉각 속도를 시간당 20℃로 하여 혼합물을 20℃까지 냉각시켜 카나우바 왁스로 코팅된 미립자를 함유하는 약물을 수득하였다.
드로스피레논을 함유하는 미립자를 셀룰로스 아세테이트 필터 막 및 유리 필터 단위를 사용하여 여과하였다. 이어서, 미립자를 300 ml 에탄올 (96％)로 세척하여 n-헵탄 잔기 및 캡슐화되지 않은 드로스피레논을 제거하였다. 여과된 미립자를 유리 볼로 옮기고, 30℃에서 2시간 동안 건조시켰다. 드로스피레논이 보호제로 코팅되어 있는 것으로 생성된 보호된 입자의 d50 입자 크기는 2.2 ㎛이고, d90 입자 크기는 4.8 ㎛였다.
실시예 5b: 밀링하여 제조된 드로스피레논 / 유드라지트 ® E 100
20 g의 드로스피레논 및 80 g의 유드라지트® E 100을 1시간 동안 실온하에 200 rpm에서 교반시키면서 300 ml짜리 유리 비이커 중 에탄올과 아세톤 7+23 (w+w)의 혼합물 200 ml에 용해시켰다. 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 용액을 실리콘화된 팬으로 옮겨 놓았다. 3일 동안 후드에서 주변 조건하에 용액을 건조시켜 아세톤을 제거하였다. 관능 시험을 사용하여 아세톤이 존재하지 않음을 나타내었다. 그렇게 하여 수득하게 된 필름의 두께는 몇 밀리미터 정도였고, 손으로 잘라 약 10 ㎠ 부분들로 만들었다. 이어서 이 부분들을 드라이 아이스로 냉각시키면서 로터 밀 (럿쉬(Retsch) 초원심분리 밀 ZM200)을 사용하여 밀링시켰다. 드로스피레논이 보호제 중에 고체 분산액으로 존재하는 것으로 생성된 보호된 입자의 d50 입자 크기는 20-50 ㎛이고, d90 입자 크기는 80-100 ㎛였다. 보호된 입자는 추가로 사용될 때까지 열로부터 보호되는 상태로 저장하였다 (예를 들면, 냉장고에서 저장).
실시예 5c: 분무건조시켜 제조된 드로스피레논 / 유드라지트 ® E 100
20 g의 드로스피레논 및 80 g의 유드라지트® E 100을 1시간 동안 실온하에 200 rpm에서 교반시키면서 300 ml짜리 유리 비이커 중 200 ml의 에탄올 96％에 용해시켰다. 투명한 용액을 수득하였다.
용액을 약 35℃에서 분무건조시켰다. 드로스피레논이 보호제 중에 고체 분산액으로 존재하는 것으로 생성된 보호된 입자의 d50 입자 크기는 5-50 ㎛이고, d90 입자 크기는 <100 ㎛였다. 보호된 입자는 추가로 사용될 때까지 열로부터 보호되는 상태로 저장하였다 (예를 들면, 냉장고에서 저장).
실시예 6: 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 - CH 2 - 잔기인 에스트로겐, 및 드로스피레논 및 보호제를 함유하는 입자를 포함하는 코팅액의 제조
실시예 6a: 콜리코트 ® IR 매트릭스/ 에티닐에스트라디올 / 드로스피레논 입자
43.985 g의 콜리코트® IR을 2시간 동안 100 rpm에서 교반시키면서 60-80℃하에 유리 비이커 중 78 ml의 정제수에 용해시켰다. 투명한 용액 (중합체 용액)을 수득하였다. 냉각시킨 후, 증발수를 대체시켰다.
15 mg의 에티닐에스트라디올을 주변 조건 하에서 교반시키면서 2 ml의 에탄올 (96％) 중에 용해시켰다 (에탄올 용액).
실시예 5a에서 제조된 입자 6 g을 8 ml 에탄올 및 12 ml 물의 혼합물 중에 분산시킨 후, 교반시키면서 중합체 용액에 첨가하였다. 균질한 분산액 (코팅액)을 수득할 수 있도록 교반 속도와 시간을 조정하였다. 이어서, 에탄올 용액을 첨가하였다 (코팅액).
실시예 6b: 콜리코트 ® IR 매트릭스/ 에스트라디올 / 드로스피레논 입자
43.907 g의 콜리코트® IR을 2시간 동안 100 rpm에서 교반시키면서 60-80℃하에 유리 비이커 중 78 ml의 정제수에 용해시켰다. 투명한 용액 (중합체 용액)을 수득하였다. 냉각시킨 후, 증발수를 대체시켰다.
93 mg 에스트라디올 반수화물을 주변 조건 하에서 교반시키면서 2 ml의 에탄올 (96％) 중에 용해시켰다 (에탄올 용액).
실시예 5a에서 제조된 입자 6 g을 8 ml 에탄올 및 12 ml 물의 혼합물 중에 분산시킨 후, 교반시키면서 중합체 용액에 첨가하였다. 균질한 분산액 (코팅액)을 수득할 수 있도록 교반 속도와 시간을 조정하였다. 이어서, 에탄올 용액을 첨가하였다 (코팅액).
실시예 7: 웨이퍼 제조
실시예 1, 옵션 2에 따라서 실시예 6에 따른 코팅액으로부터 웨이퍼를 제조하였다 (상기 참조):
PVA - PEG -공중합체, 및 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하고/거나 보호제와 조합된 적어도 활성 성분을 포함하는 약물 전달 시스템 (웨이퍼):
하기 실시예 (7j, 7k, 7l, 7o, 및 7p)에서는 상기 기술된 바와 같이, 실시예 5에 따라 입자를 제조한 후, 실시예 6에 따라 코팅액을 제조하고, 실시예 1, 옵션 2에 따라 웨이퍼를 제조함으로써 수득하였다.
실시예 7j: 에티닐에스트라디올 , 15 ㎍ 및 드로스피레논 , 3 mg (보호된 입자로서의 것) ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 7 ㎠
Figure pct00016
실시예 7k: 에티닐에스트라디올 , 15 ㎍ 및 드로스피레논 , 3 mg (보호된 입자로서의 것) ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 7 ㎠
Figure pct00017
실시예 7l: 에티닐에스트라디올 , 15 ㎍ (베타- 사이클로덱스트린과 복합체를 형성) 및 드로스피레논 , 3 mg (보호된 입자로서의 것) ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 7 ㎠
Figure pct00018
* 베타-사이클로덱스트린 포접 화합물; 0.015 mg 에티닐에스트라디올에 상응; 따라서, 이는 에티닐에스트라디올이 보호제와 조합되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 7o 에스트라디올 , 150 ㎍ 및 드로스피레논 , 3 mg (보호된 입자로서의 것) ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 7 ㎠
Figure pct00019
* 0.150 mg 에스트라디올에 상응
실시예 7p 에스트라디올 , 120 ㎍ 및 드로스피레논 , 3 mg (보호된 입자로서의 것) ( PVA - PEG -공중합체 매트릭스 포함), 7 ㎠
Figure pct00020
* 0.120 mg 에스트라디올에 상응
C. 비교 시험용의, PVA - PEG -공중합체를 포함하지 않는 약물 전달 시스템 (웨이퍼):
하기 실시예 (8a-f)에서는 상기 기술된 바와 같이, 실시예 1, 옵션 A 또는 B에 따라 코팅액을 제조한 후, 실시예 1, 옵션 1 또는 2에 따라 상기 웨이퍼를 제조함으로써, PVA-PEG-공중합체를 포함하지 않는 웨이퍼를 수득하였다.
실시예 8a
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 87.5 ㎍ ( 하이드록시프로필 셀룰로스 매트릭스 포함), 7 ㎠, 활성 성분 농도 0.25％
Figure pct00021
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 8b
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 350 ㎍ ( 하이드록시프로필 셀룰로스 매트릭스 포함), 7 ㎠, 활성 성분 농도 1％
Figure pct00022
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 8c
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 875 ㎍ ( 하이드록시프로필 셀룰로스 매트릭스 포함), 7 ㎠, 활성 성분 농도 2.5％
Figure pct00023
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 8d
ER β 선택적 효현제 웨이퍼, 875 ㎍ ( 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 매트릭스 포함), 7 ㎠, 활성 성분 농도 2.5％
Figure pct00024
* 제조하는 동안 증발됨
실시예 8e
상기 기술된 방법과 동일한 방법으로 기타 다른 중합체, 예로서, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리비닐알코올 (PVA) (등급: 4-88)을 사용하여 추가의 제형을 제조하였다.
몇몇 제형에서는 또한 첨가제, 예로서, 가소화제 (예로서, 프로필렌 글리콜 (PG), 트리에틸시트레이트 (TEC)) 또는 안정화제 (예로서, 다른 등급의 사이클로덱스트린 (CD) 예로서, 감마-사이클로덱스트린), 또는 항산화제 (예로서, 부틸하이드록시톨루올 (BHT) 또는 프로필갈레이트)를 명시된 양으로 첨가하였다.
실시예 8f
코팅액을 수득하기 위해 중합체 및 첨가제를 2:1의 에탄올/물에 용해시키고 이에 따라 플라세보 웨이퍼를 제조하였다. 상기 기술된 바와 같이, 실시예 1, 옵션 1에 따라 이러한 코팅액으로부터 웨이퍼를 제조하였다.
약물 전달 시스템 (웨이퍼)이 활성 성분에 미치는 안정화 효과
주변 조건 (실온) 및 가속 조건 (40℃/75％ r.h.)에서 본 발명에 따른 약물 전달 시스템이 그에 포함되어 있는 약물 물질에 미치는 안정화 효과를 조사하였다.
단위 투여 형태 중에 포함되어 있는 약물 물질은 0.25-2.5 중량％ 범위였다.
화합물 17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올을 시험되는 단위 투여 형태에서 사용하였고, 이는 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드의 비제한적인 일례의 것으로서 간주되어야 한다.
HPMC가 가장 보편적으로 사용되는 필름 매트릭스 중합체이기는 하지만, 수개의 기타 다른 중합체, 특히 (HPC (클루셀(Klucel)® EF); PVP (콜리돈(Kollidon)® 30); 및 PVA (4-88)를 동일한 조건하에서 조사하였다.
HPMC 웨이퍼의 경우, 상기 보고된 실시예에 따라 중합체 매트릭스 중 0.25％의 약물 농도에서는 가속 조건 (40℃/75％ r.h.)에서 1개월간의 저장 기간 후에 약물의 21.8％가 분해되었다.
또한, 스테로이드 안정성을 개선시키는 것으로 알려져 있는 일반 안정화 기법 (항산화제, 사이클로덱스트린 (CD)) 또한 시험하였다. 그러나, 공지 기법들 중 어느 것도 스테로이드 ERβ 선택적 효현제 17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올의 안정성을 개선시키지는 못했다.
일반적으로는 스테로이드 호르몬에 대해서 뚜렷한 안정화 효과를 제공하는 사이클로덱스트린 조차도 HPMC-매트릭스 중 상기 화합물의 안정성에는 어떤 효과도 발휘하지 못하는 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 선택된 스테로이드의 안정성은 PVA-PEG-공중합체를 포함하는 웨이퍼에서 우수하게 나타났다.
PVA - PEG -공중합체를 포함하는 본 발명에 따른 단위 투여 형태에서의 약물 함량과 비교가 이루어진, 개봉 저장 전후의 안정화제를 포함 및 미포함하는 다른 매트릭스 중합체 중 ER β 선택적 효현제의 약물 함량 (중합체 매트릭스 중 약물 농도: 0.25％)
Figure pct00025
* 활성 성분/CD의 비율 1:2
** 활성 성분/CD의 비율 1:5
상기 결과로부터 명백하게 나타난 바와 같이 (중합체 매트릭스 중 약물 농도: 0.25％), 대부분의 중합체에서는 가속 조건에서 1개월간 저장된 후 활성 성분이 약 20％ 손실된 것으로 나타났다.
안정화제 (예로서, 부틸하이드록시톨루올 (BHT))를 첨가했음에도 불구하고, 기타 다른 중합체와 비교하였을 때 PVP는 이미 초기에 활성 성분이 더욱더 강하게 분해된 것으로 나타났다.
그러나, 놀랍게도, 본 발명에 따른 PVA-PEG-공중합체는 중합체 매트릭스 중 약물 농도가 0.25％일 때 모든 기타 다른 중합체 (활성 성분의 손실율: >20％)와 비교하여 보다 적은 정도 (활성 성분의 손실율: 16.5％)로 분해되는 것으로 나타났다.
이는 또한 하기 표에서 보고된 바와 같이, 더 높은 약물 농도와 더 장기간의 저장 기간에서도 확인되었다.
PVA - PEG -공중합체를 포함하는 본 발명에 따른 단위 투여 형태에서의 약물 함량과 비교가 이루어진, 개봉 저장 전후의 안정화제를 포함 및 미포함하는 다른 매트릭스 중합체 중 ER β 선택적 효현제의 약물 함량 (중합체 매트릭스 중 약물 농도: 1％)
Figure pct00026
1차 밀봉 패키징 (예로서, 알루미늄 라미네이트 파우치)을 사용하여 습기로부터 웨이퍼를 보호할 수 있다. 이러한 경우, 일반적으로 안정성은 개선된다. 그러나, 하기 표에서 보고된 바와 같이, 고도한 약물 농도에서도 1차 밀봉 패키징에서의 PVA-PEG-공중합체의 안정화 효과는 확인되었다.
PVA - PEG -공중합체를 포함하는 본 발명에 따른 단위 투여 형태와 비교가 이루어진, 1차 밀봉 패키징에서 1개월간의 저장 전후의 안정화제로서 BHT (0.01％)를 함유하는 매트릭스 중합체로서의 HPMC 중 ER β 선택적 효현제의 약물 함량 및 불순도 (중합체 매트릭스 중 약물 농도: 2.5％)
Figure pct00027
PVA-PEG-공중합체를 포함하는 박층 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템은 특히 상기 활성 성분이 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드인 경우에 활성 성분의 우수한 안정성을 제공한다. 이를 통해 투여 형태의 저장 수명은 더욱 장기화될 수 있고 신뢰도는 더욱 커질 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달 시스템 (웨이퍼) 의 용인성
활성 성분과는 상관없이 본 발명에 따른 웨이퍼의 용인성을 시험하였다. 전반적으로 바람직한 제형은 선택될 수 있도록 하면서, 전체적으로는 활성 성분의 혼입으로부터 유도되어진 투여 형태의 파라미터와는 독립적으로 상기의 접근법을 통해서 파라미터에 관해 투여 형태를 평가할 수 있었다. 구강으로 투여되어 지는 제약 제제, 및 특히, 입안의 촉감이 개선된 웨이퍼가 장기간 사용시 가장 중요하며, 고도의 용인성이 필요시 된다.
실시예 8f에 따라 웨이퍼를 제조하였다.
인간 시험 패널 (n=8)에서 취급 및 투여와 관련하여 플라세보 웨이퍼의 용인성을 평가하였다. 두 특성에 대해 하기와 같은 특징들을 평가하였다:
취급: - 가요성
투여: - 붕해성
- (구개에의) 부착성
- 맛
특히 주로 맛과 붕해 시간으로 표현되는 입안의 촉감이 장기간 사용시 제형의 용인성에 대해 관련이 있는 파라미터인 것으로 보여진다.
필름의 두께 및 가요성도 추가적으로 정량하였고, 이를 생체내 평가와도 연관시켰다.
필름의 두께는 미니테스트 600(MiniTest 600) (독일 헤머 소재의 에릭센(Erichsen))에 의해 측정하였다. 기계적인 특성은 인장 강도 및 신장율 (독일 울름 소재의 즈윅 머티리얼 테스팅(Zwick Material Testing))의 측정, 및 하기 식에 의해 이루어지는 탄성 계수 (E) 값 계산에 의해서 정량하였다:
Figure pct00028
여기서, E: 탄성 계수 (영률(Young's modulus))
F: 물체에 가해지는 힘 (N)
A 0 : 전체적으로 힘이 가해지는 원래의 횡단 면적
ΔL: 물체의 길이 변화를 일으키는 양
L 0 : 물체의 원래의 길이
플라세보 웨이퍼 제형의 가요성 평가
Figure pct00029
플라세보 웨이퍼 제형의 필름 두께, 기계적인 특성 및 탄성 계수 측정
Figure pct00030
중합체 매트릭스로서 HPC 또는 PVA-PEG-공중합체를 사용하였을 때 생성된 웨이퍼는 중합체 매트릭스로서 HPMC를 함유하는 웨이퍼보다, 심지어는 다량의 가소화제 (예로서, 20％ 이하의 프로필렌 글리콜 (PG) 또는 트리에틸시트레이트 (TEC))를 함유하는 것보다도 더욱더 가요성이 컸다. 기계적인 특성을 측정함으로써, 모든 기타 다른 제형과 비교하여 HPC 및 PVA-PEG-공중합체 웨이퍼의 경우 탄성 계수가 강하게 감소하였고, 신장율 (％) (ΔL/L0)도 크게 증가하였다는 것을 확인하게 되었다.
투여 후 플라세보 웨이퍼 제형이 붕해되는 데 소요되는 붕해 시간 (두께가 50 ㎛인 웨이퍼로 정규화된 값)
Figure pct00031
웨이퍼가 완전히 붕해되는 데까지 소요된 평균 시간 값은 20.3초 (S. D.: ± 5.3초)였다. 상대적인 양으로 액체 첨가제 (예로서, 가소화제)를 첨가하자 붕해 시간은 감소하였다 (예로서, HPMC 대 HMPC+PG). 그러나, 몇몇 중합체는 또한 붕해 시간이 현저하게 연장되었다 (예로서, HPC). 맛에 대한 인간 패널의 등급화 결과에 따르면, 붕해 시간이 대략 15-25초, 바람직하게는 약 20초인 것이 맛이 좋은 것으로 감지되었다.
투여 후 플라세보 웨이퍼 제형의 구개에의 부착
Figure pct00032
* n=7
투여 후 플라세보 웨이퍼 제형의 맛
Figure pct00033
일반적으로, 제형의 맛은 중합체 매트릭스와 관련이 있었다. 대부분의 첨가제가 제형의 맛을 현저히 변경시킴으로써 상기 맛은 나쁜 맛으로, 또는 심지어는 허용될 수 없는 맛으로 바뀌게 되었다 (예로서, 트리에틸시트레이트 (TEC), 감마-사이클로덱스트린 (감마 CD)).
플라세보 웨이퍼 제형의 생체내 평가 결과에 대한 개요
Figure pct00034
*1: 매우 단기간, *2: 매우 장기간
HPC 및 PVA-PEG-공중합체에 대해서 관찰된 바와 같이, 본 결과의 전반적인 평가를 통해 감지된 제형의 맛과 제형의 가요성 사이에는 놀랍게도 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 필름의 가요성이 감지될 수 있는 맛에 중요한 영향을 주는 것으로 보여진다.
또한, 구개에의 부착성도 역시 제형의 가요성이 개선됨에 따라 개선되었다.
따라서 결론적으로는 필름의 가요성이 더 크게 되면 개선된 맛과 점막에의 부착성과 관련하여 투여시 더욱더 편안해지기 때문에 환자에 의한 용인성이 더욱 큰 웨이퍼를 얻게 될 것이다.
본 웨이퍼는 바람직한 두께와 탄성을 한정함으로써, 개선되어진 환자에 의한 용인성을 부여할 수 있는 개선된 입안의 촉감 및 맛을 입증한다.
따라서, 본 발명에 따른, 용인성이 개선된 단위 투여 형태 (웨이퍼)는 바람직하게는 약 45 ㎛ 내지 80 ㎛ 범위의 두께를 포함하고, <200 MPas 또는 특히, <150 MPas의 탄성 계수 및/또는 >15％, 또는 특히, >20％의 신장율 (％)을 갖는다. 바람직하게, 탄성 계수는 20-200 MPas, 특히, 40-150 MPas 범위이어야 하고/거나, 신장율 (％)은 15-100％, 특히, 20-50％ 범위이어야 한다.
상기 정의된 바와 같이 용인성이 개선되고, 두께가 약 50 ㎛인 것으로 정규화된 단위 투여 형태 (웨이퍼)에 대한 붕해 시간은 바람직하게 약 15 내지 25초이다.
상기 보고된 바와 같이, 본 발명에 따른 단위 투여 형태 (웨이퍼)에 포함되어 있는 활성 성분과는 상관없이 그의 용인성에 관해 시험함으로써 활성 성분의 혼입과는 무관한 파라미터를 평가하였다.
그러나, 상기 기술된 바와 같은 실시예 1 내지 7에 따른, 활성 성분 및 PVA-PEG-공중합체를 포함하는 단위 투여 형태 (웨이퍼)는 두께, 붕해 시간, 탄성, 신장율, 및 상기 정의된 바와 같은 개선된 용인성을 부여하는 기타 다른 기계적인 특성 및 관능성 특성에 관한 요건도 충족시키는 것으로서 제조되었다.

Claims (32)

  1. a) 수용성 매트릭스 중합체로서 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (PVA-PEG 그라프트 공중합체);
    b) 활성 성분으로 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드
    를 포함하며 두께가 300 ㎛ 미만인 박층 수용성 필름 매트릭스를 포함하는, 단위 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드 에스트로겐인 단위 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기이며, 스테로이드 골격의 3번 위치에 OH 기, 에스테르 또는 에테르 기를 포함하는 스테로이드 에스트로겐인 단위 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 에스트론, 메스트라놀, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 에스트론 설페이트, 17β-에스트라디올 설페이트, 17α-에스트라디올 설페이트, 에스트라디올 발레레이트, 및 이들의 치료상 허용되는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.
  5. 제2항에 있어서, 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 상기 스테로이드 에스트로겐이 ERβ 선택적 효현제로서 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔인 단위 투여 형태.
  6. 제5항에 있어서, 상기 스테로이드 에스트로겐이
    9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    18α-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
    16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 및 이들의 치료상 허용되는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 상기 스테로이드 에스트로겐이 17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올 및 그의 치료상 허용되는 유도체인 단위 투여 형태.
  8. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 스테로이드 골격의 6번 및 7번 위치 둘 모두가 -CH2- 잔기인 스테로이드 프로게스틴인 단위 투여 형태.
  9. 제8항에 있어서, 상기 스테로이드 프로게스틴이 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 노르게스트리에논, 에티스테론, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토- 데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.
  10. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 프로게스틴인 추가의 활성제를 포함하는 것인 단위 투여 형태.
  11. 제10항에 있어서, 상기 프로게스틴이 특히 16,17-카르보락톤 유도체, 특히 드로스피레논인 단위 투여 형태.
  12. 제10항에 있어서, 상기 프로게스틴이 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 다이드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 퀸게스타놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 클로르마디논 아세테이트, 메게스트롤, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 티볼론, 사이프로테론 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분이 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하고 있거나 또는 보호제와 조합되어 있는 것인 단위 투여 형태.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 활성 성분이 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하고 있고, 적어도 활성 성분이 보호제와 조합되어 있는 것인 단위 투여 형태.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 보호제와 조합되어 있는 상기 활성 성분이 필름 매트릭스 내에 미립자의 형태로 분산되어 있는 것인 단위 투여 형태.
  16. 제1항에 있어서, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체가 상기 투여 형태의 50 중량％ 초과, 또는 60 중량％ 초과, 또는 70 중량％ 초과, 또는 80 중량％ 초과, 또는 90 중량％ 초과인 단위 투여 형태.
  17. 제1항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 또한 적어도 셀룰로스 물질, 합성 중합체, 검, 단백질, 전분, 글루칸 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하는 것인 단위 투여 형태.
  18. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1-5000 ㎍의 상기 스테로이드 에스트로겐, 또는 그의 유도체를 포함하는 단위 투여 형태.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스의 두께가 200 ㎛ 미만, 또는 100 ㎛ 미만인 단위 투여 형태.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스의 표면적이 2-10 ㎠, 또는 3-7 ㎠, 또는 4-6 ㎠인 단위 투여 형태.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 중량이 5-200 mg 범위, 또는 10-100 mg 범위, 또는 10-50 mg 범위인 단위 투여 형태.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 탄성 계수가 <200 MPas 또는 <150 MPas 또는 <100 MPas인 단위 투여 형태.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 신장율 (％)이 >15％ 또는 >20％인 단위 투여 형태.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 촉진제를 포함하는 단위 투여 형태.
  25. 제24항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가 필름 매트릭스 중에 용해되어 있거나 분산되어 있는 것인 단위 투여 형태.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 단위 투여 형태.
  27. a) 수용성 매트릭스 중합체로서 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (PVA-PEG 그라프트 공중합체);
    b) 활성 성분
    을 포함하며 두께가 100 ㎛ 미만인 박층 수용성 필름 매트릭스를 포함하는, 단위 투여 형태.
  28. 제27항에 있어서, 탄성 계수가 20-200 MPas 범위인 단위 투여 형태.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 신장율 (％)이 15-100％ 범위인 단위 투여 형태.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 두께가 약 50 ㎛인 것으로 정규화된 상기 단위 투여 형태의 붕해 시간이 약 15 내지 25초인 단위 투여 형태.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 표면적이 2-10 ㎠, 또는 3-7 ㎠, 또는 4-6 ㎠인 단위 투여 형태.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 중량이 10-50 mg 범위인 단위 투여 형태.
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