CN106860406B - 孕激素固体分散体微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种孕激素固体分散体，包括孕激素和载体，孕激素均匀分布在载体中，孕激素选自孕二烯酮、孕三烯酮或左炔诺孕酮，载体包含选自HP‑β‑CD或Eudragit EPO的亲水性聚合物。载体还包含选自Cremophor EL或Gelucire 44/14的表面活性剂。本发明还提出一种孕激素固体分散体微丸，包括微丸丸芯及附着于其表面的孕激素固体分散体。本发明还提出利用流化床包衣技术制备孕激素固体分散体微丸的方法。本发明显著改善孕激素药物的溶出度和含量均匀度，提高孕激素的生物利用度；同时，本发明利用流化床技术集处方制备、干燥和成型于一体，能提高制剂工艺可控性，缩短制剂制备时间，并简化药物制备工艺，适合工业化生产。

Description

孕激素固体分散体微丸及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说，本发明涉及一种孕激素固体分散体微丸及其制备方法。
背景技术
孕二烯酮(Gestodene，GSD)是第三代合成甾体孕激素，是迄今为止活性最强、使用剂量最低的孕激素，主要用于避孕、生殖相关肿瘤治疗及激素替代治疗等方面。目前GSD上市剂型主要为GSD与炔雌醇(Ethinylestradiol，EE)组成的不同规格的复方口服片剂。其中，GSD的日服用剂量规格有75μg和60μg，它们分别为美国惠氏公司生产的“Minulet”(含75μg GSD和30μg EE)和“Minesse”(含60μg GSD和15μg EE)。此外，一些非口服形式的GSD长效制剂已进入不同阶段的临床研究。Bayer HealthCare公司研发的低剂量GSD和EE复方透皮贴剂已完成III期临床，每天释放GSD 57～66μg。上海市计划生育科学研究所研发的一根型GSD皮下埋植剂正在开展III期临床研究，每天释放GSD 30μg。
对于口服给药系统而言，药物的溶解度是影响其生物利用度的主要因素。GSD在水中的溶解度约为8μg/mL，属于难溶性药物；且由于其活性极强，临床应用具有低剂量的特殊要求，不易与处方中其它成分混合均匀，因此对制备技术和方法的要求较高。
固体分散技术是将药物以分子、胶体、微晶或无定型状态高度均匀地分散在固态载体上的一种制剂技术，能有效提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，并增加药物稳定性。制备固体分散体的主要方法有熔融法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法及流化床法等。
现有技术中存在含有GSD与EE的固体分散体片剂[1]，但是该片剂依然存在溶出度不够理想、制备工艺重现性难以把控、工艺复杂等缺陷，还有进一步改进的余地。
现有技术
中国专利申请CN102018657A
发明内容
技术课题
本发明的技术课题是如何进一步提高GSD等孕激素类药物的溶出度以及孕激素在载体中的分散均匀度。
解决技术课题的技术方案
本发明旨在提供一种孕激素固体分散体微丸，该微丸包括作为赋形剂的微丸丸芯及附着于所述微丸丸芯表面的孕激素固体分散体。
所述微丸丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯等。
孕激素固体分散体包括孕激素和载体，所述孕激素均匀分布在所述载体中。所述孕激素与所述载体的质量比为1:1-1:40，优选的孕激素与载体的质量比为1:25-1:35。
所述孕激素选自孕二烯酮、孕三烯酮或左炔诺孕酮。
所述载体包括亲水性聚合物，亲水性聚合物为羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(质量比1:2:1)共聚物(EudragitEPO)。
所述载体还可以包括表面活性剂，表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)或月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)。
所述载体中，亲水性聚合物与表面活性剂质量比为1:1-10:1，优选为2:1-5:1。
所述孕激素固体分散体的处方可以为HP-β-CD-孕激素、HP-β-CD-Cremophor EL-孕激素、HP-β-CD-Gelucire 44/14-孕激素、Eudragit EPO-孕激素、Eudragit EPO-Cremophor EL-孕激素或Eudragit EPO-Gelucire 44/14-孕激素。
所述孕激素固体分散体的最优选处方为HP-β-CD-Cremophor EL-孕激素、HP-β-CD-Gelucire 44/14-孕激素。
此外，本发明还提出孕激素固体分散体微丸的制备方法，将孕激素和载体溶于乙醇中制备上药液，利用流化床包衣技术于流化床中将所述上药液载于空白丸芯表面，经流化干燥制备得到所述孕激素固体分散体微丸。
其中，孕激素与载体的质量比为1:1-1:40，上药液质量浓度为0.96％-3.84％，进风风量为0.3-0.5bar，进风温度为45-60℃。
优选的，孕激素与载体的质量比为1:25-1:35，上药液质量浓度为1.40％-3.07％。
技术效果
本发明以亲水性聚合物与表面活性剂作为载体材料，采用流化床技术制备的孕激素固体分散体微丸，显著提高了孕激素的溶出度、含量均匀度以及生物利用度，孕激素在5min的溶出度达到了90％以上。
本发明利用流化床技术制备孕激素固体分散体微丸，集处方制备、干燥和成型于一体，能提高制剂工艺的可控性，缩短制剂制备时间，适合工业化生产。
附图说明
图1为溶出速率曲线示意图。
图2(A)为GSD原料药扫描电镜图(500倍)示意图。
图2(B)为处方1扫描电镜图(500倍)示意图。
图2(C)为处方2扫描电镜图(500倍)示意图。
图3(A)为GSD原料药的DSC图谱示意图。
图3(B)为处方1载体的DSC图谱示意图。
图3(C)为处方1的DSC图谱示意图。
图3(D)为处方2载体的DSC图谱示意图。
图3(E)为处方2的DSC图谱示意图。
图4(A)所示为不同药物载体比例条件下的上药率。
图4(B)所示为不同药物载体比例条件下的溶出速率。
图5(A)所示为不同浓度乙醇条件下的上药率。
图5(B)所示为不同浓度乙醇条件下的溶出速率。
图6(A)所示为不同上药液浓度条件下的上药率。
图6(B)所示为不同上药液浓度条件下的溶出速率。
图7(A)所示为不同进风风量条件下的上药率。
图7(B)所示为不同进风风量条件下的溶出速率。
图8(A)所示为不同进风温度条件下的上药率。
图8(B)所示为不同进风温度条件下的溶出速率。
图9(A)所示为不同雾化压力条件下的上药率。
图9(B)所示为不同雾化压力条件下的溶出速率。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。
实施例
本发明的孕激素固体分散体微丸
实施例1：固体分散体处方的确定
选择15种亲水性聚合物(即PEG 4000、PEG 6000、HPC-SSL、HPC-SL、HPMC E3、HPMCE5、HP-β-CD、Kollidon K30、Kollidon VA64、Eudragit EPO、PEO、甘露醇160C、山梨醇P60、柠檬酸、酒石酸)和8种表面活性剂(即Pluronic F127、Poloxamer 188、Cremophor EL、SLSK12P PH、Gelucire 44/14、Labrasol、Transcutol P、Labrafil M 1944CS)作为固体分散体的载体，由GSD与亲水性聚合物、GSD与表面活性剂分别得到GSD-亲水性聚合物和GSD-表面活性剂的二元处方体系，由GSD与亲水性聚合物和表面活性剂得到GSD-亲水性聚合物-表面活性剂的三元处方体系。
以溶出度(％)为评价指标，对两元或三元载体体系的处方进行测定，测定结果如表1所示。处方组成共包含四种体系:A模型药物；B模型药物+表面活性剂的二元体系；C模型药物+亲水性聚合物的二元体系；D模型药物+亲水性聚合物+表面活性剂的三元体系，每个处方平行重复三次。实施例2：固体分散体的制备
本发明中，GSD与载体两者质量比的适用范围为1:1-1:40，优选的GSD与载体质量比为1:25-1:35。载体中，亲水性聚合物与表面活性剂两者质量比的适用范围为1:1-10:1，优选的亲水性聚合物与表面活性剂质量比为2:1-5:1，例如亲水性聚合物与表面活性剂质量比为3:1。
分别制备0.2mg/ml GSD和2mg/ml各载体的丙酮-乙醇(1:1)储备液，含亲水性聚合物-表面活性剂-药物的三元处方体系为亲水性聚合物储备液225μl、表面活性剂储备液75μl和药物储备液300μl；只含亲水性聚合物-药物或只含表面活性剂-药物的二元处方体系为单个载体储备液300μl和药物储备液300μl，所有的处方均含载体0.6mg、药物60μg，总载体和药物的质量比为10:1(n＝3)。各处方溶液涡旋混匀，采用溶剂蒸发法，40℃减压真空干燥4h，制备固体分散体，蒸干溶剂后得到总固体0.66mg(药物+载体)。将各样品用铝箔避光室温放置过夜，即得。
实施例3：溶出度的测定
各处方加入300μl pH6.8的磷酸盐缓冲液，室温振摇2h，离心(10000r·min-1，5min)，取上清液150μl，加150μl乙腈多次混匀，采用HPLC测定溶出度。如表1所示，相比单独药物，二元和三元处方体系均在一定程度上提高了药物的溶出度。其中，特别是含HP-β-CD或Eudragit EPO作为亲水性聚合物的处方总体呈现出溶出度提高的效果，出乎发明人预料的是，其中部分处方溶出度高达20％以上。
表1不同载体体系固体分散体的溶出度(n＝3)
实施例4：孕三烯酮、左炔诺孕酮的二元/三元处方体系
用与上述实施例2、3同样的方法，构建孕三烯酮、左炔诺孕酮的二元/三元处方体系并测定溶出度，结果如表2所示。
表2以不同孕激素构成的不同载体体系固体分散体的溶出度
实施例5：固体分散体稳定性测定
对如表1列出的处方，测定其固体分散体的稳定性。
制备固体分散体的方法同上，但质量同比例增大3倍，即制备0.2mg/ml药物和2mg/ml各载体的丙酮-乙醇(1:1)储备液，含亲水性聚合物/表面活性剂/药物的三元处方体系为亲水性聚合物储备液675μl、表面活性剂储备液225μl和药物储备液900μl；只含亲水性聚合物/药物或只含表面活性剂/药物的二元处方体系为单个载体储备液900μl和药物储备液900μl，所有的处方均含载体1.8mg、药物180μg，总载体和药物的质量比为10:1(n＝3)。各处方溶液涡旋混匀，采用溶剂蒸发法(40℃减压真空干燥4h)制备固体分散体，蒸干溶剂后得到总固体1.98mg(药物+载体)。将各样品用铝箔避光室温放置过夜，即得。
各处方分别加入900μl pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液及pH 6.8磷酸盐缓冲液，室温振摇24h，分别于2h、6h、24h取样300μl，离心(10000r·min-1，5min)，取上清液150μl，加150μl乙腈多次混匀，采用HPLC测定其溶出度，结果如表3所示。
由表3可知，不同处方在不同pH条件下表现出的稳定性不同。在10个处方中，HP-β-CD-Cremophor EL-GSD(以下称为处方1)和HP-β-CD-Gelucire 44/14-GSD(以下称为处方2)在不同pH条件下均表现出非常稳定的溶出度(见表3)。
表3较优处方在各pH缓冲液中的溶出度(n＝3)
实施例6：处方放大
处方1:将0.2g GSD、1.5g HP-β-CD及0.5g Cremophor EL同时溶于50ml丙酮-乙醇(1:1)中，搅拌混匀，旋转蒸发除去溶剂，加入少量水溶解，冷冻干燥，制得GSD固体分散体约2.2g。
处方2:将0.2g GSD、1.5g HP-β-CD及0.5g Gelucire 44/14同时溶于50ml丙酮-乙醇(1:1)中，搅拌混匀，旋转蒸发除去溶剂，加入少量水溶解，冷冻干燥，制得GSD固体分散体约2.2g。
实施例7：固体分散体的体外质量评价
1.含量测定
取GSD原料药10mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，以流动相超声15min使溶解，放冷，稀释至刻度，配成约100μg/ml的对照品溶液；取处方1、处方2各10mg，精密称定，置于10ml容量瓶中，以流动相超声15min使溶解，放冷，稀释至刻度，作为供试品溶液。将对照液与供试液按含量测定方法进行测定(见表4)。结果表明，处方1、处方2的实测含量与理论投料量(药物与载体的投料质量比为1:10)基本一致，其RSD(％)值均符合要求，说明药物在载体中均匀分布，固体分散体的制备工艺可行。
表4固体分散体的含量测定结果(n＝3)
2.溶出度测定
取GSD原料药、处方1、处方2、处方1物理混合物及处方2物理混合物各3份(根据漏槽条件每份含GSD的量约3mg)，分别精密称定，投入溶出杯中，以1000m l水为溶出介质(37℃)，采用浆法，转速为100rpm，分别于5、10、15、20、30、45、60min取样2ml(及时补液2ml)，离心(10000rpm，5min)，取上清液进行HPLC测定，计算样品的溶出度，以溶出时间(min)为横坐标，溶出度(％)为纵坐标，绘制溶出速率曲线(见图1)。结果表明，GSD原料药溶出困难且缓慢，60min只溶出5％左右；GSD与载体的物理混合物相比GSD原料药而言溶出度有了一定程度的提高，60min可溶出20％以上；而制成固体分散体后GSD的溶出度有十分明显的提高，处方1与处方2在60min内均溶出50％以上，尤其是处方2，在5min溶出已达90％以上，约为GSD原料药溶出度的18倍，可见固体分散体不但显著增加了药物的溶出度而且也提高了其溶出速率。
3.扫描电镜观察(SEM)
将GSD原料药、处方1及处方2分别固定于专用样品台上，再将样品台置于LDM150D离子溅射仪里进行表面镀金制成标本，将标本置于XL-30环境扫描电子显微镜里进行观察(见图2(A)-图2(C))。由图2可知，GSD原料药与其固体分散体的表面结构明显不同，原料药以大小不一的药物晶体形式存在，而固体分散体的晶格发生改变，这可能是由于药物、HP-β-CD及表面活性剂(Gelucire 44/14或Cremophor EL)形成三相包合物所致。
4.热分析(DSC)
采用DSC-60对固体分散体进行热分析。将少许样品置于铝盘中，压片，置于DSC上进行测定，升温程序为30-225℃，升温速率为5℃/min(见图3(A)-图3(E))。由图可知，GSD原料药的熔点为197℃，制成固体分散体后，药物熔点峰消失，说明药物与载体形成固体分散体。另一方面，由于载体的主峰并没有变化，说明药物与载体形成的共聚物并没有改变载体的熔点，药物可能是以超细共聚物结晶形式存在于载体之中。
5.红外分析(FT-IR)
采用FTIR-8400S对固体分散体进行红外分析。将少许样品与溴化钾混合，压制成晶片，置于FT-IR中进行测定。结果显示，GSD原料药在1650cm-1为羰基的特征峰，制成固体分散体后，该特征峰吸收减弱；固体分散体在1108cm-1有吸收，提示二级氢键的存在，在1735cm-1的吸收提示醛基上的C-H伸缩键存在，而这些在原料药中没有，氢键和醛基的存在提示药物与载体间相互作用，这可能是提高药物溶出速率的原因之一。
6.初步稳定性评价
将处方1、处方2分别于高温(60℃)、高光(4500Lux)和高湿(25℃，RH 92.5％)条件下放置10天，并于第0、5、10天取样，考察样品的含量及溶出度(见表5)。结果表明，样品在高温及高光条件下，含量与溶出度均无明显变化，说明本品对光、热稳定；但样品在高湿条件下，含量与溶出度均有不同程度的下降，说明本品在潮湿环境中不稳定，提示制剂需要采取包衣手段或采用防潮包材以阻止药物在储存过程中的降解。
表5影响因素试验结果(n＝3)
比较例
比较例1
现有技术中，有采用聚乙烯吡咯烷酮(即Kollidon K30)与GSD制备的固体分散体。
发明人采用如前所述的测定方法，将本发明的①GSD+HP-β-CD、②GSD+HP-β-CD+Cremophor EL与GSD+聚乙烯吡咯烷酮(即Kollidon K30)的固体分散体在溶出度和稳定性的表现进行比较，结果如表6所示。
表6本发明与现有技术处方在各pH缓冲液中的溶出度之比较(n＝3)
比较例2
现有技术有GSD+Kollidon K30制备的片剂、已上市片剂“Minesse”(含60μg GSD和15μg EE)、左炔诺孕酮+Kollidon K30制备的片剂以及上市片剂“复方左炔诺孕酮片”。
将本发明固体分散体微丸与上述现有技术在水中的溶出度方面进行比较实验，结果分别见表7、表8。溶出度的测定方法参见2015年版《中国药典》溶出度与释放度测定方法项下第三法小杯法。
表7本发明GSD固体分散体微丸与现有技术GSD片剂的溶出度(％)比较
表8本发明左炔诺孕酮固体分散体微丸与现有技术左炔诺孕酮片剂的溶出度(％)比较
由上表可知，本发明的GSD固体分散体微丸和左炔诺孕酮固体分散体微丸在5min内的溶出度均在90％以上，远高于现有技术制备的片剂和上市片剂。
本发明孕激素固体分散体微丸的制备方法
实施例8：GSD固体分散体微丸的制备
采用Mini-Glatt流化床底喷技术制备GSD固体分散体微丸:将处方量GSD、HP-β-CD和Cremophor EL同时溶于一定浓度的乙醇溶液中，制备上药液。调节适当的工艺参数，将上药液喷载于蔗糖空白丸芯表面，干燥，制得GSD固体分散体微丸，将微丸灌装于4号胶囊，制成胶囊剂。
实施例9：左炔诺孕酮固体分散体微丸的制备
采用Mini-Glatt流化床底喷技术制备左炔诺孕酮固体分散体微丸:将处方量左炔诺孕酮、HP-β-CD和Cremophor EL同时溶于一定浓度的乙醇溶液中，制备上药液。调节适当的工艺参数，将上药液喷载于蔗糖空白丸芯表面，干燥，制得左炔诺孕酮固体分散体微丸，将微丸灌装于4号胶囊，制成胶囊剂。
实施例10：孕三烯酮固体分散体微丸的制备
采用Mini-Glatt流化床底喷技术制备孕三烯酮固体分散体微丸:将处方量孕三烯酮、HP-β-CD和Cremophor EL同时溶于一定浓度的乙醇溶液中，制备上药液。调节适当的工艺参数，将上药液喷载于蔗糖空白丸芯表面，干燥，制得孕三烯酮固体分散体微丸，将微丸灌装于4号胶囊，制成胶囊剂。
比较例3
以下为将本发明固体分散体微丸与现有GSD固体分散体的片剂在制备工艺方面进行的比较实验，结果见表9。与现有片剂的制备方法相比较，本发明微丸的制备方法简化制备步骤、缩短了制备时长，提高工艺可控性并降低成本，适合于工业化生产。
表9片剂和微丸的制备工艺比较
固体分散体微丸的质量评价(以GSD为例)
以上药率和溶出度为主要评价指标，考察各处方工艺因素对GSD微丸性质的影响。
1.上药率测定
取一粒胶囊，除去胶囊壳，精密称定，置于10mL容量瓶中，以流动相超声15min使溶解，放冷，稀释至刻度，摇匀，制备样品溶液。将样品离心(16000rpm，5min)，取上清液进行HPLC测定。色谱条件如下:色谱柱:岛津GL Inertsil ODS-3(250mm×4.6mm，5μm)，流动相:乙腈-水(60:40)，检测波长:238nm，流速:1.0mL·min-1，柱温:35℃。
2.溶出度测定
取6粒胶囊，分别投入溶出杯中，在37℃条件下，以100mL水为溶出介质，采用浆法，转速为50rpm，分别于5、10、20、30、45min取样2mL(及时补液2mL)，离心(16000rpm，5min)，取上清液进行HPLC测定，计算各时间点的溶出度，以溶出时间(min)为横坐标，溶出度(％)为纵坐标，绘制溶出速率曲线。
3.GSD固体分散体微丸处方工艺参数确定
3.1药物-载体比例
通常药物-载体比例对固体分散体的形成及性质具有较大影响，固定其它处方工艺参数，药物-载体比例为GSD:(HP-β-CD+Cremophor EL)＝1:1、1:3、1:5、1:10、1:20、1:50(其中HP-β-CD:Cremophor EL＝3:1)，制备固体分散体微丸，并测定微丸的上药率及溶出度，考察药物-载体比例对上药率与溶出度的影响，并与原料药、药物-载体物理混合物及固体分散体粉末的溶出速率进行比较(见图4(A)-图4(B))。
由图4可知，不同药物载体比例的微丸上药率基本都接近100％，无明显差别。在溶出速率方面，原料药<药物载体物理混合物<固体分散体粉末<不同药物载体比例的微丸。其中，原料药的溶出速率最慢，45min累积溶出不到5％，说明药物溶出困难，需采取相应的制剂手段增加其溶出度；药物载体物理混合物45min累积溶出了20％左右，说明载体可在一定程度上帮助提高了药物溶出；制成固体分散体粉末后，相同时间内累积溶出了60％左右，说明固体分散体可有效改善了难溶性药物的溶出；制成微丸后，相同时间内累积溶出达80％以上，说明同样是采用了固体分散体技术，微丸形式比粉末形式更容易促使药物溶出，且随着药物载体比例的增加，溶出速率呈加快趋势。但当药物载体比例增加到1:50时，溶出速率反而下降，这可能是由于药物载体比例过大，导致上药溶液浓度大，药物重结晶析出在微丸表面，从而使溶出速率减慢。本发明适用的GSD与载体的质量比为1:1-1:40，优选的选择药物与载体比例为1:25-1:35。
3.2乙醇浓度
固定药物-载体比例为1:20的条件下，并调节其它处方工艺参数，对不同乙醇浓度进行考察。由于GSD及其载体无法完全溶解于30％乙醇，因此乙醇浓度定为50％、70％、90％和100％(V/V)，考察不同浓度乙醇对微丸上药率与溶出度的影响(见图5(A)-图5(B))。
由图5可知，各浓度乙醇的上药率基本无差别，不同浓度乙醇微丸的溶出度也无明显差异。本发明适用的乙醇浓度范围为50％-100％(V/V)。但乙醇浓度过高容易产生静电，且结合成本与环保的考量，优选乙醇浓度为50-80％。
3.3上药液浓度
固定药物-载体比例为1:20，乙醇浓度为70％的条件下，调节其它工艺参数，考察上药液质量浓度为0.77％、1.02％、1.53％和2.56％时微丸的上药率和溶出度(见图6(A)-图6(B))。
不同质量浓度上药液的上药率基本无明显差别，但对于溶出速率而言，质量浓度1.53％＝1.02％>2.56％>0.77％。其中，上药液质量浓度为1.53％和1.02％的溶出速率基本相似，且溶出最快，其次为质量浓度2.56％,质量浓度0.77％时溶出最慢。本发明适用的上药液质量浓度为0.96％-3.84％。
由于流化床包衣技术制备固体分散体需要借助溶液的黏性(载体材料或药物产生的黏性)将固体分散体层附着于空白丸芯表面，而溶液的黏度与其浓度直接相关，因此溶液浓度不能过小，否则材料损失会增加；而溶液浓度过大，会因黏度过大而影响操作过程，故为减少有机溶剂用量，缩短操作过程，节约成本，在溶液黏度不影响溶出速率的前提下，应尽量提高溶液浓度，因此优选上药液质量浓度为1.40％-3.07％。
4.GSD固体分散体微丸制备流化床工艺参数
4.1进风风量考察
固定药物-载体比例为1:20、粘合剂为70％乙醇、上药液质量浓度为1.53％的条件下，调节其它工艺参数，考察0.3、0.4、0.5bar不同进风风量对微丸上药率与溶出度的影响(见图7(A)-图7(B))。
由图7可知，不同进风风量制得的固体分散体微丸在上药率和溶出度方面均无明显差异，说明进风风量对固体分散体的形成与溶出度没有影响。本发明适用的进风风量为0.3-0.5bar，可根据流化状态调节进风风量，例如选择进风风量为0.4bar。
4.2进风温度考察
固定药物-载体比例为1:20、粘合剂为70％乙醇、上药液质量浓度为1.53％、进风风量0.4bar的条件下，调节其它工艺参数，考察45℃、50℃、55℃和60℃不同进风温度对微丸上药率与溶出度的影响(见图8(A)-图8(B))。
结果表明，不同进风温度制得的固体分散体微丸，上药率和溶出度均无明显差别，说明进风温度对固体分散体的形成与溶出度没有影响。本发明适用的进风温度为45-60℃，从上药过程的流化状态和上药效率综合考虑，例如选择进风温度为55℃。
4.3雾化压力考察
固定药物-载体比例为1:20、粘合剂为70％乙醇、上药液质量浓度为1.53％、进风风量0.4bar、进风温度55℃的条件下,考察0.8、1.2、1.5和2.0bar不同雾化压力对微丸上药率与溶出度的影响(见图9(A)-图9(B))。不同雾化压力对微丸的上药率基本无影响；在溶出度方面，随雾化压力的增大，溶出速率略有增快的趋势，但基本变化不大。本发明适用的雾化压力为0.8-2.0bar，为提高上药效率，例如将雾化压力设定为2.0bar。
5.GSD固体分散体微丸的处方制备工艺
以下举例说明本发明GSD固体分散体微丸的制备过程:
将GSD、HP-β-CD、Cremophor EL按药物载体1:20的比例同时溶于70％乙醇溶液中，上药液质量浓度为1.53％，制备上药液。取空白丸芯50g置于流化床中，调节流化床的进风风量为0.4bar，进风温度为55℃，雾化压力为2.0bar，以一定喷液速率将上药液载于空白丸芯表面，再调小雾化压力，使载药微丸继续流化干燥10min，即得。
6.讨论
GSD活性强，投药量低，处方制备过程中不易分散均匀，对制剂处方工艺带来较高挑战；且其属于难溶性药物，会对制剂的溶出带来影响，造成生物利用度低的问题。
本发明采用流化床技术制备GSD固体分散体，改善了GSD的溶出和制剂含量均匀度问题。流化床的进风风量、进风温度及雾化压力等工艺参数对制剂的性质有一定影响:
(1)进风风量是影响流化状态的一个主要因素，若进风风量过小，水分不能及时挥散，导致上药过程中产生粘连现象；进风风量过大，会使微丸撞击筛网而损失，影响载药均匀性。本发明适用的进风风量范围为0.3-0.5ba r。
(2)进风温度是保证微丸质量和制剂释药重现性的关键，通过调节粘合剂的蒸发速度进而影响微丸的载药过程，一般应控制进风温度高于聚合物的最低成膜温度10℃～20℃。温度过高，溶剂挥发过快，易产生静电而使微丸挂壁；温度过低，溶剂挥发过慢，会使微丸相互粘连；若温度低于聚合物最低成膜温度，则药物无法载于微丸表面。本发明适用的进风温度范围为45-60℃。
(3)雾化压力是影响粘合剂能否在上药过程中达到最佳雾化状态的重要因素。雾化压力过小，则粘合剂形成液滴过大，这会造成粘合剂无法均匀铺展在微丸表面，并且由于溶剂无法及时干燥而导致微丸粘连；雾化压力过大，则会引起雾化液滴过小，溶剂挥发过快而造成粘合剂不能及时在微丸表面铺展，导致材料损失。过大的雾化压力会加剧微丸之间及微丸与器壁之间的碰撞而破碎，亦会破坏微丸的流化状态，严重影响微丸上药率。故应根据需要，调节合适的雾化压力。实验结果表明，流化床的进风风量，进风温度，雾化压力对本处方的上药率及累积释放量无显著影响。本发明适用的雾化压力范围为0.8-2.0bar。
本发明为GSD及难溶性激素药物口服固体制剂溶出度和含量均匀度的提高提供极具意义的参考。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和替换都被包括在本发明中，并以所附的权利要求书界定保护范围。

Claims (6)

1.一种孕激素固体分散体，包括孕激素和载体，其处方和制备方法为，将0.2g孕二烯酮、1.5g羟丙基-β-环糊精及0.5g聚氧乙烯蓖麻油CremophorEL同时溶于50ml丙酮-乙醇(1:1)中，搅拌混匀，旋转蒸发除去溶剂，加入少量水溶解，冷冻干燥，制得孕二烯酮固体分散体。
2.一种孕激素固体分散体，包括孕激素和载体，其处方和制备方法为，将0.2g孕二烯酮、1.5g羟丙基-β-环糊精及0.5g月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire44/14同时溶于50ml丙酮-乙醇(1:1)中，搅拌混匀，旋转蒸发除去溶剂，加入少量水溶解，冷冻干燥，制得孕二烯酮固体分散体。
3.一种孕激素固体分散体微丸，其特征在于，包括微丸丸芯及附着于所述微丸丸芯表面的如权利要求1或2中所述的孕激素固体分散体，所述微丸丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯。
4.一种孕激素固体分散体微丸的制备方法，其特征在于，将权利要求1或2中所述的固体分散体溶于乙醇中制备上药液，利用流化床包衣技术于流化床中将所述上药液载于空白丸芯表面，经流化干燥制备得到所述孕激素固体分散体微丸。
5.如权利要求4所述的孕激素固体分散体微丸的制备方法，其特征在于，所述流化床包衣技术的方法中，上药液质量浓度为0.96％-3.84％，进风风量为0.3-0.5bar，进风温度为45-60℃。
6.如权利要求5所述的孕激素固体分散体微丸的制备方法，其特征在于，孕激素与载体的质量比为1:25-1:35，上药液质量浓度为1.40％-3.07％。
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