EA018330B1 - Система доставки лекарственного средства со стабилизирующим эффектом - Google Patents

Система доставки лекарственного средства со стабилизирующим эффектом Download PDF

Info

Publication number
EA018330B1
EA018330B1 EA201001244A EA201001244A EA018330B1 EA 018330 B1 EA018330 B1 EA 018330B1 EA 201001244 A EA201001244 A EA 201001244A EA 201001244 A EA201001244 A EA 201001244A EA 018330 B1 EA018330 B1 EA 018330B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
matrix
dosage form
estra
vinyl
diol
Prior art date
Application number
EA201001244A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001244A1 (ru
Inventor
Адриан Функе
Ильдико Теребези
Саша Генераль
Original Assignee
Байер Интеллекчуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40957307&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018330(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Интеллекчуал Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллекчуал Проперти Гмбх
Publication of EA201001244A1 publication Critical patent/EA201001244A1/ru
Publication of EA018330B1 publication Critical patent/EA018330B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

В изобретении представлена система доставки лекарственного средства, также предполагаемая для использования в качестве единичной дозированной формы, включающая матрикс тонкой водорастворимой пленки, где матрикс пленки включает a) привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля в качестве водорастворимого матриксного сополимера; b) активный ингредиент, который представляет собой стероидный эстроген, выбранный из группы 9α-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 17β-фтор-9α-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 18α-гомо-9α-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диол, 16α-фтор-8β-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17α-диол, 16α-фтор-8β-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол, 16β-фтор-8β-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол, 8β-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол; и матрикс пленки имеет толщину менее 300 мкм.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к системам доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок), которые содержат в качестве активного ингредиента, по крайней мере, стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток, в частности указанный по крайней мере один стероид является эстрогеном. Настоящее изобретение дополнительно относится к системе доставки лекарственного средства, включающей эстроген, прогестин или их комбинацию в качестве активных ингредиентов и в которой по крайней мере один из указанных активных ингредиентов представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток. Системы доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением также относятся к капсулам, включающим эстроген в качестве активного ингредиента, подобный, например, эстрадиолу, этинилэстрадиолу или селективному агонисту рецептора эстрогена β (ΕΚ.β), в частности 8β- или 9а-замещенному эстра-1,3,5(10)-триену в качестве селективного агониста ΕΚ.β, в котором указанный эстроген представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток. Системы доставки лекарственного средства в соответствии с изобретением также относятся к пластинкам, включающим эстроген или прогестин либо их комбинацию, которые могут благоприятным образом использоваться в качестве лекарственного средства. Системы доставки в соответствии с изобретением, также предназначенные представлять собой единичные дозированные формы, включают привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (РУА-РЕС привитый сополимер, или просто РУА-РЕС сополимер) в качестве водорастворимого матриксного сополимера. Системы доставки, к которым относится настоящее изобретение, обеспечивают улучшенную стабильность одному или более активным ингредиентам, включенным в них. Настоящее изобретение также относится к системе доставки лекарственного средства в форме тонкой водорастворимой пленки (пластинки) с улучшенными ощущениями во рту. Пластинки в соответствии с настоящим изобретением, в частности, используются для рецептирования стероидных гормонов, в частности стероидных половых гормонов, подобных эстрогенам, прогестинам или их комбинациям.
Предпосылки создания изобретения
Некоторые активные ингредиенты являются известными как такие, которые обладают ограниченной стабильностью к процессам окисления при комнатных условиях (таких как 25°С/60% относительной влажности) или условиях ускоренного старения (таких как 40°С/75% относительной влажности) и подвергаются трансформации, которая может вызвать изменение эффективного количества активного ингредиента и чувствительным образом повлиять на их профиль биоэквивалентности. Гормоны обычно рецептируют в очень малых количествах, по этой причине также очень небольшие вариации в количестве активного ингредиента в фармацевтической композиции могут оказать существенное влияние на желаемый эффект для указанных фармацевтических продуктов. Окислительное разложение эстрогенов и прогестинов является хорошо известным в области техники и представляет собой типичную проблему в отношении сохраняемости связанных с этим твердых препаратов (Т. Ниг1еу и др. №ге11ппбгопе асс1а1с (ΝΑ) апб е11нпу1 ек1габю1 (ЕЕ) ге1а!еб ох1бабуе 1гапкГогта1юп ргобисй ίη к1аЫ1бу катр1ек оГ Готш1а1еб бгид ргобис!: куЩНекЕ оГ аиЛепбс геГегепсек, 81ето1бк, том 67 (2002), с. 165-174; Уап Ό. РеГ и др., Аи1ота1еб 81аЫ1йу-1пб1сабпд Нщй-РегГогтапсе Ыс.|шб СНготаЮдгарЫс Аккау Гог Е(1нпу1 Ек1габ1о1 апб (Ееуо)погдек1ге1 ТаЬ1е!к, Рйаттасеибса1 ИекеагсН. том 4 (1987), с. 54-58). В νΟ 96/02277А1 раскрываются способ и фармацевтические композиции для снижения окислительного разложения 17 альфаэтинилэстрадиола, включающие соединение эстрадиола с эффективным количеством циклодекстрина, таким образом образуется циклодекстрин клатрат стероида. Указанный выше патентный документ, в частности, относится к твердым дозированным формам, которые содержат стероидные половые гормоны. Было подтверждено, что природные и особенно синтетические половые гормоны представляют собой в общем случае высокоэффективные активные ингредиенты фармацевтических агентов. Таким образом, в большинстве случаев твердые дозированные формы содержат эти активные ингредиенты в очень низких дозировках; такие обычно являются значительно ниже 1 мг на единичную дозированную форму. Это означает, что как получение и стабильность при хранении, так и применение этих дозированных форм часто являются проблематичными по природе.
Как обсуждалось выше, при получении таких форм с низкой дозировкой почти неизбежно возникают сильные флуктуации концентраций активного ингредиента в единичной дозированной форме (неадекватная однородность состава), что проявляется более сильно при меньшем количестве активного ингредиента. При хранении таких препаратов с низкой дозировкой, кроме того, часто дополнительно наблюдают снижение концентрации активного ингредиента, что в большинстве случаев является результатом реакций окислительного разложения активного ингредиента. Кроме того, при такой низкой дозировке биодоступность активного ингредиента представляет собой объект выраженного эффекта первого прохождения и демонстрирует огромные флуктуации между индивидуумами и у самого индивидуума.
Однако, несмотря на то, что лекарственные средства, такие как эстрогены, могут быть включены в традиционные стандартные композиции пероральных таблеток или капсул для обеспечения точной и однородной дозы, такие формы доставки обладают некоторыми недостатками как в отношении введения,
- 1 018330 так и получения лекарственного средства. Например, было оценено, что приблизительно 50% популяции имеют проблемы с рассасыванием таблеток (смотри 8еадет в 1. Рйаттасо1. РНагт.. 1998; 50; 375-382), и пациенты, такие как дети или пожилые люди, которые не будут или не могут рассасывать таблетки или капсулы, представляют собой проблему для фармацевтической промышленности. Фармацевтическая промышленность старалась решить эту проблему путем развития ряда различных систем доставки лекарственного средства, включая таблетки, которые подвергаются быстрой дезинтеграции во рту, таблетки, которые до проглатывания подвергают дезинтеграции в жидкости, жидкости и сиропы, жевачки и даже трансдермальные пластыри. Однако каждая из этих систем доставки лекарственного средства обладает своими собственными проблемами.
Таблетки, которые быстро дезинтегрируют, такие как жевательные или самодезинтегрирующие таблетки, предполагают огромное удобство. Однако жевательные или самодезинтегрирующие таблетки часто имеют проблемы с маскированием реального вкуса, поскольку процесс жевания может разрушить защитные покрытия. Кроме того, жевательные или самодезинтегрирующие таблетки часто ассоциируются с неприятным вкусом во рту. Более того, боязнь рассасывания, разжевывания или боязнь поперхнуться такими твердыми сформованными продуктами все еще существует в определенной популяции. Кроме того, хрупкость/рассыпчатость таких пористых и сформованных под низким давлением таблеток делает их проблематичными для ношения, обработки и введения пациентам, в частности детям и пожилым людям.
Разжевываемые фармацевтические композиции с маскированным вкусом описываются, например, в И8 4800087. Пероральные дезинтегрирующие таблетки с маскированным вкусом (ΟΌΤ) описываются в И8 2006/0105038. Системы покрытия с маскированием вкуса описываются в ЭДО 00/30617. Пластинки с маскированием вкуса описываются в ЭДО 03/030883.
Дезинтегрирующие таблетки для медленного растворения в щёчном кармане, которые содержат физиологически активный материал и привитый сополимер винилового спирта/полиэтиленгликоля, описываются в патентном документе ЭДО 2006/029787А1; вместе со способом получения дезинтегрирующих таблеток для медленного растворения в щёчном кармане, который характеризуется тем, что после гранулирования композиции, которая содержит физиологически активный материал и привитый сополимер винилового спирта/полиэтиленгликоля, осуществляют таблетирование.
Документ ЭДО 2005/039499А2 описывает способные к дезинтеграции пленки, содержащие смесь водорастворимых компонентов с высоким молекулярным весом и низким молекулярным весом; и фармацевтически или косметически активный ингредиент. Необязательно, эти пленки содержат крахмальный компонент, компонент на основе глюкозы, наполнитель, пластификатор и/или увлажнитель. Пленки предпочтительно находятся в форме мукоадгезивного монослоя, имеющего толщину, достаточную для быстрой дезинтеграции в полости рта, и высвобождают активный ингредиент без нежелательного дискомфорта для слизистой оболочки рта. Монослой может быть раскроен до любого желательного размера или формы для обеспечения удобства использования единичных дозированных форм для применения к слизистой оболочке рта или другим слизистым оболочкам для фармацевтических, косметических или ветеринарных применений у человека. ЭДО 2005/039499 также описывает способы введения пленочных композиций путем помещения композиции, например, в ротовую полость на достаточный период времени для того, чтобы обеспечить дезинтеграцию и высвобождение активного ингредиента. Не было специфически раскрыто никакого подробного примера с использованием сополимера поливинилового спиртаполиэтиленгликоля.
ЭДО 2005/009386А2 описывает препараты быстро растворяющейся оральной пленки для быстрого высвобождения активного агента в полости рта, в частности здесь описываются быстро растворяющиеся оральные пленки, включающие активный агент на основе никотина, который достигает хорошей трансбуккальной абсорбции и обеспечивает утоление тяги к никотину у индивидуума. Описываются примеры растворяющихся пленок, включающих привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля. Однако не приводится никаких ссылок на стабильность такой композиции в отношении активного ингредиента.
В завершение, ЭДО 2007/115381А2 описывает применение привитого сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (РУА-РЕО привитый сополимер), такого как КоШсоа! ΙΚ, в композиции твердых дисперсий с низкой растворимостью в воде и скоростью растворения биоактивного соединения и, в частности, описывается система и способ улучшения растворимости и скорости растворения таких дисперсий с низкой растворимостью и скоростью растворения биоактивного соединения, в частности лекарственного средства с низкой растворимостью в воде, такое как лекарственные соединения ВС8 класса II или класса IV.
В отношении активных ингредиентов, которые могут представлять собой часть системы доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением, и, в частности, в случае, когда указанный ингредиент представляет собой селективные стероидные эстрогены, внимание фиксируется на том факте, что селективные эстрогены представляют более новую альтернативу комбинационным продуктам на основе эстрогена/прогестина. Под селективными эстрогенами на сегодняшний день понимают соединения, обладающие эстрогеноподобными эффектами на мозг, костную и сосудистую системы, бла
- 2 018330 годаря их антиутеротрофному (то есть антиэстрогенному) частичному эффекту, но не обладающие пролиферативным эффектом на эндометрий.
Модуляторы рецептора эстрогена с предпочтением для ΕΚβ, в частности ΕΚβ селективных агонистов, могут также обладать выгодным эффектом на функции мозга, желчного и мочевого пузыря, кишечника и сердечно-сосудистой системы при отсутствии в том же интервале доз эстрогенного эффекта на печень или стимулирующего эффекта на эндометрий и молочные железы. ΕΚβ агонисты, таким образом, представляют новую возможность для терапии на основе селективных эстрогенов и для лечения приливов жара и перепадов настроения. Частота возникновения приливов жара, по-видимому, происходит вследствие нестабильности гипоталамического заданного режима терморегуляции, вызванного снижением количества эстрогенов и началом менопаузы (Чсапъ V., и11тег Ь., Боере/ ЕЕ. 8тйй Υ., Еааск С., Науек Ό.Ε. (2002) Но! йизЬез. Тйе Байсе! 360: 1851-1861).
АО 01/77139А1 описывает 8в-замещенные эстратриены, в которых Κ8 означает неразветвленную цепь или разветвленную цепь, необязательно, частично или полностью галогенированный алкильный или алкенильный радикал, содержащий вплоть до 5 атомов углерода, этинильный либо проп-1-инильный радикал, в качестве фармацевтически активных ингредиентов, которые обладают ίη νί!το более высокой аффинностью по отношению к препаратам рецептора эстрогена предстательных желез крыс, чем по отношению к препаратам рецептора эстрогена матки крыс, их получение, их терапевтическое применение и формы фармацевтического распределения, которые содержат указанные соединения.
АО 03/104253А2 относится к новым 9а-замещенным эстратриенам, в которых Κ9 представляет собой линейную или разветвленную цепь, необязательно частично или полностью галогенированный алкенильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, или этинильный радикал или проп-1инильный радикал, в качестве фармацевтических активных ингредиентов, которые обладают ίη νί!το, более высокой аффинностью по отношению к препаратам рецептора эстрогена из предстательных желез крыс, чем по отношению к препаратам рецептора эстрогена матки крыс, и ίη νίνο предпочтительным воздействием на яичники по сравнению с маткой.
РСТ/ЕР 2008/059115 относится к производным 8в-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы I, их применению в качестве фармацевтических активных ингредиентов, которые обладают ίη νί!το более высокой аффинностью по отношению к препаратам рецептора эстрогена из предстательных желез крыс, чем по отношению к препаратам рецептора эстрогена матки крыс, и ίη νίνο предпочтительным воздействием на яичники по сравнению с маткой, их получению, их терапевтическому применению и формам фармацевтического распределения, которые содержат новые соединения.
Указанные выше документы относятся, в частности, к эстрогенам, селективным для ΕΚβ.
Обычные тесты для идентификации селективной ΕΚβ активности ίη νί!το и ίη νίνο являются описанными в документах, процитированных выше, например, на с. 18-23 АО 03/104253А2. Дополнительный обычный тест для идентификации соединения с селективной ΕΚβ активностью является следующим.
Клеточный ίη νί!το анализ для определения эстрогенной активности по отношению к рецепторам -α и -β.
Сокращения.
ΌΜΕΜ - модифицированная Дюлбекко среда Игла
ДНК - дезоксинуклеиновая кислота
ЕС8 - фетальная сыворотка теленка
ΗΕΡΕ8 - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
ПЦР - полимеразная цепная реакция
Модуляторы человеческих рецепторов эстрогена α и β (ΕΚα и ΕΚβ) являются идентифицированными, и активность веществ, описанных в данном изобретении, количественно оценивается при использовании рекомбинантных линий клеток. Такие клетки исходно получают из эпителиальной клетки яичника хомячка (яичника китайского хомячка, СНО К1, АТСС: Американская коллекция типовых культур, νΑ 20108, ИЗА).
В этой СНО К1 линии клеток используется установленная химерная система, в которой связывающие лиганд домены рецепторов стероидного гормона человека сливаются со связывающим ДНК доменом фактора транскрипции дрожжей ОАБ4. Химеры ОАБ4-рецептор стероидного гормона, полученные таким образом, совместно трансфицируют и стабильно экспрессируют с репортерной конструкцией в СНО клетках.
Клонирование.
Для получения химер ОАБ4-рецептор стероидного гормона связывающий ДНК домен ОАБ4 (аминокислоты 1-147) из вектора рЕС2-дМ (получен от ЗЕай-щеие) подвергали клонированию с ПЦРамплифицированными связывающими лиганд доменами рецептора эстрогена α (ΕΚα, СенЬанк депозитный номер ΝΜ00125, аминокислоты 282-595) и рецептора эстрогена β (ΕΚβ, ОеЛаик депозитный номер АВ006590, аминокислоты 223-530) в вектор ρΙΚΕ82 (полученный от Οοη^Ηι). Репортерная конструкция, которая включает пять копий ОАБ4 сайта связывания выше промотора тимидинкиназы, приводит к экс
- 3 018330 прессии флюоресцирующей люциферазы (Рйойиик ругайк) после активации и связывания с химерами СЛЬ4-рецептор эстрогена с помощью специфических агонистов.
Процедура анализа: исходные культуры ΕΚα и ΕΚβ клеток обычным образом культивировали в ΌΜΕΜ/Ε12 среде, 10% ЕС8, 1% Нерек, 1% пенициллин/стрептомицин, 1 мг/мл 6418 и 5 мкг/мл пуромицина. За день до анализа ΕΚα и ΕΚβ клетки высаживали на Θρΐί-ΜΕΜ среду (Орйтет, полученная от 1иуйгодеи, 2,5% активированной очищенной на угле ЕС8, полученной от Нус1опе, 1% Нерек) в микропланшетах на 96- (или 384) ячейки и выдерживали в термостате (96% влажность, 5% об./об. СО2, 37°С). В день анализа вещества, которые подвергаются анализу, переносили в указанную выше среду и прибавляли к клеткам. Если анализ предназначен для оценки возможных антагонистических свойств исследуемых веществ, то агонист рецептора эстрогена 17-β эстрадиола (полученный от 8щта) прибавляли через 10-30 мин после прибавления исследуемых веществ, но никакого дополнительного прибавления 17-β эстрадиола не осуществляли при оценке агонистических свойств. После истечения дополнительного времени инкубации, которое составляет 5-6 ч, клетки подвергали лизису с помощью буфера люциферин/Тритон и измеряли люциферазную активность с помощью видеокамеры. Измеренные относительные световые единицы в качестве функции концентрации вещества приводили к получению сигмоидальной кривой стимуляции. ЕС50 и средние значения подсчитывали с помощью компьютерной программы ОгарйРаб ΡΚΙ8Μ (версия 3.02).
Подобный анализ также описан у Реекйаик ИотЬей Т. и др., Ά88ΆΥ апб Эгид Эеуе1ортеп1 Тес1то1ощек, т. 1, № 6, 2003 А β-^асίатаке-^еρеηйеηΐ 6а14-Εкΐ^одеη ВесерЮг Ь Тгапкасйуайоп Аккау £ог Не И1йаН1дй Тйгоидйри! 8сгеешпд о£ Нк1годеп ВесерЮг β Адошк1к ίη а 3,456-^е11 ЕогтаГ.
Патентные документы \УО 01/77139А1, \УО 03/104253А2 и РСТ/ΕΡ 2008/059115 введены в данное изобретение в качестве ссылки.
В данной области техники существует четкая потребность в фармацевтических композициях систем доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок), способных обеспечить улучшенную стабильность активному ингредиенту, содержащемуся в них, например, в случае активных ингредиентов, которые подвергаются окислительному разложению.
Помимо этого фармацевтические композиции, направленные на ротовую полость, и, в частности, пластинка, обладающая улучшенным вкусом во рту, являются в высшей степени желательными в области фармацевтики, в частности, в отношении более высокой приемлемости при долгосрочном применении.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме, включающей матрикс тонкой водорастворимой пленки, где матрикс пленки включает:
a) привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (ΡVА-ΡΕ6 привитый сополимер) в качестве водорастворимого матриксного сополимера;
b) активный ингредиент, представляющий собой стероидный эстроген; и матрикс пленки имеет толщину менее 300 мкм.
В частности, стероидный эстроген, как определено выше, может быть выбран из группы, включающей этинилэстрадиол, эстрадиол, эстрон, местранол, эстриол, эстриол сукцинат, эстрон сульфат, 17βэстрадиол сульфат, 17а-эстрадиол сульфат, эстрадиол валерат, включая терапевтически приемлемые производные.
Кроме того, в другом воплощении единичной дозированной формы в соответствии с изобретением указанный стероидный эстроген представляет собой 8β- или 9а-замещенный эстра-1,3,5(10)-триен, который является ΕΚβ селективным агонистом.
Частные примеры для указанного ΕΚβ селективного агониста, который является частью пластинки в соответствии с изобретением, представляют собой
9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, β -фтор-9а-винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,16а-диол, 18а-гомо-9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17а-диол, 16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 β -диол, 16 β -фтор^ -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол, 8 β -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол или их производные.
В другом аспекте настоящего изобретения указанный матрикс пленки включает стероидный эстроген в качестве активного ингредиента и представляет собой 17β-фтор-9α-винил-эстра-1,3,5(10)-триен3,16а-диол; представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток.
В соответствии с особой формой воплощения в пластинке в соответствии с изобретением стероидный эстроген, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток,
- 4 018330 соединяют с прогестином, который представляет собой производную 16,17-карболактона, например дроспиренон.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме для применения в качестве лекарственного средства.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме для использования в гормонозаместительной терапии (НВТ) и, в частности, для лечения, облегчения или предотвращения физического состояния у самок млекопитающих, вызванного недостаточными эндогенными уровнями эстрогена. Примеры таких физических состояний включают, но без ограничения, остеопороз, головную боль, тошноту, депрессию, вазомоторные симптомы, симптомы атрофии мочеполового тракта, снижение минеральной плотности костей и повышенный риск или возникновение переломов костей.
Системы доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок) в соответствии с настоящим изобретением могут также благоприятным образом использоваться для контрацепции.
Другие аспекты настоящего изобретения будут понятными из приведенного ниже описания и приложенных пунктов формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
В данном изобретении термин активный ингредиент, лекарственное вещество, активное лекарственное вещество или просто лекарственное средство предназначаются для понимания любого фармацевтически активного соединения, содержащегося в дозированной форме в соответствии с настоящим изобретением.
Термин системы доставки лекарственного средства в соответствии с изобретением также является предназначенным для понимания единичных дозированных форм и наоборот.
Системы доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок) в соответствии с изобретением включают, в частности, по крайней мере один стероид в качестве активного соединения, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток, это означает, что положения 6 и 7 не являются замещенными.
В этой связи термин стероидный скелет относится к системе из 4 колец
Пластинки в соответствии с изобретением, в частности, включают стероиды, которые представляют собой 8β- или 9а-замещенные эстра-1,3,5(10)-триены. Скелет для указанных замещенных стероидов может быть представлен так, как приведено ниже
В данном контексте термин прогестин (также иногда называется гестаген или прогестоген) охватывает синтетические гормональные соединения, которые представляют собой агонисты прогестеронового рецептора. Термин дополнительно понимается как такой, который охватывает все изомерные и физические формы прогестинов, включая гидраты, сольваты, соли и комплексы, такие как комплексы с циклодекстринами. Типичные примеры прогестинов включают, но без ограничения, прогестины, выбранные из группы, состоящей из производных 16,17-карболактона (например, дроспиренону) и левонгестрела, норгестрела, норэтиндрона (норэтистерона), диеногеста, норэтиндрона (норэтистерона) ацетата, этинодиола диацетата, дидрогестерона, медроксипрогестерона-ацетата, норэтинодрела, аллилэстренола, линэстренола, квингестанола ацетата, медрогестона, норгестриенона, диметистерона, этистерона, хлормадинона ацетата, мегестрола, промегестона, дезогестрела, 3-кетодезогестрела, норгестимата, гестодена, тиболона и ципротерона ацетата.
В частности, предпочтительные прогестины представляют собой производные 16,17-карболактона (например, дроспиренон) и левонгестрел, диеногест, гестоден и ципротерон ацетат.
Стероидные прогестины, в которых положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток, включают, но без ограничения, соединения, выбранные из группы, состоящей из левонгестрела, норгестрела, норэтиндрона (норэтистерона), диеногеста, норэтиндрона (норэтистерона) ацетата, этинодиола диацетата, норэтинодрела, аллилэстренола, линэстренола, норгестриенона, этистерона, промегестона, дезогестрела, 3-кето-дезогестрела, норгестимата, гестодена, включая терапевтически приемлемые производные.
Как обсуждалось выше, прогестин может образовывать комплекс с циклодекстрином и/или соче
- 5 018330 таться с защитным агентом.
Термин эстроген подразумевается для того, чтобы охватывать все природные или синтетические стероидные соединения, которые демонстрируют эстрогенную активность. Такие соединения охватывают, среди прочих, конъюгированные эстрогены и фитоэстрогены. Термин также предназначен для того, чтобы охватывать все изомерные и физические формы эстрогенов, включая гидраты, сольваты, соли и комплексы, такие как комплексы с циклодекстринами.
В частности, стероидные эстрогены, в которых положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток, включают эстрогены, выбранные из группы, состоящей из этинилэстрадиола, эстрадиола, включая терапевтически приемлемые производные (включая эстеры) эстрадиола, эстрона, местранола, эстриола, эстриола сукцината и конъюгированных эстрогенов, включая конъюгированные лошадиные эстрогены, такие как эстрон сульфат, 17в-эстрадиол сульфат, 17а-эстрадиол сульфат. Особый интерес представляют эстрогены, выбранные из группы, состоящей из сульфаматов этинилэстрадиола, эстрадиола, эстрадиола валерата, эстрадиола бензоата, эстрона, местранола и эстрона сульфата. Более предпочтительно, когда эстроген представляет собой этинилэстрадиол или эстрадиол. Наиболее предпочтительный эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
В соответствии с частным воплощением настоящего изобретения 8β- или 9а-замещенный эстра1,3,5(10)-триен в качестве ΕΚβ селективного агониста, в частности соединение, выбранное из группы, включающей
9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, β -фтор-9а-винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,16а-диол,
18а-гомо-9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол,
16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17а-диол, 16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 β -диол, 16 β -фтор-δβ -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол, 8 β -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол или их производные, считается таким, которое подпадает под определение эстрогена.
Кроме того, как используется в данном изобретении, термин его производные относится, в частности, к таким эстерам 8β- или 9а-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена, которые будут очевидными для специалиста в области фармацевтической химии, то есть к таким, которые являются существенно нетоксическими, и таким, которые могут благоприятным образом влиять на фармакокинетические свойства идентифицированных соединений, таких как приятный вкус, абсорбция, распределение, метаболизм и выведение. Является типичным, когда эстер соединений, относящихся к настоящему изобретению, находится в 3-положении или 17-положении 8β- или 9а-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена, определенного выше. Характерные примеры фармацевтически приемлемых эстеров включают валератные, ацетатные, пропионатные, энантатные, ундецилатные, бензоатные, ципиноатные, сульфатные и сульфаматные эстеры.
Как используется в данном изобретении, термин терапевтически приемлемая производная эстрадиола относится к эстерам эстрадиола; солям, таким как соли натрия эстрадиола, и эстеров эстрадиола; а также к другим производным, известным в области техники. Типично, эстер эстрадиола находится в 3положении или 17-положении эстрадиола. Специфические примеры типичных эстеров эстрадиола включают эстрадиол валерат, эстрадиол ацетат, эстрадиол пропионат, эстрадиол энантат, эстрадиол ундецилат, эстрадиол бензоат, эстрадиол ципиноат, эстрадиол сульфат, эстрадиол сульфамат, а также их соли. Эстрадиол валерат является, в частности, предпочтительным среди эстеров эстрадиола.
Термин эстрадиол предназначен для понимания того, что эстрадиол может быть в форме 17-αэстрадиола или 17-β-эстрадиола. Является предпочтительным, когда эстрадиол находится в форме 17-βэстрадиола. Термин эстрадиол также охватывает гидратированные формы эстрадиола, в частности эстрадиол гемигидрат.
Как обсуждается ниже, эстроген может образовывать комплекс с циклодекстрином и/или может быть соединен с защитным агентом.
Термин матрикс водорастворимой пленки, когда используется в данном изобретении, относится к тонкой пленке, которая включает или состоит из водорастворимого полимера и активных ингредиентов, а также других вспомогательных компонентов, растворенных или дисперигированных в водорастворимом полимере. В предпочтительном воплощении по крайней мере один активный ингредиент является полностью растворенным в водорастворимом полимере.
Как используется в данном изобретении, термин водорастворимый полимер относится к полимеру, который является, по крайней мере, частично растворимым в воде и предпочтительно полностью или существенно растворимым в воде, или абсорбирует воду. Полимеры, которые абсорбируют воду, часто называются разбухающими в воде полимерами. Материалы, которые являются полезными для настоящего изобретения, могут быть водорастворимыми или такими, которые набухают в воде при комнатной температуре (приблизительно при 20°С) и других температурах, таких как температуры, превышающие
- 6 018330 комнатную температуру. Кроме того, материалы могут быть водорастворимыми или такими, которые разбухают в воде, при давлениях меньших, чем атмосферное давление. Является желательным, когда водорастворимые полимеры являются растворимыми в воде, или такими, которые набухают в воде, и имеют поглощение воды, которое составляет по крайней мере 20% от веса. Набухающие в воде полимеры, имеющие поглощение по крайней мере 25 вес.% или более, также являются полезными. Единичные дозированные формы в соответствии с настоящим изобретением, образованные из таких водорастворимых полимеров, являются желательным образом в достаточной мере водорастворимыми для того, чтобы быть водорастворимыми при контакте с жидкостями организма, в частности слюной. В предпочтительном воплощении изобретения водорастворимый полимер представляет собой мукоадгезивный полимер. Это будет позволять осуществлять трансмукозальную доставку активного ингредиента, например ΕΡβ селективного агониста, в случае стероидного эстрогена и обеспечивать эффективное поглощение молекулы при избежании метаболизма первого прохождения. Водорастворимый полимер типично составляет от 50 до 99,99 вес.%, например от 75 до 99,9 вес.%, матрикса водорастворимой пленки.
Водорастворимый матриксный сополимер (составляющий основную часть матрикса водорастворимой пленки) в соответствии с настоящим изобретением включает привитые сополимеры поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (РУА-РЕС сополимеры), которые являются коммерчески доступными в различных марках под торговым названием КоШеоа!® ΙΚ Указанные РУА-РЕС сополимеры составляют по крайней мере более чем 50, или 60, или 70, или 80, или 90 вес.% водорастворимого матрикса пленки в соответствии с изобретением.
Предпочтительно, когда РУА-РЕС сополимеры составляют более чем 90 вес.%, наиболее предпочтительно более чем 95%.
Предпочтительный РУА-РЕС сополимер представляется на рынке как КоШеоа!® ΙΚ. компанией БАСФ, Германия, который включает 75% единиц поливинилового спирта и 25% единиц полиэтиленгликоля.
Водорастворимый матриксный сополимер может дополнительно включать другие водорастворимые матриксные сополимеры, такие как те, что выбранные из группы, состоящей из целлюлозного материала, синтетического полимера, смолы, белка, крахмала, глюкана и их смесей. Указанные другие водорастворимые матриксные сополимеры типично составляют менее 40, или 30, или 20, или 10% матрикса водорастворимой пленки. Предпочтительно, когда указанные другие водорастворимые матриксные сополимеры составляют менее 30% матрикса водорастворимой пленки.
Примеры целлюлозных материалов, приемлемые для целей, описанных в данном изобретении, включают карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их комбинации. В частности, предпочтительные целлюлозные материалы представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу.
Примеры других синтетических полимеров, которые могут использоваться в комбинации с РУАРЕС сополимерами, включают полимеры, такие как полиакриловая кислота и производные полиакриловой кислоты.
Примеры водорастворимых смол включают аравийскую камедь, ксантановую смолу, трагакант, гуммиарабик, каррагинан, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, пектин, альгинаты и их комбинации.
Полезные водорастворимые белковые полимеры включают желатин, зеин, глютен, соевый белок, изолят соевого белка, сывороточный белок молока, изолят сывороточного белка молока, казеин, левин, коллаген и их комбинации.
Примеры полезных крахмалов включают желатинизированный, модифицированный или немодифицированный крахмалы. Источник таких крахмалов может варьировать и включает пуллулан, тапиоку, рис, кукурузу, картофель, пшеницу и их комбинации.
Дополнительные водорастворимые полимеры, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают декстрин, декстран и их комбинации, а также хитин, хитозан и их комбинации, олигомеры полидекстрозы и фруктозы.
Как указано выше, единичная дозированная форма в соответствии с изобретением включает в своей частной форме воплощения низкую дозу стероидного эстрогена, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток, в частности дозу, которая составляет 5-5000 мкг.
В интересном воплощении изобретения матрикс пленки включает 10-3000 мкг указанного стероидного эстрогена, например 25-1500 мкг стероидного эстрогена.
Стероидный эстроген, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток, могут быть выбраны из группы, состоящей из этинилэстрадиола, эстрадиола, эстрона, местранола, эстриола, эстриола сукцината, эстрона сульфата, 17β-эстрадиола сульфата, 17а-эстрадиола сульфата, эстрадиола валерата, включая их терапевтически приемлемые производные. В весьма предпочтительных воплощениях изобретения эстроген представляет собой этинилэстрадиол или эстрадиол, в
- 7 018330 частности этинилэстрадиол.
Если эстрадиол представляет собой выбранный стероидный эстроген частной формы воплощения изобретения, то его количество, включаемое в матрикс пленки, составляет приблизительно 25-400 мкг, в частности 30-300 мкг эстрадиола. Единичная дозированная форма может содержать эстрадиол в ультранизком количестве, то есть в количестве 25-60 мкг эстрадиола, таком как 30-50 мкг эстрадиола, предпочтительно 40-50 мкг эстрадиола, например приблизительно 40 мкг, приблизительно 45 мкг или приблизительно 50 мкг эстрадиола. Единичная дозированная форма может также содержать эстрадиол в очень низком количестве, то есть в количестве >60-200 мкг эстрадиола, таком как 70-160 мкг эстрадиола, предпочтительно 80-150 мкг эстрадиола, в таком как приблизительно 80, 85, 90, 100, 115, 120, 150 или приблизительно 160 мкг эстрадиола.
Если этинилэстрадиол вводится в единичную дозированную форму в соответствии с этим частным воплощением изобретения, то единичная дозированная форма типично содержит 10-30 мкг этинилэстрадиола, например приблизительно 15 мкг или приблизительно 20 мкг этинилэстрадиола.
Специфические примеры доз 8β- или 9а-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена, как определено выше, в частности соединения, выбранного из группы, которая включает
9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, β -фтор-9а-винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,16а-диол, 18а-гомо-9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол, 16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17а-диол, 16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 β -диол, 16 β -фтор^ -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол, 8 β -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол или их производные;
в частности, для 17β-фтор-9α-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диола или его производных, которые могут быть включены в матрикс пленки, включают дозы приблизительно 10, 12,5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 62.5, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 270, 300, 350, 360, 400, 450, 500, 540, 600, 625, 700, 800, 875, 900, 1000, 1100, 1250, 1500, 1750, 2000, 2500 или 3000 мкг ΕΕβ селективного агониста. Особые примеры доз ΕΕβ селективного агониста, которые могут быть включены в матрикс пленки, представляют собой дозы, составляющие приблизительно 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 62.5, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 270, 300, 500, 625, 875 или 1000 мкг ΕΕβ селективного агониста.
Упомянутые выше дозы предпочтительно соответствуют суточной дозе. При этом является понятным, что упомянутые выше дозы являются указанными в отношении эстрадиола этинилэстрадиола или ΕΕβ селективного агониста, как определено выше, которые не являются эстерифицированными в положении 3 или 7 стероидного скелета. Если используется фармацевтический приемлемый эстер указанных активных ингредиентов, то будет понятно, что будет использоваться доза, которая является терапевтически эквивалентной указанной дозе неэстерифицированных указанных активных ингредиентов. Для специалиста в данной области техники не является сложным определить фармакологически/терапевтически эквивалентные дозы таких других форм, когда является известной эффективная доза указанного активного ингредиента.
Иными словами, если используется фармацевтически приемлемый эстер эстрадиола этинилэстрадиола или ΕΕβ селективного агониста, как определено выше, будет понятно, что будет использоваться доза, которая является эквимолярной указанной дозе, эстерифицированных активных ингредиентов, при условии, что абсорбция эстерифицированного активного ингредиента и его производной являются одинаковыми, смотри ниже. Таким образом, терапевтически эквивалентное количество производной X активного ингредиента (А1) может быть подсчитана в соответствии со следующей формулой:
где МВ обозначает молекулярный вес рассматриваемого активного ингредиента. При этом будет понятно, что все указанные выше интервалы и дозы эстрогена в качестве активного ингредиента будут преобразовываться на соответствующие интервалы и дозы (при использовании указанной выше формулы), если эстроген используется в качестве производной. Однако при этом будет понятно, что приведенная выше формула может использоваться только в том случае, если биодоступность и площадь под кривой (АИС) являются идентичными для эстрогена и рассматриваемой производной. Таким образом, если абсорбция рассматриваемой производной эстрогена отличается от абсорбции эстрогена как таковой, то количество производной эстрогена, которое является необходимым для достижения уровня в плазме крови данной дозы агониста эстрогена, является решающим для определения терапевтически эквивалентного количества.
Работа Т1штег и Ссиг15 обеспечивает руководство, как могут быть определены эквивалентные дозы в случае эстрогена (смотри Вюес.|шуа1епсе аккекктеШ оГ 111гее ШГГегегИ с8(гаШо1 Гогти1айоп8 ίη ройтепораи§а1 \\'отеп ίη ап ореп, гапйот1/ей. мпДе-йохе. 3-\\ау сгокк-оуег в Еигореап 1оита1 оГ Эгид Ме1аЬо115т апй Рйагтасокшейск, 24(1):47-53, 1999).
- 8 018330
В соответствии с дополнительной формой воплощения настоящего изобретения единичная дозированная форма включает прогестин в качестве активного ингредиента. Количество прогестина, введенное в единичную дозированную форму в соответствии с изобретением, является, конечно, также зависимым от эффективности выбранного прогестина, но будет в общем случае находиться в интервале от 0,1 до 30% (вес./вес.), подсчитанном на основе единичной дозированной формы. Типично, количество прогестина, введенное в единичную дозированную форму в соответствии с изобретением, составляет 0,1-25% (вес./вес.), например 0,2-20% (вес./вес.).
В частности, единичная дозированная форма может включать дезогестрел в количестве от 0,05 до 0,5 мг, предпочтительно от 0,075 до 0,25 мг, например 0,1, 0,125 или 0,15 мг; этинодиол диацетат в количестве от 0,25 до 2 мг, предпочтительно 0,75-1,5 мг, например 1 мг; левоноргестрел в количестве от 0,025 до 0,3 мг, предпочтительно от 0,075 до 0,25 мг, например 0,1 или 0,15 мг; норэтиндрон (норэтистерон) в количестве от 0,2 до 1,5 мг, предпочтительно 0,3-1,25 мг, например 0,4, 0,5 или 1 мг; норэтиндрон (норэтистерон) ацетат в количестве от 0,5 до 2 мг, предпочтительно 1-1,5 мг, например 1 или 1,5 мг; норгестрел в количестве от 0,1 до 1 мг, предпочтительно от 0,25 до 0,75 мг, например 0,3 или 0,5 мг; норгестимат в количестве от 0,1 до 0,5 мг, предпочтительно 0,15-0,3 мг, например 0,18, 0,215 или 0,25 мг; ципротерон ацетат в количестве от 1 до 2 мг, предпочтительно 2 мг; диеногест в количестве от 2 до 3 мг, предпочтительно 2 мг; гестоден в количестве от 0,05 до 0,1 мг, предпочтительно от 0,06 до 0,075 мг, например 0,075 мг; и тиболон в количестве от 2 до 3 мг, например 2,5 мг.
Если единичная дозированная форма содержит дроспиренон в качестве прогестинового компонента, то единичная дозированная форма типично содержит 0,25-4 мг дроспиренона, например 1-4 мг дроспиренона, например приблизительно 1, приблизительно 2 или приблизительно 3 мг дроспиренона.
Как обсуждалось выше, по крайней мере один активный ингредиент может образовывать комплекс с циклодекстрином и/или может быть соединен с защитным агентом.
В одном воплощении изобретения единичная дозированная форма содержит активный ингредиент, предпочтительно дроспиренон, взятый вместе с катионным полиметакрилатным сополимером на основе ди-С1-4-алкиламино-С1-4-алкил метакрилатов и С1-6-алкиловых эстеров нейтральной метакриловой кислоты в качестве защитного агента. В более предпочтительном воплощении изобретения катионный полиметакрилат представляет собой сополимер на основе диметиламиноэтил метакрилата и С1-6-алкиловых эстеров нейтральной метакриловой кислоты, такой как сополимер на основе диметиламиноэтил метакрилата, метилового эстера метакриловой кислоты и бутилового эстера метакриловой кислоты. Особенно предпочтительный катионный полиметакрилат представляет собой поли(бутилметакрилат, (2диметиаминоэтил)метакрилат, метилметакрилат) 1:2:1. Катионные полиметакрилаты, упомянутые выше, типично обладают средней молекулярной массой в интервале от 100000 до 500000 Да, такой как средняя молекулярная масса в интервале от 100000 до 300000 Да, например средней молекулярной массой в интервале от 100000 до 250000 Да, предпочтительно средней молекулярной массой в интервале от 100000 до 200000, такой как средняя молекулярная масса в интервале от 125000 до 175000 Да, например средней молекулярной массой приблизительно 150000 Да. Такие полиметакрилаты являются доступными от Эе§1.1553. Германия, под торговым наименованием Еийтадй® Е. В частности, Еийтадй® Е 100 является предпочтительным.
В другом воплощении изобретения единичная дозированная форма содержит активный ингредиент, предпочтительно дроспиренон, в сочетании с воском в качестве защитного агента. Примеры восков включают животные воски, такие как пчелиный воск, китайский воск, шеллачный воск, спермацетовый воск и шерстяной воск (ланолин); растительные воски, такие как карнаубский воск, воск гвоздичного перца, канделильский воск, касторовый воск, воск из эспарто, воск урикури, воск рисовых отрубей, соевый воск; минеральные воски, такие как церезиновый воск, монтановый воск, озокеритовый воск и торфяной воск; нефтяные воски, такие как парафиновый воск и микрокристаллический воск; и синтетические воски, такие как полиэтиленовые воски, воски Фишера-Тропша, эстерифицированные и/или сапонифицированные воски, замещенные амидные воски и полимеризованные α-олефины. Особенно предпочтительный воск представляет собой карнаубский воск.
Если активный ингредиент соединяют с защитным агентом, то он предпочтительно обеспечивается в форме частиц, включающих активный ингредиент и защитный агент. Указанные частицы будут высвобождать настолько мало активных ингредиентов, насколько это возможно во рту, в то же время настолько много активных ингредиентов, насколько это возможно будет для растворения в желудке и/или кишечнике. Этого можно достигнуть, например, с помощью заключения активного ингредиента в защитный агент, например, таким образом, что активный ингредиент является присутствующим в твердой дисперсии защитного агента. Это воплощение является, в частности, предпочтительным тогда, когда защитный агент представляет собой катионный полиметакрилат.
Альтернативно, активный ингредиент может быть покрыт с помощью защитного агента. Это воплощение является, в частности, предпочтительным тогда, когда защитный агент представляет собой воск.
Частицы, включающие активный ингредиент и защитный агент, имеют й90 размер частиц <200 мкм.
- 9 018330
В одном интересном воплощении изобретения частицы имеют й90 размер частиц <175 мкм, такой как й90 размер частиц <150 мкм. Как можно увидеть из примеров, которые обеспечиваются в данном изобретении, размер частиц для частиц, включающих активный ингредиент и защитный агент, является, по крайней мере, до некоторой степени зависимым от используемого защитного агента. Например, если защитный агент представляет собой катионный полиметакрилатный сополимер, то частицы, включающие активный ингредиент и защитный агент, типично имеют й90 размер частиц в интервале от 50 до 200 мкм, более типично в интервале от 50 до 150 мкм, например в интервале от 75 до 150 мкм. Специфические примеры й90 размера частиц включают значения приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм, приблизительно 80 мкм, приблизительно 90 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 110 мкм, приблизительно 120 мкм, приблизительно 130 мкм, приблизительно 140 мкм и приблизительно 150 мкм. Аналогично, й50 размер частиц типично находится в интервале от 5 до 80 мкм, более типично в интервале от 10 до 75 мкм, например в интервале от 25 до 60 мкм. Специфические примеры й50 размера частиц включают значения приблизительно 5 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 20 мкм, приблизительно 30 мкм, приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм и приблизительно 80 мкм. С другой стороны, если защитный агент представляет собой воск, то размер частиц является существенно меньше. Таким образом, в соответствии с этим воплощением изобретения частицы, включающие активный ингредиент и защитный агент, типично имеют й90 размер частиц в интервале от 0,1 до 40 мкм, например 0,2-30 мкм, например 0,4-25 мкм, предпочтительно 0,5-20 мкм, например 0,75-15 мкм, например 1-10 мкм. Специфические примеры й90 размера частиц включают значения приблизительно 1 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 6 мкм, приблизительно 7 мкм, приблизительно 8 мкм, приблизительно 9 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 15 мкм, приблизительно 20 мкм и приблизительно 30 мкм. Аналогично, й50 размер частиц типично находится в интервале от 0,1 до 10 мкм, более типично в интервале от 0,5 до 7,5 мкм, например в интервале от 1 до 6 мкм. Специфические примеры й50 размера частиц включают значения приблизительно 0,5 мкм, приблизительно 1 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 6 мкм, приблизительно 7 мкм, приблизительно 8 мкм, приблизительно 9 мкм и приблизительно 10 мкм.
Как используется в данном изобретении, термин й90 размер частиц предназначен для понимания того, что распределение размера частиц является таким, что по крайней мере 90% частицы имеют диаметр частицы меньший, чем указанное значение, подсчитанное из кривой объемного распределения при использовании предположения, что частицы являются сферическими. Подобным образом, термин й50 размер частиц предназначен для понимания того, что распределение размера частиц является таковым, что по крайней мере 50% частиц имеют диаметр частицы меньший, чем указанное значение, подсчитанное из кривой объемного распределения при использовании предположения, что частицы являются сферическими.
Таким образом, является важным отметить, что всякий раз, когда термины размер частиц, распределение размера частиц, диаметр частицы, й90, й50 и т.д. используются в данном изобретении для понимания того, что специфические значения и интервалы, используемые в связи с этим, всегда подразумеваются определенными из кривой объемного распределения при использовании предположения, что частицы являются сферическими. Распределение размера частиц может быть определено с помощью различных методик, например с помощью лазерной дифракции, и будет известным квалифицированному специалисту в данной области техники. Частицы могут быть сферическими, существенно сферическими или несферическими, такими как частицы неправильной формы или частицы элипсоидальной формы. Частицы элипсоидальной формы или в форме элипса являются желательными благодаря их способности поддерживать однородность в матриксе, образующем пленку, поскольку они обладают тенденцией к осаждению в меньшей степени по сравнению со сферическими частицами. Распределение размера частиц для частиц, включающих активный ингредиент и защитный агент, при введении в пластинку может быть определено путем растворения матрикса, образующего пленку, отделения защищенной частицы и высушивания защищенной частицы. Распределение размера частиц полученной частицы может быть определено так, как описано выше, например, с помощью лазерной дифракции.
Единичная дозированная форма в соответствии с изобретением наиболее предпочтительно находится в форме тонкой пленки, которая быстро растворяется благодаря большой площади поверхности пленки, которая увлажняется быстрее, когда подвергается воздействию влаги ротовой полости. В отличие от этого, быстро растворяющиеся таблетки, которые обычно являются мягкими, ломкими и/или хрупкими, пленка является твердой и крепкой, но все же остается гибкой. Как указано выше, пленка является тонкой, и пациент может носить ее в кармане, бумажнике, футляре или записной книжке.
Пленка может применяться под язык или на язык, к нижнему небу, внутренней части щек или к любой ткани слизистой оболочки ротовой полости самок млекопитающих. Пленка может быть прямоугольной, овальной, круглой или, если это является желательным, специфической формы, приспособленной под форму языка, неба или внутренней поверхности щек. Пленка подвергается быстрой гидратации и
- 10 018330 будет прилипать к сайту применения. Потом она подвергается быстрой дезинтеграции и растворению. Активный ингредиент может, например, высвобождаться для абсорбции слизистой оболочкой ротовой полости.
В отношении размеров единичной дозированной формы в соответствии с изобретением нужно сказать, что матрикс, образующий водорастворимую пленку, формуется в виде сухой пленки, которая типично имеет толщину менее чем 300 мкм, в частности менее чем 250 мкм, предпочтительно менее чем 200 мкм, например менее чем 150 мкм. Более предпочтительно, когда толщина составляет менее чем 125 мкм, например менее чем 100 мкм. Другими словами, толщина типично лежит в интервале от 10 до 300 мкм, в частности в интервале от 15 до 250 мкм, предпочтительно в интервале от 20 до 200 мкм, например в интервале от 25 до 150 мкм. Более предпочтительно толщина лежит в интервале от 25 до 125 мкм, например в интервале от 25 до 100 мкм, например в интервале от 30 до 90 мкм, в частности в интервале от 40 до 80 мкм. Специфические и предпочтительные примеры включают толщину приблизительно 30 мкм, приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм, приблизительно 80 мкм, приблизительно 90 мкм или приблизительно 100 мкм. Специфические и особенно предпочтительные примеры включают толщину приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм или приблизительно 80 мкм.
Протяженность поверхности (площадь поверхности) пленочного матрикса типично лежит в интервале от 2 до 10 см2, например в интервале от 3 до 9 см2, например в интервале от 3 до 8 см2, более предпочтительно в интервале от 3 до 7 см2, в частности в интервале от 4 до 6 см2. Специфические и предпочтительные примеры площади поверхности составляют приблизительно 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7 см2.
Общий вес пленочного матрикса будет типично находиться в интервале от 5 до 200 мг, например в интервале от 5 до 150 мг, например в интервале от 10 до 100 мг. Более предпочтительно, когда общий вес матриксной пленки лежит в интервале от 10 до 75 мг, например в интервале от 10 до 55 мг. Примеры веса матриксной пленки включают величины веса приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг или приблизительно 55 мг.
В интересном воплощении изобретения единичная дозированная форма дополнительно включает агент, усиливающий абсорбцию. Агенты, усиливающие абсорбцию, продемонстрировали свою эффективность в доставке, например, лекарственных средств с высокой молекулярной массой, таких как пептиды, которые обычно демонстрируют низкие скорости буккальной абсорбции. Такие агенты, усиливающие абсорбцию, могут действовать посредством ряда механизмов, таких как текучесть клеточных мембран, экстрагируя межклеточные/внутриклеточные липиды, изменяя клеточные белки или изменяя поверхностный муцин. Наиболее часто используемые агенты, усиливающие абсорбцию, включают озон, жирные кислоты, соли желчной кислоты и поверхностно-активные вещества, такие как додецил сульфат натрия. Специфические примеры агентов, усиливающих абсорбцию, включают, но без ограничения, 2,3лауриловый этер, апротинин, озон, бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, цетилтриметил аммоний бромид, циклодекстрин, декстран сульфат, гликоль, лауриновую кислоту, лизофосфатидилхолин, ментол, фосфатидилхолин, полиоксиэтилен, полисорбат 80, полиоксиэтилен, фосфатидилхолин, ЭДТА натрия, гликохолат натрия, гликодезоксихолат натрия, лаурил сульфат натрия, додецилсульфат натрия, салицилат натрия, таурохолат натрия и тауродезоксихолат натрия, сульфоксиды. Агент, усиливающий абсорбцию, типично встраивают в матриксные пленки в количестве, соответствующем 0,1-50 вес.% пленочного матрикса, таком как 1-20 вес.% пленочного матрикса, например 1-10 вес.% пленочного матрикса. Агент, усиливающий абсорбцию, типично является включенным в пленочный матрикс, то есть агент, усиливающий абсорбцию, типично растворяют или диспергируют в пленочном матриксе. Предпочтительно не включают никакого агента, усиливающего абсорбцию.
В дополнение к водорастворимому матриксному сополимеру и активному ингредиенту (и, необязательно, одному или более агенту(ам), усиливающему(им) абсорбцию) единичная дозированная форма в соответствии с изобретением может включать множество различных вспомогательных агентов, таких как агенты, маскирующие вкус; органолептические агенты, такие как подсластители и вкусовые добавки, антивспенивающие агенты и агенты для удаления пены; пластифицирующие агенты; поверхностноактивные вещества; эмульгаторы; загустители; связывающие агенты; охлаждающие агенты; агенты, стимулирующие выделение слюны, такие как ментол; антимикробные агенты; красители и т.д. Такие различные вспомогательные компоненты включаются в пленочный матрикс и типично растворяются или диспергируются в пленочном матриксе.
Приемлемые подсластители включают как природные, так и искусственные подсластители. Специфические примеры приемлемых подсластителей включают, например:
а) водорастворимые подслащивающие агенты, такие как спирты сахара, моносахариды, дисахариды, олигосахариды и полисахариды, такие как мальтит, ксилит, маннит, сорбит, ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, инвертированный сахар (смесь глюкозы и фруктозы, полученных из сахарозы), частично гидролизованный крахмал, сухую кукурузную патоку, дигидрохальконы, монеллин, стевиозиды и глицирризин;
- 11 018330
b) водорастворимые синтетические подсластители, такие как растворимые соли сахарина, то есть натриевые или кальциевые соли сахарина, соли цикламата, натриевая, аммонийная или кальциевая соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, кальциевая соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (ацесульфам-К), форма свободной кислоты сахарина, и т.п.;
c) подсластители на основе дипептидов, такие как посластители на основе Ь-аспарагиновой кислоты, такие как метиловый эстер Ь-аспартил-Ь-фенилаланина (аспартам), Ь-альфа-аспартил-Ы-(2,2,4,4,5 тетраметил-3-тиетанил)-Э-аланинамид гидрат, метиловые эстеры Ь-аспартил-Ь фенилглицерина и Ьаспартил-Ь-2,5,дигидрофенилглицина, Ь-аспартил-2,5-дигидро-Ь-фенилаланина, Ь-аспартил-Ь-(1циклогексиен)аланин, и подобные им;
б) водорастворимые подсластители, полученные из существующих в природе водорастворимых подсластителей, таких как хлорированные производные простого сахара (сахарозы), известные, например, под описанием продукта под названием Сукралоза®; и
е) подсластители на основе белков, такие как таурнатоккус Даниелли (Таурнатин I и II).
В общем случае эффективное количество подсластителя используется для обеспечения уровня сладости, желаемого для конкретной композиции, и это количество будет варьировать в зависимости от выбранного подсластителя. Это количество будет в норме составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 вес.%, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 вес.% пленочного матрикса. Эти количества могут использоваться для достижения желаемого уровня сладости, вне зависимости от уровня вкуса, достигаемого при использовании любого необязательного ароматического масла.
Полезные ароматизаторы (или ароматические агенты) включают природные и синтетические ароматизаторы. Такие ароматизаторы могут быть выбраны из синтетических ароматических масел и ароматических специй и/или масел, живицы и экстрактов, полученных из растений, листьев, цветов, плодов и т.д., и их комбинаций. Неограничивающие примеры ароматических масел включают масло мяты кудрявой, коричное мало, масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, тимьяновое масло, американское можжевеловое масло, масло мускатного ореха, масло далматского шалфея и масло из горького миндаля. Также полезными являются искусственные, природные или синтетические фруктовые ароматизаторы, такие как ваниль, шоколад, кофе, какао, цитрусовое масло, включая лимон, апельсин, виноград, лайм и грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблочную, грушевую, персиковую, клубничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и т.п. Эти ароматизаторы могут использоваться индивидуально или в комбинации. Традиционно используемые ароматизаторы включают мятные, такие как перечной мяты, искусственную ваниль, производные корицы, и различные фруктовые ароматизаторы, используемые индивидуально или в комбинации. Ароматизаторы, такие как альдегиды и эстеры, включая циннамилацетат, циннамилальдегид, цитраль, диэтиацеталь, дигидрокарвил ацетат, эвгенил формиат, п-метиланизол, и тому подобные также могут использоваться. Дополнительные примеры альдегидных ароматизаторов включают, но без ограничения, ацетальдегид (яблоко); бензальдегид (вишня, миндаль); коричный альдегид (циннамон); цитраль, то есть альфа цитраль (лимон, лайм); нераль, то есть бета цитраль (лимон, лайм); деканаль (апельсин, лимон); этил ваниллин (ваниль, сливки); гелиотропин, то есть пиперональ (ваниль, сливки); ваниллин (ваниль, сливки); альфа-амил циннамальдегид (пряные фруктовые ароматизаторы); бутиральдегид (масло, сыр); валеральдегид (масло, сыр); цитронеллаль (модифицированный, много типов); деканаль (цитрусовые плоды); альдегид С-8 (цитрусовые плоды); альдегид С-9 (цитрусовые плоды); альдегид С-12 (цитрусовые плоды); 2-этил бутиральдегид (ягодные плоды); гексаналь, то есть транс-2 (ягодные плоды); толил альдегид (вишня, миндаль); вератральдегид (ваниль); 12,6-диметил-5-гептаналь, то есть мелональ (дыня); 2-диметилоктаналь (зеленые фрукты) и 2-додеканаль (цитрусовые, мандарин); вишня; виноград; эфирные масла, подобные ментолу; их смеси; и т.п.
Количество используемого ароматизатора в норме представляет собой вопрос предпочтения, предмет таких факторов, как желаемый тип ароматизатора, индивидуальный ароматизатор и сила ароматизатора. Количество можно подвергать вариации для получения желаемого результата в заключительном продукте. Такие вариации находятся в пределах способностей квалифицированного специалиста в данной области техники при отсутствии необходимости излишних экспериментов. В общем случае используются количества от приблизительно 0,01% до приблизительно 10 вес.% матрикса пленки.
Как обсуждалось выше, единичная дозированная форма может также включать противовспенивающий и/или пеноудаляющий агент, такой как симетикон, который представляет собой комбинацию полиметилсилоксана и диоксида кремния. Симетикон действует либо как противовспенивающий агент, либо как пеноудаляющий агент, который снижает количество или устраняет воздух из композиции. Противовспенивающие агенты оказывают помощь в предотвращении попадания воздуха в композицию, в то время как пеноудаляющие агенты будут оказывать помощь в удалении воздуха из композиции. Предпочтительным является, когда не включают никакого противовспенивающего или пеноудаляющего агента.
Единичная дозированная форма может быть получена и прикреплена ко второму слою, то есть подложке или защитному слою (наружному слою), который удаляется перед применением, то есть перед введением в ротовую полость. Предпочтительно подложка или защитный материал не является водорастворимым и может предпочтительно состоять из полиэтилентерефталата или других приемлемых материалов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники.
- 12 018330
Если используется адгезив, то он должен предпочтительно быть адгезивом пищевого стандарта, который не поглощается и не изменяет свойств активного(ых) ингредиента(ов).
В частной форме воплощения изобретения стероидный эстроген, как определено выше, в частности ΕΚβ селективный агонист или его производная, представляет собой только одно или единственное терапевтически активное лекарственное вещество, которое присутствует в единичной дозированной форме.
В другом воплощении изобретения единичная дозированная форма изобретения включает более чем одно лекарственное вещество, в частности, по крайней мере, эстроген и, по крайней мере, прогестин. В частности, предпочтительные прогестины представляют собой производные 16,17-карболактона (например, дроспиренон) и левонгестрел, диеногест, гестоден и ципротерон ацетат. Другие специфические примеры прогестинов, которые могут быть включены в пластинку в соответствии с изобретением, были исчерпывающим образом упомянуты выше.
По крайней мере одно активное лекарственное вещество является включенным в пленочный матрикс.
Несмотря на то что настоящее раскрытие в основном касается пластинок, содержащих ΕΚβ селективный агонист или его производные, предполагается, что изобретение может также использоваться с другими соединениями, которые демонстрируют эстрогенную активность, такими как эстрадиол, этинилэстрадиол, эстрон, эстрадиол, эстрадиол валерат, 17β-эстрадиол сульфат, 17а-эстрадиол сульфат, местранол, эстриол, эстриол сукцинат, включая терапевтически приемлемые производные или соединения, которые демонстрируют прогестиновую активность, такие как левонгестрел, норгестрел, норэтиндрон (норэтистерон), диеногест, норэтиндрон (норэтистерон) ацетат, этинодиол диацетат, норэтинодрел, аллилэстренол, линэстренол, норгестриенон, этистерон, промегестон, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел, норгестимат, гестоден, включая терапевтически приемлемые производные. В общем случае настоящее изобретение может использоваться с активным ингредиентом, который представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- остаток.
В соответствии с этим в одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме, включающей матрикс тонкой водорастворимой пленки, где указанный пленочный матрикс включает:
a) привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (РУЛ-РЕС привитый сополимер) в качестве водорастворимого матриксного сополимера;
b) 8β- или 9а-замещенный эстра-1,3,5(10)-триен в качестве селективного агониста рецептора эстрогена бета (ΕΚβ), в частности ΕΚβ селективный агонист, выбранный из соединений
9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диола, β -фтор-9а-винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,16а-диола, 18а-гомо-9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диола, 16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17а-диола, 16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 β -диола, 16 β -фтор-δβ -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола, 8 β -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диола или их производных; и указанный пленочный матрикс имеет толщину менее чем 300 мкм.
Терапевтическое применение и введение
Является понятным, что единичная дозированная форма изобретения вводится интраорально, то есть единичная дозированная форма вводится в ротовую полость и активное лекарственное вещество последовательно абсорбируется через одну или более слизистых оболочек ротовой полости. Таким образом, активное лекарственное вещество является приемлемым для лингвального введения, сублингвального введения, буккального введения и небного введения.
Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственного средства.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме, которая используется в гормонозаместительной терапии (ΗΚΤ) и, в частности, для лечения, облегчения или предотвращения физического состояния у самок млекопитающих, вызванных недостаточными эндогенными уровнями эстрогена. Примеры таких физических состояний включают, но без ограничения, остеопороз, головную боль, тошноту, депрессию, вазомоторные симптомы, симптомы атрофии мочеполового тракта, снижение минеральной плотности костей и повышенный риск или возникновение переломов костей.
Системы доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок) в соответствии с настоящим изобретением могут благоприятным образом использоваться для контрацепции.
Единичные дозированные формы в соответствии с настоящим изобретением обладают значительно более высокой биодоступностью, чем вводимые перорально таблетки, в частности, по отношению к стероидным эстрогенам.
Таким образом, биодоступность, которая составляет более 30%, будет типично достигаться для та
- 13 018330 кого эстрогена. В частности, будет типично достигаться биодоступность в интервале от 30-100%, такая как 40-90%. В интересном воплощении изобретения будет типично достигаться биодоступность, которая составляет более 50%, в частности более 60%.
Это, в свою очередь, последовательно приводит к тому, что терапевтически эффективные уровни активного ингредиента в сыворотке крови могут быть достигнуты, несмотря на введение значительно более низкой дозы указанного активного ингредиента по сравнению с пероральным введением. Это получают, например, для случая, когда ΕΚ.β селективный агонист в качестве стероидного эстрогена в соответствии с изобретением представляет собой активный ингредиент.
Является очевидным, что достигаемая биодоступность, а также уровень активного ингредиента в сыворотке крови, будут зависеть от существующей модели единичной дозированной формы, а также от нагрузки лекарственного средства используемым активным ингредиентом.
Производство
Система доставки лекарственного средства, адекватно определенная как единичная дозированная форма в соответствии с настоящим изобретением, может быть получена с помощью стандартных способов, хорошо известных технологу в области фармацевтической промышленности.
Типично, раствор лекарственного средства получают путем растворения активного ингредиента или его производной в приемлемом растворителе. Растворитель предпочтительно является относительно летучим растворителем, таким как спирт, в частности этанол. Раствор матриксного полимера, включающий РУА-РЕС сополимер, потом получают путем прибавления водорастворимого матриксного сополимера к приемлемому растворителю, такому как вода или спирт или смесь спирта и воды. Предпочтительно, когда растворитель представляет собой смесь этанол/вода. Как будет понятно, время и условия, необходимые для растворения водорастворимого матриксного сополимера, будут зависеть от используемого полимера и растворителя. Таким образом, в некоторых случаях водорастворимый матриксный сополимер может легко растворяться при комнатной температуре и при использовании только слабого перемешивания, в то время как в других случаях будет необходимым применять тепло и интенсивное перемешивание к системе. В типичном воплощении смеси перемешивают в течение 1-4 ч, предпочтительно в течение приблизительно 2 ч или до получения раствора. Раствор типично перемешивают при температуре 6080°С, такой как, например, приблизительно 70°С. После охлаждения до комнатной температуры раствор лекарственного средства выливают в раствор матриксного полимера и тщательно перемешивают. Полученный раствор (раствор для покрытия) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней. Различные количества растворителя, матриксного полимера и т.д. доводятся до достижения содержания твердого вещества в растворе покрытия, которое составляет приблизительно 5-50 вес.%, предпочтительно 10-40 вес.%, в частности 20-35 вес.%.
В альтернативном воплощении пленкообразующий раствор может быть получен путем непосредственного прибавления активного ингредиента или его производной к приемлемому растворителю, предпочтительно спирту, в частности этанолу, после чего осуществляют прибавление воды и последующее прибавление матриксного полимера. Потом смесь обрабатывают так, как описано выше, для получения раствора. Полученный раствор (раствор для покрытия) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней. Различные количества растворителя, матриксного полимера и т.д. доводятся до достижения содержания твердого вещества в растворе покрытия, которое составляет приблизительно 5-50 вес.%, предпочтительно 10-40 вес.%, в частности 20-35 вес.%.
В альтернативном воплощении пленкообразующий раствор может быть получен путем непосредственного прибавления активного ингредиента или его производной к приемлемому раствору полимера и растворения в нем лекарственного средства. В этом случае раствор полимера готовят заранее путем растворения полимера в смеси растворитель/вода в соответствии с описанным выше процессом. После растворения активного ингредиента в растворе полимера полученный раствор (раствор для покрытия) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней. Различные количества растворителя, матриксного полимера и т.д. доводятся до достижения содержания твердого вещества в растворе покрытия, которое составляет приблизительно 5-50 вес.%, предпочтительно 10-40 вес.%, в частности 20-35 вес.%.
Другие наполнители, вспомогательные компоненты и/или активные лекарственные вещества могут прибавляться во время любого из упомянутых выше этапов.
Если это является необходимым, то пленкообразующий раствор подвергают дегазации перед его нанесением на приемлемую основу или антиадгезионный материал (покровную пленку). Примеры приемлемых покровных пленок включают, но без ограничения, полиэтилентерефталатные (РЕТ) покровные пленки, такие как Рег1айс® ЬЕ75 (является доступным от Рег1еп Соиуейшд), Ьорагех® ЬЕ2000 (является доступным от Ьорагех ВУ) и 8со1сйраск® 9742 (является доступным от 3М Эгид Эейуегу БуЧепъ). В одном воплощении изобретения пленкообразующий раствор наносят с помощью распределительного бункера на приемлемую покровную пленку и высушивают в течение 12-24 ч при комнатной температуре. Потом получают тонкую прозрачную пленку толщиной 30-100 мкм, предпочтительно толщиной 40-80 мкм, которую последовательно разрезают на куски желаемого размера и формы. Альтернативно, пленко
- 14 018330 образующий раствор наносят в виде тонкой пленки на приемлемую покровную пленку и последовательно высушивают при использовании автоматизированного оборудования для покрытия и высушивания (например, с помощью Соа1ета Соайпд МасЫиегу СтЬН, Эогтадсп. Германия) при использовании температуры высушивания 40-120°С. Потом получают тонкую прозрачную пленку, которую последовательно разрезают на куски желаемого размера и формы.
В соответствии с описанными выше процедурами производства получали как системы доставки лекарственного средства, включающие РУА-РЕС сополимер в соответствии с изобретением, так и системы доставки лекарственного средства без указанного полимера, как описывается в примерах, приведенных ниже.
А. Пластинки в соответствии с изобретением и их получение.
Приведенные ниже примеры (1-4) единичных дозированных форм, включающих матрикс тонкой водорастворимой пленки (пластинка), а также способов их получения, предназначены в качестве примеров иллюстрации, но не ограничения, единичных дозированных форм и способа их получения в соответствии с изобретением. Для следующих примеров облаток, включающих ΕΒβ селективный агонист в качестве активного ингредиента, использовали соединение 17в-фтор-9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен3,16а-диол.
Пластинки, описанные ниже, могут считаться неограничивающими примерами единичных дозированных форм в соответствии с изобретением, включающих активный ингредиент, представляющий собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- группу.
В данном изобретении любое количество, которое приводится в процентах (%), будет подразумеваться как процент по весу (% вес./вес.), если иное специально не указано.
Пример 1. Производство пластинок.
Получение пленкообразующего раствора.
Вариант А.
Раствор лекарственного средства, содержащий 0,725 г ΕΒβ селективного агониста, готовили путем растворения лекарственного средства в 236,7 г этанола (96%) при перемешивании. Полимерный раствор получали путем распыления (разбрызгивания) 289,275 г РУА-РЕС-сополимера (Масгодо1 привитый сополимер поливинилового спирта) на 710 г смеси вода/этанол в соотношении 2:1 или 289,275 г гидроксипропилцеллюлозы (НРС) или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) на 710 г смеси вода/этанол в соотношении 1:2. Полимер растворяли после перемешивания в течение 1-2 ч при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры раствор лекарственного средства выливали в раствор полимера и тщательно перемешивали. Полученный раствор (пленкообразующий раствор) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней.
Вариант В.
Пленкообразующий раствор готовили путем растворения 0,725 г ΕΒβ селективного агониста в этаноле (96%) при перемешивании. После перемешивания с водой прибавляли 289,275 г соответствующего полимера. 236,7 г этанола и 473,3 г воды использовали в случае РУА-РЕС-сополимера (Масгодо1 привитый сополимер поливинилового спирта) в качестве матриксного полимера. 473,3 г этанола и 236,7 г воды использовали в случае гидроксипропилцеллюлозы (НРС) или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) в качестве матриксного полимера. Прибавляли полимер и растворяли после перемешивания в течение 2 ч при 70°С. Полученный раствор (пленкообразующий раствор) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней.
Получение пластинок.
Вариант 1.
Пленкообразующий раствор подвергали дегазации и распыляли (разбрызгивали) с помощью распределительного бункера на полиэтилентерафталатную (РЕТ) покровную пленку (например, 8со1сЬрак® 9742 или Рег1а8Ю® ЬЕ75) и высушивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Получали тонкую пленку, которая имеет толщину приблизительно 40-70 мкм. Пластинки получали путем штамповки образцов размером 2-7 см2.
Вариант 2.
Пленкообразующий раствор подвергали дегазации и наносили в виде покрытия из тонкой пленки на полиэтилентерафталатную (РЕТ) покровную пленку (например, 8со1с11рак® 9742 или Ребамс® ЬЕ75) и высушивали в развернутом виде при использовании автоматизированного оборудования для покрытия и высушивания (например, с помощью Соа1ета Соайид МасЫпегу СтЬН, Эогтадеп, Германия). Использовали температуру высушивания 40-120°С. Получали тонкую пленку, которая имеет толщину приблизительно 40-70 мкм. Пластинки получали путем штамповки образцов размером 2-7 см2.
При использовании упомянутых выше способов производства получали пластинки, имеющие следующий состав (примеры 1а-Г, 2а-Ь, 3а-Ь и 4).
Система доставки лекарственного средства (пластинка), включающая РУА-РЕС-сополимер в соответствии с изобретением.
- 15 018330
Пример 1а.
Пластинка ΕΚβ селективного агониста, 25 мкг (с матриксом из РУА-РЕО-сополимера), 2 см2, концентрация активного ингредиента 0,25%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты ΕΚβ селективный агонист Другие ингредиенты РХ/А-РЕО-сополимер (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) Очищенная вода* Этанол 9б%* 0,025 мг 9,975 мг дост. кол-во дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Общая масса: 10,000 мг
*испаряется в процессе производства
Пример 1Ь.
Пластинка ΕΚβ селективного агониста, 150 мкг (с матриксом из РУА-РЕО-сополимера), 3 центрация активного ингредиента 1% см , кон-
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты ΕΚβ селективный агонист Другие ингредиенты 0,150 мг Активный ингредиент
Название ингредиента Количество Функция
РХ/А-РЕС-сополимер (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) Очищенная вода* Этанол 96%* 14,850 мг дост. КОЛ-ВО дост. кол-во Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
|Общая масса: *испаряется в процессе производства 15,000 мг ---------- - ..
Пример 1с.
Пластинка ΕΚβ селективного агониста, 62,5 мкг (с матриксом из РУА-РЕО-сополимера), 5 см2, концентрация активного ингредиента 0,25%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты ЕКВ селективный агонист Другие ингредиенты РУА-РЕС-сополимер (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) Очищенная вода* Этанол 96%* 0,0625 мг 24,9375 МГ дост. кол-во дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Т ехнологический растворитель
Общая масса: 25,000 мг
*испаряется в процессе производства
Пример 1й.
Пластинка ЕКв селективного агониста, 250 мкг (с матриксом из РУА-РЕО-сополимера), 5 см2, концентрация активного ингредиента 1%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты ΕΚβ селективный агонист Другие ингредиенты РХ/А-РЕб-сополимер (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) Очищенная вода* Этанол 96%* 0,250 мг 24,750 мг дост, кол-во дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Общая масса: 25,000 мг
*испаряется в процессе производства
- 16 018330
Пример 1е.
Пластинка ΕΚβ селективного агониста, 625 мкг (с матриксом из РУА-РЕС-сополимера), 5 см2, концентрация активного ингредиента 2,5%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты ЕКВ селективный агонист Другие ингредиенты РУА-РЕС-сополимер (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) Очищенная вода* Этанол 96%* 0,625 мг 24,375 мг дост. кол-во ДОСЬ кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Общая масса: 25,000 мг
*испаряется в процессе производства
Пример 1£.
Пластинка ЕКв селективного агониста, 875 мкг (с матриксом из РУА-РЕС-сополимера), 7 см2, концентрация активного ингредиента 2,5%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты ΕΚβ селективный агонист Другие ингредиенты РУА-РЕС-сополимер (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) Очищенная вода* Этанол 96%* 0,875 мг 34,125 мг ДОСТ. кол-во дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Общая масса: 35,000 мг
*испаряется в процессе производства
Как будет понятно, аналогичные пластинки, которые содержат другие количества ЕКв селективного агониста, могут быть легко изготовлены при использовании процедур, описанных в данном изобрете нии.
Пример 2а.
Эстрадиол, 150 мкг (с матриксом из РУА-РЕС-сополимера), 5 см2, концентрация активного ингредиента 0,6%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты Эстрадиол гем и гидрат (-0,150 м г эстрадиола) 0,155 мг Активный ингредиент
Другие ингредиенты (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) 24,845 мг Матриксный полимер
Очищенная вода* дост. кол-во Технологический растворитель
Этанол 96%* дост. кол-во Технологический растворитель
1 Название ингредиента Количество Функция
(Общая масса: 25,000 мг
*испаряется в процессе производства
Пример 2Ь.
Эстрадиол, 80 мкг (с матриксом из РУА-РЕС-сополимера), 5 см2, концентрация активного ингредиента 0,3%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты Эстрадиол гемигидрат (~ 0,080 мг эстрадиола) 0,083 мг Активный ингредиент
Другие ингредиенты (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) 23,917 мг Матриксный полимер
Очищенная вода* дост. кол-во Технологический растворитель
Этанол 96%* дост. кол-во Технологический растворитель
Общая масса: 24,000 мг
*испаряется в процессе производства
- 17 018330
Пример 3а.
Этинил эстрадиол, 15 мкг (с матриксом из ΡVΑ-ΡΕО-сополимера), 5 см2, концентрация активного ингредиента 0,06%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты Этинил эстрадиол Другие ингредиенты (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) Очищенная вода* Этанол 96%* 0,015 мг 24,985 мг дост. кол-во дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Общая масса: 25,000 мг
*испаряется в процессе производства
Пример 3Ь.
Этинил эстрадиол, 20 мкг (с матриксом из ΡVΑ-ΡΕО-сополимера), 5 см2, концентрация активного ингредиента 0,08%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты Этинил эстрадиол Другие ингредиенты (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) Очищенная вода* Этанол 96%* 0,020 мг 24,980 мг дост. кол-во дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Общая масса: 25,000 мг
*испаряется в процессе производства
Пример 4.
Левонгестрел, 125 мкг (с матриксом из ΡVΑ-ΡΕО-сополимера), 5 см2, концентрация активного ингредиента 0,5%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты Левонгестрел Другие ингредиенты (Масгодо! привитый сополимер поли(винилового спирта)) Очищенная вода* Этанол 96%* 0,125 мг 24,875 мг дост. кол-во дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Общая масса: 25,000 мг
*испаряется в процессе производства
Как будет понятно, аналогичные пластинки, которые содержат другие количества активного ингредиента, представляющего собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2-, могут быть легко изготовлены при использовании процедур, описанных в данном изобретении.
ΡVΑ-ΡΕО сополимер, используемый в указанных выше композициях, приведенных в качестве иллюстративного примера, является ΚοΙΙίαχιΙ.® ΙΚ, который включает 75% единиц поливинилового спирта и 25% единиц полиэтиленгликоля.
В. Получение пластинок, включающих, по крайней мере, активный ингредиент, комплексированный с циклодекстрином, и/или соединенный с защитным агентом в соответствии с изобретением.
Ниже представлены дополнительные примеры (5-7) единичных дозированных форм, включающих матрикс тонкой водорастворимой пленки (пластинка), где, по крайней мере, активный ингредиент является комплексированным с циклодекстрином, и/или соединенным с защитным агентом, а также способ их получения. Указанные примеры являются иллюстративными примерами, которые не ограничивают единичные дозированные формы в соответствии с изобретением.
Пример 5. Получение частиц, включающих дроспиренон в качестве активного ингредиента и защитный агент.
Пример 5а. Дроспиренон/карнаубский воск.
г карнаубского воска (фармацевтической марки) растворяли в 1 кг н-гептана при 60°С в 2литровом аналитическом стакане с двойными стенками при перемешивании 400 об/мин до получения прозрачного раствора.
г тонкодисперсного дроспиренона медленно прибавляли к раствору для избежания образования комков, в то время как скорость перемешивания доводили до значения 600 об/мин. Смесь охлаждали до 20°С при скорости охлаждения 20°С/ч для получения лекарственного средства, содержащего микрочастицы, покрытые карнаубским воском.
Микрочастицы, содержащие дроспиренон, фильтровали при использовании фильтровальной мем- 18 018330 браны из ацетата целлюлозы и стеклянной фильтровальной установки. Микрочастицы последовательно промывали с помощью 300 мл этанола (96%) для удаления остатков н-гептана и неинкапсу лированного дроспиренона. Отфильтрованные микрочастицы переносили в стеклянный резервуар и высушивали в течение 2 ч при 30°С. Полученные защищенные частицы, в которых дроспиренон является покрытым защитным агентом, имели 450 размер частиц 2,2 мкм и 490 размер частиц 4,8 мкм.
Пример 5Ь. Дроспиренон/Еи4гас.|й® Е 100, полученный путем измельчения.
г дроспиренона и 80 г Еи4гадй® Е 100 растворяли в 200 мл смеси этанола и ацетона 7+23 (вес.+вес.) в 300-мл стеклянном стакане при перемешивании со скоростью 200 об/мин при комнатной температуре в течение 1 ч. Получали прозрачный раствор.
Потом раствор переносили в силиконизированную форму. Высушивали раствор при комнатных условиях под крышкой в течение 3 дней для удаления ацетона. Использовали сенсуальный анализ для определения отсутствия ацетона. Полученная, таким образом, плотная пленка имела толщину несколько миллиметров, ее вручную разрывали на части размером приблизительно 10 см2. Эти части последовательно измельчали при использовании роторного измельчителя (Кексй ультрацентрифужная мельница ΖΜ200) при охлаждении с помощью сухого льда. Полученные защищенные частицы, в которых присутствует дроспиренон в твердой дисперсии в защитном агенте, имели 450 размер частиц 20-50 мкм и 490 размер частиц 80-100 мкм. Защищенные частицы хранили в условиях защиты от тепла (например, в морозильной камере) до последующего использования.
Пример 5с. Дроспиренон/Еийгадбб® Е 100, полученный с помощью распылительной сушки.
г дроспиренона и 80 г ЕийгадД® Е 100 растворяли в 200 мл этанола 96% в стеклянном аналитическом стакане на 300 мл при перемешивании при 200 об/мин при комнатной температуре в течение 1 ч. Получали прозрачный раствор.
Раствор подвергали распылительной сушке при приблизительно 35°С. Полученные защищенные частицы, в которых присутствует дроспиренон в твердой дисперсии в защитном агенте, имели 450 размер частиц 5-50 мкм и 490 размер частиц <100 мкм. Защищенные частицы хранили в условиях защиты от тепла (например, в морозильной камере) до последующего использования.
Пример 6. Получение пленкообразующего раствора, включающего эстроген, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2- группу, и частицы, содержащие дроспиренон и защитный агент.
Пример 6а. Частицы КоШсоаб® ΙΚ матрикс/этинилэстрадиол/дроспиренон.
43,985 г КоШсоаб® ΙΡ растворяли в 78 мл очищенной воды в стеклянном аналитическом стакане при 60-80°С при перемешивании при 100 об/мин в течение 2 ч. Получали прозрачный раствор (раствор полимера). После охлаждения заменяли испарившуюся воду.
мг этинилэстрадиола растворяли в 2 мл этанола (96%) при перемешивании в условиях комнатной температуры (этанольный раствор).
г частиц, приготовленных в примере 5а, диспергировали в смеси 8 мл этанола и 12 мл воды и потом прибавляли к раствору полимера при перемешивании. Скорость перемешивания и время подбирали так, чтобы получить гомогенную дисперсию (пленкообразующий раствор). Впоследствии прибавляли этанольный раствор (пленкообразующий раствор).
Пример 6Ь. Частицы КоШсоаб® ΙΚ матрикс/эстрадиол/дроспиренон 43,907 г КоШсоаб® ΙΚ растворяли в 78 мл очищенной воды в стеклянном аналитическом стакане при 60-80°С при перемешивании при 100 об/мин в течение 2 ч. Получали прозрачный раствор (раствор полимера). После охлаждения заменяли испарившуюся воду.
мг эстрадиол гемигидрата растворяли в 2 мл этанола (96%) при перемешивании в условиях комнатной температуры (этанольный раствор).
г частиц, приготовленных в примере 5а, диспергировали в смеси 8 мл этанола и 12 мл воды и потом прибавляли к раствору полимера при перемешивании. Скорость перемешивания и время подбирали так, чтобы получить гомогенную дисперсию (пленкообразующий раствор). Впоследствии прибавляли этанольный раствор (пленкообразующий раствор).
Пример 7. Получение пластинок.
Получение пластинок из пленкообразующих растворов в соответствии с примером 6 осуществляли в соответствии с примером 1, вариант 2 (смотри выше).
Система доставки лекарственного средства (пластинка), включающая РУА-РЕС-сополимер и, по крайней мере, активный ингредиент, комплексированный с циклодекстрином и/или соединенный с защитным агентом.
Приведенные ниже примеры (7). 7к, 71, 7о и 7р) получали путем приготовления частиц в соответствии с примером 5, после чего осуществляли получение пленкообразующих растворов в соответствии с примером 6 и получение пластинок в соответствии с примером 1, вариант 2, как описано выше.
- 19 018330
Пример 7]. Этинилэстрадиол, 15 мкг, и дроспиренон, 3 мг (в виде защищенных частиц) (с матриксом из РУА-РЕО-сополимера), 7 см2.
Ингредиент Количество Функция
Этинилэстрадиол 0,015 мг Активный ингредиент
(незащищенный)
Дроспиренон 3,0 мг Активный ингредиент
ЕибгадГС® Е 100 12,0 мг Защитный агент для
дроспиренона
КоШсоа!:® ΙΡ. 34,985 мг Матриксный полимер
Всего 50 мг
Пример 7к. Этинилэстрадиол, 15 мкг, и дроспиренон, 3 мг (в виде защищенных частиц) (с матриксом из РУА-РЕО-сополимера), 7 см2.
Ингредиент Количество Функция
Этинилэстрадиол 0,015 мг Активный ингредиент
(незащищенный)
Дроспиренон 3,0 мг Активный ингредиент
Карнаубский воск 3,0 мг Защитный агент для
дроспиренона
ΚοΙΙίεοβί® ΙΡ 43,985 мг Матриксный полимер
Всего 50 мг
Пример 71. Этинилэстрадиол, 15 мкг, (комплексированный с бета-циклодекстином) и дроспиренон, 3 мг (в виде защищенных частиц) (с матриксом из РУА-РЕО-сополимера), 7 см2.
Ингредиент Количество Функция
Этинилэстрадиол бетадекс* 0,130 мг Активный ингредиент
Дроспиренон 3,0 мг Активный ингредиент
Карнаубский воск 3,0 мг Защитный агент для
дроспиренона
Ко1МсоаГ® 1Я 43,87 мг Матриксный полимер
Всего 50 мг
*бета-циклодекстрин клатрат; соответствует 0,015 мг этинилэстрадиола; таким образом, является понятным, что этинилэстрадиол не соединяется с защитным агентом
Пример 7о. Эстрадиол, 150 мкг, и дроспиренон, 3 мг (в виде защищенных частиц) (с матриксом из РУА-РЕО-сополимера), 7 см2.
Ингредиент Количество Функция
Эстрадиол гемигидрат’ 0,155 мг Активный ингредиент
(незащищенный)
Дроспиренон 3,0 мг Активный ингредиент
ЕибгадГС® Е 100 12,0 мг Защитный агент для
дроспиренона
Ко1Нсоа1® 1Я 34,845 мг Матриксный полимер
Всего 50 мг
* Соответствует 0,150 мг эстрадиола
Пример 7р. Эстрадиол, 120 мкг, и дроспиренон, 3 мг (в виде защищенных частиц) (с матриксом из РУА-РЕО-сополимера), 7 см2.
Ингредиент Количество Функция
Эстрадиол гемигидрат* 0,124 мг Активный ингредиент
(незащищенный)
Дроспиренон 3,0 мг Активный ингредиент
Карнаубский воск 3,0 мг Защитный агент для
дроспиренона
КоШсоаС® ΙΚ 43,876 мг Матриксный полимер
Всего 50 мг
* Соответствует 0,120 мг эстрадиола
- 20 018330
С. Система доставки лекарственного средства (пластинка) без РУА-РЕО-сополимера для сравнительных анализов.
Следующие примеры (8а-Г) пластинок без РУА-РЕО-сополимера получали при использовании пленкообразующего раствора в соответствии с примером 1, вариант А или В и получения указанной пластинки в соответствии с примером 1, вариант 1 или 2, как описано выше.
Пример 8а.
Пластинка ΕΚβ селективного агониста, 87,5 мкг (с матриксом из гидроксипропилцеллюлозы), 7 см2, концентрация активного ингредиента 0,25%
Название
Количество
Активные ингредиенты ΕΚβ селективный агонист Другие ингредиенты Г идроксипропилцеллюлоза Очищенная вода* Этанол 9б%* 0,0875 мг 34,9125 мг дост. кол-во дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Общая масса: 35,000 мг
*испаряется в процессе производства
Пример 8Ь.
Пластинка ΕΚβ селективного агониста, 350 мкг (с матриксом из гидроксипропилцеллюлозы), 7 см2, концентрация активного ингредиента 1%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты ЕКВ селективный агонист Другие ингредиенты Г идроксипропилцеллюлоза Очищенная вода* 0,350 мг 34,650 мг дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель
Название ингредиента Количество Функция
Этанол 96%* ДОСТ. кол-во Технологический растворитель
Общая масса: 35,000 мг
*испаряется в процессе производства
Пример 8с.
Пластинка ΕΚβ селективного агониста, 875 мкг (с матриксом из гидроксипропилцеллюлозы), 7 см2, концентрация активного ингредиента 2,5%
Количество
0,875 мг
Этанол 96%* дост. кол-во
Общая масса: ______ *испаряется в процессе производства
34,125 мг дост. кол-во
Название ингредиента Активные ингредиенты ЕЯВ селективный агонист Другие ингредиенты
Г идроксипропилцеллюлоза Очищенная вода*
Функция
Активный ингредиент
Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Пример 86.
Пластинка ΕΚβ селективного агониста, 875 мкг (с матриксом из гидроксипропилцеллюлозы), 7 см2, концентрация активного ингредиента 2,5%
Название ингредиента Количество Функция
Активные ингредиенты ΕΚβ селективный агонист Другие ингредиенты Гидроксипропилметилцеллюлоза Очищенная вода* Этанол 96%* 0,875 мг 34,125 мг дост. кол-во дост. кол-во Активный ингредиент Матриксный полимер Технологический растворитель Технологический растворитель
Общая масса: 35,000 мг
*испаряется в процессе производства
Пример 8е.
Дополнительные композиции получали с другими полимерами, такими как поливинилпирролидон (РУР) или поливиниловый спирт (РУЛ) (марка: 4-88), при использовании таких же процедур, что и те, которые описаны выше.
В некоторых композициях прибавляли также добавки, такие как пластификатор (например, пропиленгликоль (РО), триэтилцитрат (ТЕС)), или стабилизаторы (например, различные марки циклодекстринов (ΟΌ), такие как гамма-циклодекстрин), или антиоксиданты (например, бутилгидрокситолуол (ВНТ) или пропилгаллат), в указанных количествах.
Пример 8Г.
Плацебо пластинки производили, исходя из растворения полимеров и добавок в смеси этанол/вода
- 21 018330
2:1 для получения пленкообразующего раствора. Из этих пленкообразующих растворов пластинки получали в соответствии с примером 1, вариант 1 так, как описано выше.
Стабилизирующее влияние системы доставки лекарственного средства (пластинка) на активный ингредиент.
Стабилизирующее влияние системы доставки лекарственного средства в соответствии с изобретением на вещество лекарственного средства, которое входит в его состав, подвергали изучению при условиях комнатной температуры и условиях ускоренного старения (40°С/75% отн. влажность).
Количество вещества лекарственного средства, которое входит в состав единичной дозированной формы, находилось в интервале 0,25-2,5 вес.%.
Соединение 17β-фтор-9α-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диола использовали в исследуемых единичных дозированных формах и считали в качестве неограничивающего примера стероида, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2-.
Несмотря на то что НРМС представляет собой наиболее часто используемый полимер пленочного матрикса, при тех же условиях исследовали некоторые другие полимеры, в частности НРС (К1исе1® ΕΡ); РУР (КоШбои® 30) и РУА (4-88).
В НРМС пластинках при концентрации лекарственного средства 0,25% в полимерном матриксе в соответствии с примером, приведенным выше, 21,8% лекарственного средства подвергалось деградации через 1 месяц хранения при условиях ускоренного старения (40°С/75% отн. влаж.)
Кроме того, общеизвестные методики стабилизации (антиоксиданты циклодекстрины (СО)), которые являются известными для улучшения стабильности стероидов, также подвергали анализу. Однако ни одна из известных методик не позволяла достичь улучшенной стабильности стероидного ΕΚβ селективного агониста 17β-фтор-9α-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α-диола.
Даже циклодекстрины, которые обычно обеспечивают выраженное стабилизирующее влияние настероидные гормоны, не выявили никакого влияния на стабильность указанного соединения в НРМСматриксе.
Неожиданно было обнаружено, что стабильность выбранного стероида была наилучшей в пластинках, включающих РУА-РРС-сополимер.
Содержание лекарственного средства на основе ΕΚβ селективного агониста в различных матриксных полимерах при наличии или при отсутствии стабилизаторов до и после открытого хранения (конц. лекарственного средства в полимерном матриксе: 0,25%) по сравнению с содержанием лекарственного средства в единичной дозированной форме в соответствии с настоящим изобретением, включающим ΡУА-ΡΕСсополимер
Полимер + Добавки 0 месяцев, % от указанного на этикетке 1 месяц 40’С/75% отн. влажн., %от указанного на этикетке Потеря содержания лекарственного средства, %
НРМС 95,8 74 21,8
НРМС + гамма СО * 95,5 73,6 21,9
НРМС + бета-СО ** 93,1 70,8 22,3
НРМС + НР-бетаСО** НРМС + 96,5 71,2 25,3
Пропил галлат (10%) НРМС + ВНТ 0,01% 94,6 73,2 21,4
(+ Пропиленгликоль 10%) 100,3 78,4 21,9
НРС 93,9 70 23,9
РУР (+ ВНТ 0,01%) 85,5 65,2 20,3
РУА (+ ВНТ 0,01%) 95,1 72,4 22,7
РУА-РЕСсополимер 94,9 78,4 16,5
*соотношение активною СО 1:2, соотношение активного/СО 1:5
Как ясно видно из приведенных выше результатов (0,25% концентрация лекарственного средства в полимерном матриксе), большинство полимеров продемонстрировало потерю активного вещества приблизительно на уровне 20% через 1 месяц хранения при условиях ускоренного старения.
РУР выявил уже изначально более сильную деградацию активного соединения по сравнению с другими полимерами даже при добавлении стабилизаторов (например, бутилгидрокситолуола (ВНТ)).
Однако неожиданно ΡУА-ΡΕС-сополимер в соответствии с настоящим изобретением выявил более
- 22 018330 низкую степень деградации (16,5% потеря активного соединения) по сравнению с другими полимерами (> 20% потеря активного соединения) при концентрации лекарственного средства 0,25% в полимерном матриксе. Это также подтверждается более высокой концентрацией лекарственного средства и более длительными периодами хранения, как представлено в таблицах, приведенных ниже.
Содержание лекарственного средства на основе ΕΚβ селективного агониста в различных матриксных полимерах при наличии или при отсутствии стабилизаторов до и после открытого хранения (конц. лекарственного средства в полимерном матриксе: 1%) по сравнению с содержанием лекарственного средства в единичной дозированной форме в соответствии с настоящим изобретением, включающим ΡνΑ-ΡΕ^ сополимер
Полимер 0 месяцев, % от указанного на этикетке 3 месяца при комн. усл. % от указанного на этикетке Потеря содержания лекарственного средства, %
НРМС + Пропилгаллат 95,6 92,9 3,6
(10%) НРМС + внт 0,01% (+ 102,0 96,8 5,2
Пропилен гликоль 10%) нрс 102,2 94,9 7,3
РУР (+ ВНТ 0,01%) 88,2 83,1 5,1
РУА (+ ВНТ 0,01%) 96,5 92,6 3,9
ΡνΑ-ΡΕΘ- 96,3 93,6 2.7
сополимер
Может использоваться непроницаемая первичная упаковка (например, пакеты из алюминиевого слоя) для защиты пластинки от влаги. В этом случае стабильность, как правило, повышается. Однако стабилизирующий эффект ΡVΑ-ΡΕС-сополимера был подтвержден в непроницаемой первичной упаковке даже при высоких концентрациях лекарственного средства, как представлено в таблице, приведенной ниже.
Содержание примесей и лекарственного средства на основе ΕΚβ селективного агониста в НРМС в качестве матриксного полимера, содержащего ВНТ (0,01%) как стабилизатор до и после хранения в течение 1 месяца в непроницаемой первичной упаковке (конц. лекарственного средства в полимерном матриксе: 2,5%) по сравнению с единичной дозированной формой в соответствии с настоящим изобретением, включающей ΡVΑ-ΡΕС-сополимер
Содержание лек. Г средства, % I Начало через 1 месяц хранения
25’С зо°с. 40°С
РУА-РЕО- 96,3 96,3 96,3 96,1
сополимер
НРМС | 96,3 95,8 95,7 95,6
Примеси, % Начало через 1 месяц хранения
25°С ЗО’С 40°С
РУА-РЕС- 3,7 3,7 3,7 3,9
сополимер
НРМС 3,7 4,2 4,3 4,4
Системы доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок), включающие ΡVΑ-ΡΕС-сополимер, обеспечивают превосходную стабильность активного ингредиента, в частности, в случае, когда указанный активный ингредиент представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН2-. Это позволяет обеспечить более длительный период хранения и более высокую надежность дозированной формы.
Приемлемость системы доставки лекарственного средства (пластинка) в соответствии с изобретением.
Приемлемость пластинки в соответствии с изобретением анализировали независимо от активного ингредиента. Этот подход позволяет осуществить оценку дозированной формы по параметрам, которые, таким образом, полностью являются независимыми от тех, которые связаны с введением активных ингредиентов, что позволяет осуществлять общий отбор предпочтительной формы. Фармацевтические композиции, предназначенные для ротовой полости, и, в частности, пластинки с улучшенными ощущениями во рту обладают первостепенной важностью для длительного срока использования и требуют высокой приемлемости.
Пластинки получали в соответствии с примером 8£.
Приемлемость плацебо композиций для пластинки оценивали в человеческой испытательной панели (п=8) в отношении обращения и введения. Для обоих свойств оценивали следующие характеристики:
- 23 018330
Обращение: - гибкость
Введение: - дезинтеграция
- прилипание (к небу)
- вкус
В частности, ощущения в ротовой полости, в первую очередь, представленные вкусом и временем дезинтеграции, оказались соответствующими параметрам для приемлемости композиции для долгосрочного применения.
Толщину пленки и гибкость дополнительно подвергали количественной оценке и согласовывали с ίη у1уо оценкой. Толщину пленки измеряли с помощью МшТей 600, Епсйзеп, Нетег, Германия.
Механические свойства количественно оценивали путем измерения предела прочности и растяжения (У\\)ск Ма1епа1 ТеШпд, И1т, Германия) и подсчета модуля упругости, Е, с помощью следующего уравнения:
предел прочн. _ Р / А растяжение ДЬ / Ц где Е - модуль упругости (модуль Юнга);
Р - сила (Н), которая применяется к объекту;
А - исходная площадь поперечного сечения, через которую проходит применяемая сила;
ЛЬ - количество, на которое изменяется длина объекта;
Ь0 - исходная длина объекта.
Оценка гибкости плацебо композиции пластинки
Полимеры/ Добавки +++ (во всех направлениях) ++ (90-180°) + (<90°)
НРМС 6 2 О
НРМС + 20%РС 5 3 О
НРМС + 20%ТЕС 7 1 О
НРМС + 5% гамма СО 0 6 2
НРМС + 2,3% Пропилгаллат б 2 О
НРС (К1исе1® ЕЕ) 8 0 О
РУА-РЕС сополимер 8 0 О
Определение толщины пленки, механических свойств и модуля упругости плацебо композиции пластинки
Полимеры / Добавки Толщина пленки, мкм Р, N ДЬ/Ц, «/о Е, МРа
НРМС 68 + 3 39,1 ± 3,0 10,8 + 2,3 520 ± 71
НРМС + 20%РС 52 + 4 25,8 + 0,9 9,3 + 0,3 447 ± 12
НРМС + 20%ТЕС 51 + 3 15,5 + 2,1 6,6 + 0,9 385 ±4
НРМС + 5% гамма СО 81 + 10 37,6 ± 3,1 9,3 + 0,7 414 ± 14
НРМС + 2,3% Пропилгаллат 51+4 35,9 ± 1,7 10,6 + 0,7 554 ± 35
НРС (К1исе1® ЕР) 46 + 2 6,3 ± 0,8 23,9 ± 8,1 51 ± 12
РУА-РЕС сополимер 49 ±6 14,7 + 1,2 25,8 ± 7,5 105 + 43
При использовании НРС или РУА-РЕС-сополимера в качестве полимерного матрикса полученные пластинки были намного более гибкими, чем пластинки, содержащие НРМС в качестве полимерного матрикса, даже те, которые содержали высокие количества пластификаторов (например, пропиленгликоль (РС) или триэтилцитрат (ТЕС) в количестве вплоть до 20%). Измерение механических свойств подтвердило, что модуль упругости был значительно снижен, а % растяжения (ДЬ/Ь0) в значительной мере увеличивался для пластинок из НРС и РУА-РЕС-сополимера по сравнению с другими композициями.
Время дезинтеграции плацебо композиции пластинки после введения (является нормализованным по отношению к толщине пластинки 50 мкм)
- 24 018330
Полимеры / Добавки Время, сек.
НРМС + гамма СО 17,7
НРМС + Пропил галлат 19,1
НРС (К1исе1® ЕР) 28,8
РУА-РЕС сополимер 20,9
Среднее значение времени до полной дезинтеграции пластинки составляло 20,3 с (среднее квадратическое отклонение: ±5,3 с). Прибавление соответствующих количеств жидких добавок (например, пластификаторов) приводило к снижению времени дезинтеграции (например, НРМС против НМРС+РС). Однако некоторые полимеры также продлевали время дезинтеграции в значительной степени (например, НРС). В соответствии с результатами, установленными в человеческой испытательной панели, время дезинтеграции, составляющее приблизительно 15-25 с, предпочтительно приблизительно 20 с, воспринимается как приемлемое.
Прилипание к небу плацебо композиции пластинки после введения
Полимеры / Добавки Очень хорошо Хорошо Плохо
НРМС 1 4 3
НРМС + РС * 3 4 О
НРМС + ТЕС * 2 5 о
НРМС + гамма СО 1 б 1
НРМС + Пропил галлат 2 4 2
НРС (К1исе1® ЕР) б 2 О
РУА-РЕС сополимер 5 3 о
*п=7
Вкус плацебо композиции пластинки после введения
Полимеры / Добавки Приятный Терпимый (нейтральный) Плохой Неприемлемый
НРМС 1 5 2 0
НРМС + РС О 6 2 0
НРМС + ТЕС О О 1 7
НРМС + гамма СО О 2 б О
НРМС + Пропилгаллат О 4 4 О
НРС (К1исе1® ЕЕ) 3 6 0 0
РУА-РЕС сополимер О 7 1 О
В общем случае вкус композиции был связан с полимерным матриксом. Большинство добавок в значительной степени изменяют вкус композиций, так что вкус превращается в плохой или даже неприемлемый (например, триэтилцитрат (ТЕС), гамма-циклодекстрин (гамма СО)).
Обзор результатов ш у1уо оценки плацебо композиций пластинки
Полимеры / Добавки Гибкость Склеиваемость Время дезинтеграции Прилипание Вкус
НРМС + + + - +
НРМС + РС + - -*1 + +
НРМС + ТЕС + + + + --
НРМС + гамма СО - + + + -
НРМС + Пропилгаллат + + + + +
НРС (К1исеГ-' ЕЕ) ++ - -*2 ++ +++
Полимеры/ Добавки Гибкость Склеивав мость Время дезинтеграции Прилипание Вкус
РУА-РЕС сополимер ++ - + ++ + +
*1 - очень короткое, *2 - очень длительное
Общая оценка результатов неожиданно выявила корреляцию ощущаемого вкуса композиций с их гибкостью, как наблюдается для НРС и РУА-РЕС-сополимера. Таким образом, гибкость пленки оказывается таким показателем, который обладает принципиальным влиянием на ощущаемый вкус.
Кроме того, прилипание к небу также улучшалось с улучшением гибкости композиций.
Можно сделать вывод, что гибкие пленки будут приводить, таким образом, к получению пластинок с более высокой приемлемостью для пациентов благодаря более высокому уровню комфорта при введении, связанному с улучшенным вкусом и прилипанием к слизистой оболочке.
- 25 018330
Пластинки в соответствии с настоящим изобретением, демонстрирующие улучшенное ощущение во рту и улучшенный вкус путем определения благоприятной толщины и эластичности, являются способными обеспечить улучшенную приемлемость для пациента.
Таким образом, единичные дозированные формы (пластинки) с улучшенной пригодностью в соответствии с изобретением характеризуются толщиной, которая предпочтительно находится в интервале приблизительно от 45 до 80 мкм, и обладают модулем упругости < 200 МПа или, в частности, < 150 МПа и/или % растяжения > 15% или, в частности, > 20%. Предпочтительно модуль упругости должен находиться в интервале 20-200 МПа, в частности 40-150 МПа, и/или % растяжения должен находиться в интервале 15-100%, в частности 20-50%.
Время дезинтеграции для единичных дозированных форм (пластинок) с улучшенной приемлемостью, как определено выше, и с толщиной, нормализованной до приблизительно 50 мкм, предпочтительно находится в интервале приблизительно 15-25 с.
Как показано выше, приемлемость единичных дозированных форм (пластинок) в соответствии с изобретением подвергали анализу независимо от активных ингредиентов, которые входят в ее состав, для оценки параметров, которые являются независимыми от введения активных ингредиентов.
Несмотря на это, единичные дозированные формы (пластинки), включающие активные ингредиенты и РУА-РЕС-сополимер в соответствии с примерами 1-7, как описывается выше, изготавливаются также таким образом, что они соответствуют всем требованиям толщины, времени дезинтеграции, упругости, растяжения и другим механическим и органолептическим свойствам, придающим улучшенную приемлемость, как определено выше.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Единичная дозированная форма, включающая матрикс тонкой водорастворимой пленки, где матрикс пленки включает:
    a) привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля в качестве водорастворимого матриксного сополимера;
    b) активный ингредиент, который представляет собой стероидный эстроген, выбранный из группы 9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол,
    17 β -фтор-9а-винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,16а-диол,
    18а-гомо-9а-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол,
    16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17а-диол,
    16а-фтор-8 β -винил-эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17 β -диол,
    16 β -фтор^ -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол,
    8 β -винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 β -диол; и матрикс пленки имеет толщину менее 300 мкм.
  2. 2. Дозированная форма по п.1, где стероидный эстроген представляет собой 17β-фтор-9α-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16а-диол.
  3. 3. Дозированная форма по п.1, где привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля составляет более 50, или 60, или 70, или 80, или 90% от веса дозированной формы.
  4. 4. Дозированная форма по п.1, где матрикс пленки включает дополнительно водорастворимый матриксный сополимер, выбранный из группы, включающей целлюлозный материал, синтетический полимер, смолу, белок, крахмал, глюкан и их смеси.
  5. 5. Дозированная форма по п.1, включающая 1-5000 мкг стероидного эстрогена.
  6. 6. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, где матрикс пленки имеет толщину менее 200 или менее 100 мкм.
  7. 7. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, где матрикс пленки имеет площадь поверхности 2-10, или 3-7, или 4-6 см2.
  8. 8. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, которая имеет вес в интервале от 5 до 200 мг, или в интервале от 10 до 100 мг, или в интервале от 10 до 50 мг.
  9. 9. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, имеющая модуль упругости <200 МПа, или <150 МПа, или <100 МПа.
  10. 10. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, имеющая процент растяжения >15% или >20%.
  11. 11. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, которая включает агент, способствующий абсорбции.
  12. 12. Дозированная форма по п.11, где агент, способствующий абсорбции, растворяется или диспергируется в пленочном матриксе.
  13. 13. Применение единичной дозированной формы по любому из пп.1-12 в качестве лекарственного средства.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201001244A 2008-02-13 2009-02-10 Система доставки лекарственного средства со стабилизирующим эффектом EA018330B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08002633 2008-02-13
EP08162105 2008-08-08
EP08105842 2008-11-21
PCT/EP2009/000904 WO2009100871A2 (en) 2008-02-13 2009-02-10 Drug delivery system with stabilising effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001244A1 EA201001244A1 (ru) 2011-04-29
EA018330B1 true EA018330B1 (ru) 2013-07-30

Family

ID=40957307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001244A EA018330B1 (ru) 2008-02-13 2009-02-10 Система доставки лекарственного средства со стабилизирующим эффектом

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20110052699A1 (ru)
EP (1) EP2252261A2 (ru)
JP (1) JP2011511816A (ru)
KR (1) KR20100117603A (ru)
CN (1) CN102006857B (ru)
AR (1) AR070379A1 (ru)
AU (1) AU2009214307A1 (ru)
BR (1) BRPI0908231A2 (ru)
CA (1) CA2714598A1 (ru)
CL (1) CL2009000328A1 (ru)
CO (1) CO6321222A2 (ru)
CR (1) CR11630A (ru)
DO (1) DOP2010000253A (ru)
EA (1) EA018330B1 (ru)
EC (1) ECSP10010399A (ru)
HN (1) HN2010001610A (ru)
IL (1) IL206927A0 (ru)
MA (1) MA32055B1 (ru)
MX (1) MX2010008945A (ru)
NZ (1) NZ587309A (ru)
PA (1) PA8815901A1 (ru)
PE (1) PE20091574A1 (ru)
TW (1) TW200940069A (ru)
UY (1) UY31659A1 (ru)
WO (1) WO2009100871A2 (ru)
ZA (1) ZA201006518B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2744127A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery system
CN102018657B (zh) * 2009-09-11 2014-01-22 上海市计划生育科学研究所 含孕激素的固体分散体及其制备方法，以及包含所述固体分散体的组合物
HUP0900698A2 (en) * 2009-11-06 2011-06-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions of enhanced stability containing drospirenone and ethynyl estradiol and process for their preparation
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
AU2012385956B2 (en) 2012-07-23 2017-03-30 Crayola, Llc Dissolvable films and methods of using the same
WO2016025911A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Brown University Compositions for stabilizing and delivering proteins
TWI525110B (zh) * 2014-12-24 2016-03-11 財團法人工業技術研究院 聚合物、及包含其之醫藥組合物
WO2016163403A1 (ja) * 2015-04-07 2016-10-13 ニプロ株式会社 経口フィルム製剤
WO2017094856A1 (ja) * 2015-12-02 2017-06-08 株式会社日本触媒 水溶性フィルム及びその製造方法
EP3813789A1 (en) 2018-06-28 2021-05-05 Arx, LLC Dispensing method for producing dissolvable unit dose film constructs
CN116887866A (zh) 2020-12-03 2023-10-13 巴特尔纪念研究院 聚合物纳米颗粒和dna纳米结构组合物及用于非病毒递送的方法
WO2022216977A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Batelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
CN115624566B (zh) * 2022-12-22 2023-03-10 广东省人民医院 一种腹膜透析液及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003104253A2 (de) * 2002-06-11 2003-12-18 Schering Aktiengesellschaft 9-alpha-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
WO2005110358A2 (de) * 2004-05-14 2005-11-24 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Filmförmiges, oral zu verabreichendes arzneimittel, enthaltend estriol
DE102005058569A1 (de) * 2005-12-08 2007-06-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
DE102006027796A1 (de) * 2006-06-16 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Estrogen-Gestagen-Kombinationen
DE102006027792A1 (de) * 2006-06-16 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Antidepressiva-Kombinations-Wafer

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4136162A (en) * 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
JPS56140915A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Pharmaceutical preparation for solid drug
DE3347125A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mehrstufenkombinationspraeparat und seine verwendung zur oralen kontrazeption
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
US4800087A (en) * 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
DE69312487T2 (de) * 1992-05-18 1997-11-27 Minnesota Mining & Mfg Einrichtung zur transmucosalen wirkstoffabgabe
DE4426709A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Schering Ag Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US6552024B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
CH693905A5 (de) * 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US20050074487A1 (en) * 1999-12-16 2005-04-07 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US20030092658A1 (en) * 2001-02-02 2003-05-15 Meyers Rachel E. Novel human enzyme family members and uses thereof
CN100453549C (zh) * 2000-04-12 2009-01-21 舍林股份公司 作为具选择活性的雌激素的8β-烃基取代的雌三烯
EP1216712A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes
KR100530546B1 (ko) * 2001-07-27 2005-11-23 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제용 서방성 미립자가함유된 조성물 및 그의 제조 방법
US20040208931A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Friend David R Fast dissolving films for oral administration of drugs
US20070059346A1 (en) * 2003-07-01 2007-03-15 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
CN100508976C (zh) * 2003-07-24 2009-07-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 口腔溶解薄膜
JP4740740B2 (ja) * 2003-12-09 2011-08-03 大日本住友製薬株式会社 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
US20050220825A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-06 Adrian Funke Molecular dispersions of drospirenone
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
DE102005015128B4 (de) * 2005-03-31 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Wafer enthaltend Steroidhormone
DE102005062270A1 (de) * 2005-12-24 2007-06-28 Bayer Technology Services Gmbh Geschmacksmaskierung von Pulvern
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
GB0607105D0 (en) * 2006-04-10 2006-05-17 Leuven K U Res & Dev Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003104253A2 (de) * 2002-06-11 2003-12-18 Schering Aktiengesellschaft 9-alpha-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
WO2005110358A2 (de) * 2004-05-14 2005-11-24 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Filmförmiges, oral zu verabreichendes arzneimittel, enthaltend estriol
DE102005058569A1 (de) * 2005-12-08 2007-06-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
DE102006027796A1 (de) * 2006-06-16 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Estrogen-Gestagen-Kombinationen
DE102006027792A1 (de) * 2006-06-16 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Antidepressiva-Kombinations-Wafer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Kollicoat IR", TECHNICAL INFORMATION BASF, XX, XX, 1 July 2006 (2006-07-01), pages 1-12, XP002429201, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201006518B (en) 2013-02-27
CA2714598A1 (en) 2009-08-20
WO2009100871A2 (en) 2009-08-20
HN2010001610A (es) 2013-10-20
MA32055B1 (fr) 2011-02-01
EA201001244A1 (ru) 2011-04-29
CN102006857A (zh) 2011-04-06
ECSP10010399A (es) 2010-09-30
DOP2010000253A (es) 2010-08-31
PA8815901A1 (es) 2009-09-17
US20110052699A1 (en) 2011-03-03
AU2009214307A1 (en) 2009-08-20
CL2009000328A1 (es) 2010-07-19
JP2011511816A (ja) 2011-04-14
AR070379A1 (es) 2010-03-31
KR20100117603A (ko) 2010-11-03
WO2009100871A3 (en) 2009-12-23
BRPI0908231A2 (pt) 2015-07-21
IL206927A0 (en) 2010-12-30
NZ587309A (en) 2012-09-28
PE20091574A1 (es) 2009-11-12
UY31659A1 (es) 2009-09-30
CO6321222A2 (es) 2011-09-20
MX2010008945A (es) 2010-09-07
CR11630A (es) 2010-10-05
EP2252261A2 (en) 2010-11-24
TW200940069A (en) 2009-10-01
CN102006857B (zh) 2013-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018330B1 (ru) Система доставки лекарственного средства со стабилизирующим эффектом
US20110293720A1 (en) Progestin-containing drug delivery system
JP7140355B2 (ja) エステトロール成分を含有する口腔内崩壊性投与単位
CA2637300A1 (en) Pharmaceutical forms in film form for use in the mouth (wafers)
CA2714340A1 (en) Estradiol-containing drug delivery system
US20120263762A1 (en) Stabilised particles comprising 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolate
US20120282340A1 (en) Drug delivery system
BR122020021470B1 (pt) Unidade de dosagem orodispersível contendo monohidrato de estetrol, processo de preparação e uso da mesma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU