CN102018657B

CN102018657B - 含孕激素的固体分散体及其制备方法，以及包含所述固体分散体的组合物

Info

Publication number: CN102018657B
Application number: CN200910195524.XA
Authority: CN
Inventors: 陈海林; 陈良康; 俸灵林; 陈建兴; 余丽宁
Original assignee: Shanghai Institute of Planned Parenthood Research
Current assignee: Shanghai Institute Of Biomedical Technology
Priority date: 2009-09-11
Filing date: 2009-09-11
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2029-09-11
Also published as: CN102018657A

Abstract

本发明涉及一种固体分散体，它包含孕激素和至少一种水溶性载体材料，所述的孕激素被分散在所述的水溶性载体材料中，所述的孕激素与水溶性载体材料的重量比为1∶0.3-300。所述的固体分散体具有更高溶出度和生物利用度、含量均匀度好、物理稳定性及化学稳定性高的优点。本发明还涉及该固体分散体的制备方法，以及含有所述固体分散体的组合物。

Description

含孕激素的固体分散体及其制备方法,以及包含所述固体分散体的组合物

技术领域

本发明一般涉及医药技术领域，具体来说，本发明涉及一种含含孕激素的固体分散体及其制备方法，本发明还涉及包含所述固体分散体的组合物的组合物。

背景技术

孕激素通常作为避孕药或激素替代疗法中常用的制剂组成。而采用雌激素和孕激素协同作用，能到达雌激素和孕激素剂量均降低而疗效不变，二者组成复方制剂的应用日益广泛深入。

以天然或合成衍生的甾体激素类化合物为活性药物成分的口服固体制剂中，通常这些成分的剂量很低，在0.010～0.500mg范围之内。因此在这样的组合物中很容易出现含量均匀度的问题，很难制备出具有同批次或是多批次之间可靠、恒定的活性药物成分的单位制剂，以满足规定的要求。

此外，加上少量活性药物成分的分解，以及与制剂中的一些辅料产生无规律的不可逆结合，诸如此类的稳定性问题更导致其在含量上的进一步波动，导致最终制剂标示含量不合格，影响了药品的质量，最终导致其生物利用度的变化。

这样的组合物作为制剂无论在制备、运输、储存和使用中都会有一些问题，需要研究使其品质稳定的方法。通常，可通过制备工艺上等量递加稀释法混合均匀以解决含量均匀度问题，以及包装材料的改进来使制剂更加稳定。或者通过一些新技术来更为有效地解决这些问题。如本发明的固体分散技术，以及包合技术、微型包囊技术等等。

提高口服制剂中激素类活性药物稳定性的相关现有技术有：CN1482921中公开了包含低剂量雌激素与环糊精之间的敏感性复合物的药物组合物，该组合物具有更高的稳定性。US4596795涉及了α-，β-，γ-环糊精及其衍生物与睾酮、孕酮和雌二醇之间的复合物。US5798338公开了β-环糊精与17-α-炔雌醇形成的包合物能降低17-α-炔雌醇的氧化分解。

所述技术领域迫切需要新的技术，从而在改善药物的吸收和传递，提高制剂的生物利用度，以及保证用药有效、安全和可靠方面有着其独特的重要作用和优势，如可选择的载体种类更多、制备工艺简单易行、不涉及包合效率的评价。固体分散体，即药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中形成的分散体系，不存在环糊精包合物与可能共存的游离活性药物的关系问题。以固体分散体制备的口服制剂能很好地增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度，并达到很好的含量均匀度和稳定性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种具有更高溶出度和生物利用度、含量均匀度好、物理稳定性及化学稳定性高的含孕激素的固体分散体。

本发明的再一个目的是提供包含所述固体分散体的组合物。

本发明的另一个目的是提供所述组合物的制备方法。

本发明的目的是通过下列构思实现的：一种固体分散体，它包含孕激素和至少一种水溶性载体材料，所述的孕激素被分散在所述的水溶性载体材料中，所述的孕激素与水溶性载体材料的重量比为1∶0.3-300，优选的是，1∶5-25。

所述的孕激素选自孕二烯酮、孕三烯酮、左炔诺孕酮、脱氧炔诺酮、3-酮脱氧炔诺酮、屈螺酮、环丙氯地孕酮、肟炔诺酯和炔诺酮。

所述的水溶性载体选自：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆(Poloxamer)、聚乙烯氧化物、选自水溶性硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯和蔗糖C 14-26脂肪酸酯及其混合物的混合脂肪酸酯、醇类、糖类、修饰的卡拉雅胶、胶原蛋白水解产物或其组合。

所述的聚乙二醇类优选的是PEG4000，PEG6000或其组合；所述的泊洛沙姆优选的是Poloxamer188，Poloxamer288，或Poloxamer407；所述的糖类优选的是壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖或葡萄糖，最好是葡萄糖；所述的醇类优选的是甘露醇、山梨醇或木糖醇，最好是甘露醇；所述蔗糖C14-26脂肪酸酯中的脂肪酸优选的是硬脂酸、油酸、棕榈酸等高级脂肪酸；所述的修饰的卡拉雅胶是将天然树胶粉碎(100目)经120℃热处理两小时而制得；所述的胶原蛋白水解产物优选的是分子量为18300的Gelitacollagel。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，它包含本发明的固体分散体和药学上可接受的稀释剂、赋形剂、崩解剂或抗粘剂。其中，稀释剂选自淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、乳糖、糖粉、糊精、甘露醇和无机盐类，所述的无机酸盐类可为，例如碳酸钙、硫酸钙和磷酸氢钙等。

在一个实施方案中，所述的组合物为片剂、粉末、颗粒、颗粒胶囊或微丸胶囊形式。

本发明另一方面涉及一种药物组合物，它包括(a)本发明的固体分散体；(b)一种或多种其它活性药物成分，所述的活性药物成分选自雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酚、雌酮硫酸钠、炔雌醇、尼尔雌醇、己烯雌酚或其混合物；和(c)药学上可接受的赋形剂、崩解剂或抗粘剂。

在一个实施例方案中，所述其它活性药物成分(b)与本发明的固体分散体(a)中的孕激素的质量比为1∶2-100，优选的是1∶10-60。

较好的是，所述的组合物为片剂、粉末、颗粒、颗粒胶囊或微丸胶囊形式。

本发明的组合物可用于避孕，激素替代疗法，并可作为经前功能障碍紊乱或痤疮治疗的药物。

进一步的是，本发明还涉及所述固体分散体的制备方法，包括(i)将孕激素溶于溶剂，所述的溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或三氯甲烷；(ii)干燥。

所述的干燥优选地选自减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。

或者，本发明固体分散体的制备方法还包括熔融法，即将孕激素与载体材料混合加热，使其熔融后迅速冷却成固体，再将该固体粉碎得到粒度至少小于80目的粉末。

附图说明

图1显示了实施例3制备的复方孕二烯酮片(本发明制剂)和普通片(对照)加速试验的有关物质测定结果，其中(A)是炔雌醇，(B)是孕二烯酮。

图2显示了实施例3制备的复方孕二烯酮片(本发明制剂)和普通片(对照)加速试验的含量测定结果，其中(A)是炔雌醇，(B)是孕二烯酮。

图3显示了实施例3制备的复方孕二烯酮片(本发明制剂)和普通片(对照)加速试验的溶出度测定结果，其中(A)是炔雌醇，(B)是孕二烯酮。

图4显示了实施例5制备的复方左炔诺孕酮片(本发明制剂)和普通片(对照)加速试验的有关物质测定结果，其中(A)是炔雌醇，(B)是左炔诺孕酮。

图5显示了实施例5制备的复方左炔诺孕酮片(本发明制剂)和普通片(对照)加速试验的活性成分的含量测定结果，其中(A)是炔雌醇，(B)是左炔诺孕酮。

图6显示了实施例5制备的复方左炔诺孕酮加速试验(本发明制剂)和普通片(对照)的溶出度测定结果，其中(A)是炔雌醇，(B)是左炔诺孕酮。

上述各图中各空白柱代表普通对照片的数据，各灰黑色柱代表本发明制剂的数据。

具体实施方式

下面基于具体的实施例对本发明作进一步纤细的描述，其中各实施例仅供阐述用，并非用来限定本发明的保护范围。

实施例1

以1000片为例：

孕二烯酮(北京紫竹药业有限公司) 75mg

PVP(PLASDON K-29/32，美国ISP公司) 3.75g

炔雌醇(上海医药集团有限公司) 30mg

碳酸钙(上海大宇生化有限公司) 63g

交联PVP(Polyplasdone XL或XL-10，美国ISP公司，12g

Mw＝10,000-300,000)

硬脂酸镁【中国医药(集团)上海化学试剂公司】 1g

将孕二烯酮与PVP同时溶于50mL乙醇中，或分别溶于乙醇中后混合均匀，用真空干燥法除去溶剂，得到约3.75克固体分散体。

粉碎上述固体分散体，过60目筛，与炔雌醇、碳酸钙混合均匀，用75％乙醇水溶液制粒，干燥(45℃)后加入交联PVP和硬脂酸镁整粒，压片即得所需的低剂量复方避孕片剂。

实施例2：

以1000片为例：

孕二烯酮(北京紫竹药业有限公司) 60mg

炔雌醇(上海医药集团有限公司) 20mg

PVP(PLASDON K-29/32，美国ISP公司) 3g

低取代羟丙甲基纤维素(湖州展望天明药业有限公司) 12g

可压性淀粉(Starch 1500，美国Colorcon公司) 63g

滑石粉(丹东市药用滑石粉厂) 0.5g

硬脂酸镁(安徽山河药用辅料有限公司) 0.5g

将孕二烯酮与PVP同时溶于40mL乙醇中，或分别溶于乙醇中后混合均匀，用真空干燥法(真空条件小于20mmHg)除去溶剂，得到约3克固体分散体。

粉碎上述固体分散体，过60目筛，与炔雌醇、低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)和可压性淀粉混合均匀；用75％乙醇水溶液制粒，干燥(45℃)后加入滑石粉和硬脂酸镁整粒，压片即得所需的低剂量复方避孕片剂。

实施例3

以1000片为例：

孕二烯酮(北京紫竹药业有限公司) 60mg

PVP(K30，海南南杭药业有限公司) 6g

炔雌醇(上海信谊药业有限公司) 20mg

碳酸钙(山东聊城安信药用辅料有限公司) 60g

交联PVP(海南南杭药业有限公司) 12g

硬脂酸镁(山东聊城阿华制药有限公司) 1g

将孕二烯酮与PVP同时溶于50mL乙醇中，或分别溶于乙醇中后混合均匀，用真空干燥法(真空度小于20mmHg)除去溶剂，得到约6克固体分散体。

实施例4

以1000片为例：

左炔诺孕酮(北京紫竹药业有限公司) 150mg

PVP(PLASDON K-29/32，美国ISP公司) 7.5g

炔雌醇(上海医药集团有限公司) 30mg

低取代羟丙甲基纤维素(日本信越化学公司) 12g

淀粉(安徽山河药用辅料有限公司) 40g

乳糖(德国美剂乐公司) 20g

硬脂酸镁(曲阜市天利药用辅料有限公司) 1g

将左炔诺孕酮与PVP同时溶于60mL乙醇中，或分别溶于乙醇中后混合均匀，用真空干燥法(真空度小于20mmHg)除去溶剂，得到约7.5克固体分散体。

粉碎上述固体分散体，过60目筛，与炔雌醇、乳糖和淀粉混合均匀，用75％乙醇水溶液制粒，干燥(45℃)后加入低取代羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁整粒，压片即得所需的低剂量复方避孕片剂。

实施例5

以1000片为例：

左炔诺孕酮(北京紫竹药业有限公司) 100mg

PVP(PLASDON K-29/32，美国ISP公司) 5g

炔雌醇(上海医药集团有限公司) 20mg

交联PVP(美国ISP公司) 12g

淀粉(潍坊盛泰药业有限公司) 43g

乳糖(上海厚诚精细化工有限公司) 20g

硬脂酸镁(安徽山河药用辅料有限公司) 1g

将左炔诺孕酮与PVP同时溶于50mL乙醇中，或分别溶于乙醇中后混合均匀，用真空干燥法(真空度小于20mmHg)除去溶剂，得到约5克固体分散体。

粉碎上述固体分散体，过60目筛，与炔雌醇、乳糖和淀粉混合均匀，用75％乙醇水溶液制粒，干燥(45℃)后加入交联PVP和硬脂酸镁整粒，压片即得所需的低剂量复方避孕片剂。

实施例6

以1000片为例：

孕三烯酮 2g

PVP(K30，海南南杭药业有限公司) 20g

交联PVP(美国ISP公司) 12g

淀粉(海盐六和淀粉化工有限公司) 45g

乳糖(上海华茂药业有限公司) 20g

硬脂酸镁【中国医药(集团)上海化学试剂公司】 1g

将孕三烯酮与PVP同时溶于150mL乙醇中，或分别溶于乙醇中后混合均匀，用真空干燥法(真空度小于20mmHg)除去溶剂，得到约20克固体分散体。粉碎上述固体分散体，过60目筛，与乳糖和淀粉混合均匀，用75％乙醇水溶液制粒，干燥(45℃)后加入交联PVP和硬脂酸镁整粒，压片即得低剂量复方避孕片剂。

试验实施例1

对实施例3制得的白色压制片(本发明片剂)和普通片(规格为：每片含孕二烯酮60ug，含炔雌醇20ug)做加速试验后进行测定。

有关物质检查测定法：

取实施例3制备的产品(本发明片剂)和普通片各10片分别置于10ml量瓶中，加入流动相适量，置超声仪上超声40分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心，将上清液作为供试液。

另取孕二烯酮、炔雌醇对照品，加流动相制成每1ml中分别含0.60μg和0.20μg的溶液，作为对照品溶液。

色谱条件：照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VD)，采用ZORBAX-SB-C18(4.6×250mm，5μm hp)色谱柱，在流动相为乙腈∶水(40∶60)，检测波长为215nm条件下，取对照品溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使孕二烯酮主成份峰的峰高约为记录仪满量程的10％，再取供试品溶液及对照品溶液各50μl注入液相色谱仪，记录色谱图至孕二烯酮主峰保留时间的2倍。

含量测定：

照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录28页)测定。

系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水(50∶50)为流动相；流速为1ml/min，检测波长为215nm，柱温为30℃，理论板数按孕二烯酮峰计算应不低于3000。孕二烯酮与炔雌醇的分离度应符合要求。

对照品溶液：取孕二烯酮和炔雌醇对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，并稀释成1ml含孕二烯酮12μg和炔雌醇4μg的对照品溶液。

供试品溶液：取实施例3制备的产品(本发明片剂)和普通片各20片，分别置100ml容量瓶中，加甲醇适量，使其崩解，置超声仪上超声2小时，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液。

分别精密量取10μl对照品溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪，按外标法，以峰面积计算本品中孕二烯酮和炔雌醇的含量。

溶出度：

取实施例3制备的产品(本发明片剂)和普通片各1片，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)，以100ml超纯水为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟取溶液2ml，以10000rpm的转速离心15分钟，取上清夜作为供试品溶液。

按照以上方法，对制剂做加速试验，1～3个月的检测结果如下：

表1 复方孕二烯酮片稳定性试验(加速试验)结果

试验实施例2

对实施例5制得的白色压制片(本发明片剂)和国家免费发放普通片(规格为：每片含左炔诺孕酮100ug，含炔雌醇20ug)做加速试验后进行测定。

有关物质检查测定法

取实施例5制备的产品(本发明片剂)和国家免费发放普通片各10片分别置于10ml量瓶中，加入流动相适量，置超声仪上超声40分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试液。

另取左炔诺孕酮、炔雌醇对照品适量，加流动相制成每1ml分别含左炔诺孕酮1.0μg、炔雌醇0.20μg的溶液，作为对照品溶液。

色谱条件：照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VD)，采用Inertsil-ODS-3(4.6×250mm，5μm GL Sciences Inc.)色谱柱，在流动相乙腈∶水(45∶55)，检测波长230nm条件下，取对照品溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使左炔诺孕酮主成份峰的峰高约为满量程的10％，再取供试品溶液及对照品溶液各50μl注入液相色谱仪，记录色谱图至左炔诺孕酮主峰保留时间的2倍。

含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录28页)测定。

系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水(50∶50)为流动相；流速为1ml/min，检测波长为215nm，柱温为30℃，理论板数按左炔诺孕酮峰计算应不低于3000。左炔诺孕酮与炔雌醇的分离度应符合要求。

对照品溶液：取左炔诺孕酮和炔雌醇对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，并稀释成1ml含左炔诺孕酮20μg和炔雌醇4μg的对照品溶液。

供试品溶液：取实施例5制备的产品(本发明片剂)和国家免费发放普通片各20片，分别置100ml容量瓶中，加甲醇适量，使其崩解，置超声仪上超声2小时，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液。

分别精密量取10μl对照品溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪，按外标法，以峰面积计算本品中左炔诺孕酮和炔雌醇的含量。

溶出度

取实施例5制备的产品(本发明片剂)和国家免费发放普通片6片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以100ml超纯水为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟取溶液1.5ml，离心，取上清液作为供试品溶液。按照含量测定色谱条件，计算出炔雌醇和左炔诺孕酮的溶出度。

表2 复方左炔诺孕酮片稳定性试验(加速试验)结果

结论

本发明复方孕二烯酮片和复方左炔诺孕酮片分别与普通同规格制剂比较，稳定性试验(加速试验)结果显示，本发明制剂在有关物质、含量和溶出度方面均显示出了明显优势：

1)即便在3个月加速试验后，活性成分的有关物质仍符合要求，而普通制剂有关物质增加明显；

2)制剂中含量稳定，活性成分均在标示含量范围内；而普通制剂的活性药物成分在加速试验中有下降趋势；

3)片剂溶出较为理想，而普通制剂的活性药物成分在加速试验后有溶出不理想——如，本发明制剂中活性药物的溶出度比普通复方孕二烯酮片溶出度提高了10～30％不等；在加速试验0、1、1、2、3个月后，本发明制剂中左炔诺孕酮溶出度仍然可达80％以上，比普通复方左炔诺孕酮片(国产免费发放)的溶出度提高较多。

Claims

1.一种片剂形式的药物组合物，它包括

（a）一种固体分散体，它由孕激素和聚乙烯吡咯烷酮组成，所述的孕激素被分散在所述的聚乙烯吡咯烷酮中，所述的孕激素与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:0.3－300，其中所述的孕激素选自孕二烯酮、孕三烯酮、左炔诺孕酮、屈螺酮、环丙氯地孕酮；

（b)炔雌醇；和

（c）药学上可接受的赋形剂；

其中，炔雌醇(b)与所述的固体分散体（a）中的孕激素的质量比为1：2-100。

2.如权利要求1所述的片剂形式的药物组合物，所述的孕激素与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1：5－25，炔雌醇与所述的固体分散体（a）中的孕激素的质量比为1：10-60。

3.如权利要求1所述的片剂形式的药物组合物，其中，所述的孕激素为孕二烯酮，所述的药学上可接受的赋形剂为碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，其各自用量如下：

以1000片为基，所述片剂由60mg孕二烯酮，6g聚乙烯吡咯烷酮，20mg炔雌醇，60g碳酸钙，12g交联聚乙烯吡咯烷酮和1g硬脂酸镁组成。

4.如权利要求1所述的片剂形式的药物组合物，其中，所述的孕激素为左炔诺孕酮，所述的药学上可接受的赋形剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖和硬脂酸镁，其各自用量如下：

以1000片为基，所述片剂由100mg左炔诺孕酮，5g聚乙烯吡咯烷酮，20mg炔雌醇，12g交联聚乙烯吡咯烷酮，43g淀粉，20g乳糖和1g硬脂酸镁组成。