CN106333930A - 一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法。具体而言，本发明的阿齐沙坦微丸片由阿齐沙坦微丸和药用辅料压片而成，其中阿齐沙坦微丸占75％～88％，药用辅料占12～25％；阿齐沙坦微丸由阿齐沙坦、空白丸芯、粘合剂和包衣材料制成，药用辅料包含稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。本发明采用流化床包衣技术制得阿齐沙坦微丸，使得主药含量均匀，再通过添加药用辅料压片得到阿齐沙坦微丸片，药物进入消化道后形成规则的小单元，其表面积增加，提高了药物的溶出速度和生物利用度，并且微粒均匀分布，提高了药物释放的稳定性。

Description

一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦(英文名Azilsartan，结构如下所示)是一款血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦)类药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的沙坦类药物，具有沙坦类药物所共有的降压效果平稳、疗效好、作用时间长、副作用较小等优点。随着高血压患病率的逐年上升，沙坦类药物日益受到关注。由日本武田制药公司研发的阿齐沙坦片于2012年在日本批准上市，与目前常用的同类抗高血压药物缬沙坦和奥美沙坦相比，其临床阶段的疗效更为显著。

阿齐沙坦属于难溶性药物，其在水中的溶解度小于9μg/ml，几乎不溶于水。在制成药物制剂时，往往需要通过特殊方式进行处理，提高其体外溶出速度，保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效。中国专利申请CN102895205A中公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂，其特征在于控制阿齐沙坦粒径D₉₀≤20μm，对粒径的控制要求较高；中国专利申请CN101528262A中公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物，其主要特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出，但这种方法提高体外溶出的效果有限；中国专利申请CN103260605A中公开了一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物，载体材料选自聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯，需要将活性成分和载体材料溶于有机溶剂中再除去，工艺操作较难，并且存在有机溶剂残留的问题。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法。本发明的阿齐沙坦微丸片由阿齐沙坦微丸和药用辅料压片而成，其中阿齐沙坦微丸由空白丸芯上药后包薄膜衣而成。与现有技术相比，本发明的阿齐沙坦微丸片可以迅速崩解成独立的微丸小单元，缩短了崩解时限，加快了溶出速度，提高了生物利用度和药物释放的稳定性。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种阿齐沙坦微丸片，其由阿齐沙坦微丸和药用辅料制成，所述阿齐沙坦微丸占所述阿齐沙坦微丸片总重量的75％～88％，优选80％；所述药用辅料占所述阿齐沙坦微丸片总重量的12～25％，优选20％。

在上述阿齐沙坦微丸片中，所述阿齐沙坦微丸由以重量百分比计的下列组分制成：阿齐沙坦20～35％，优选28％；空白丸芯50％～70％，优选60％；粘合剂5％～15％，优选8％；包衣材料2％～5％，优选4％。

优选地，在上述阿齐沙坦微丸中，所述空白丸芯为蔗糖空白丸芯或微晶纤维素空白丸芯。

优选地，在上述阿齐沙坦微丸中，所述粘合剂选自聚维酮(如PVP-K30)、羟丙甲纤维素(如HPMC-E5)、羟丙基纤维素中的任意一种或其任意比例的混合物。

优选地，在上述阿齐沙坦微丸中，所述包衣材料为欧巴代。

在上述阿齐沙坦微丸片中，所述药用辅料包含稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂；其中：所述稀释剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的7％～20％，优选13％；所述粘合剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的2％～3％，优选2.5％；所述崩解剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的1％～5％，优选3％；所述润滑剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的1％～2％，优选1.5％。

优选地，在上述药物辅料中，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的任意一种或其任意比例的混合物。

优选地，在上述药物辅料中，所述粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素。

优选地，在上述药物辅料中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的任意一种或其任意比例的混合物。

优选地，在上述药物辅料中，所述润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或其任意比例的混合物。

一种阿齐沙坦微丸片的制备方法，其包括如下步骤：

(1)阿齐沙坦微丸的制备：将用于制备微丸的粘合剂溶于乙醇溶液中，得到粘合剂溶液；将阿齐沙坦加入到粘合剂溶液中，分散均匀后，得到上药包衣液；将空白丸芯置于流化床中，喷入上药包衣液，得到含药丸芯；将包衣材料用于水中，得到包衣溶液，喷入流化床中进行薄膜包衣，得到阿齐沙坦微丸；

(2)阿齐沙坦微丸片的制备：向步骤(1)中获得的阿齐沙坦微丸中加入药用辅料，混合均匀后压片，得到阿齐沙坦微丸片。

在上述制备方法中，步骤(1)中所述乙醇溶液中乙醇的体积百分比为50～70％，优选60％。

在上述制备方法中，步骤(1)中所述粘合剂溶液中粘合剂的质量浓度为3％～5％(w/v)，优选3.5％。

在上述制备方法中，步骤(2)中所述包衣溶液中包衣材料的质量浓度为6％～10％(w/v)，优选8％。

与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有如下优点：

(1)现有上市的多单元制剂多以小单元填充胶囊为主，而本发明的微丸片则属于多单元片剂，不仅具有微丸剂型所共有的粒径小、受胃排空影响小、胃肠道分散均匀、增加药物溶出度，减少药物刺激等优点，还能降低胶囊灌装带来的高成本，并且服用方便，增加了患者用药的顺应性；

(2)针对现有的阿齐沙坦片溶出速度慢这一问题，本发明采用流化床包衣技术制得阿齐沙坦微丸，使得主药含量均匀，再通过添加药用辅料压片得到阿齐沙坦微丸片，药物进入消化道后形成规则的小单元，其表面积增加，提高了药物的溶出速度和生物利用度，并且微粒均匀分布，提高了药物释放的稳定性。

附图说明

图1为本发明的阿齐沙坦微丸片和现有技术中的阿齐沙坦片的溶出曲线图。

具体实施方式

以下将结合附图和具体实施例来进一步描述本发明的技术方案。需要说明的是，下列实施例仅用于例证目的，而并不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明的范围之内。另外，除非另有说明，下列实施例中所使用的仪器、材料、试剂等均可通过常规商业手段获得。

实施例1：阿齐沙坦微丸片的制备。

(1)阿齐沙坦微丸的制备：

按照下列配方称量各个组分：

将羟丙甲纤维素E5溶于60％乙醇溶液中，得到3.5％(w/v)的粘合剂溶液，然后将阿齐沙坦加入到粘合剂溶液中，分散均匀后，得到上药包衣液；将蔗糖空白丸芯置于流化床中，开启底喷程序，预热，待物料温度达到平衡后，喷入上药包衣液，得到含药丸芯；将欧巴代溶于水中，得到8％(w/v)的包衣溶液，喷入流化床中进行薄膜包衣，得到阿齐沙坦微丸。

(2)阿齐沙坦微丸片的制备：

按照下列配方称量各个组分：

向步骤(1)中获得的阿齐沙坦微丸中加入乳糖、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀后压片，得到阿齐沙坦微丸片。

实施例2：阿齐沙坦微丸片的制备。

(1)阿齐沙坦微丸的制备：

按照下列配方称量各个组分：

将聚维酮K30溶于60％乙醇溶液中，得到3.5％(w/v)的粘合剂溶液，然后将阿齐沙坦加入到粘合剂溶液中，分散均匀后，得到上药包衣液；将蔗糖空白丸芯置于流化床中，开启底喷程序，预热，待物料温度达到平衡后，喷入上药包衣液，得到含药丸芯；将欧巴代溶于水中，得到8％(w/v)的包衣溶液，喷入流化床中进行薄膜包衣，得到阿齐沙坦微丸。

(2)阿齐沙坦微丸片的制备：

按照下列配方称量各个组分：

向步骤(1)中获得的阿齐沙坦微丸中加入微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混合均匀后压片，得到阿齐沙坦微丸片。

实施例3：阿齐沙坦微丸片的制备。

(1)阿齐沙坦微丸的制备：

按照下列配方称量各个组分：

将羟丙基纤维素溶于60％乙醇溶液中，得到3.5％(w/v)的粘合剂溶液，然后将阿齐沙坦加入到粘合剂溶液中，分散均匀后，得到上药包衣液；将微晶纤维素空白丸芯置于流化床中，开启底喷程序，预热，待物料温度达到平衡后，喷入上药包衣液，得到含药丸芯；将欧巴代溶于水中，得到8％(w/v)的包衣溶液，喷入流化床中进行薄膜包衣，得到阿齐沙坦微丸。

(2)阿齐沙坦微丸片的制备：

按照下列配方称量各个组分：

向步骤(1)中获得的阿齐沙坦微丸中加入乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、滑石粉和胶态二氧化硅，混合均匀后压片，得到阿齐沙坦微丸片。

实施例4：阿齐沙坦微丸片的制备。

(1)阿齐沙坦微丸的制备：

按照下列配方称量各个组分：

将羟丙甲纤维素溶于60％乙醇溶液中，得到3.5％(w/v)的粘合剂溶液，然后将阿齐沙坦加入到粘合剂溶液中，分散均匀后，得到上药包衣液；将微晶纤维素空白丸芯置于流化床中，开启底喷程序，预热，待物料温度达到平衡后，喷入上药包衣液，得到含药丸芯；将欧巴代溶于水中，得到8％(w/v)的包衣溶液，喷入流化床中进行薄膜包衣，得到阿齐沙坦微丸。

(2)阿齐沙坦微丸片的制备：

按照下列配方称量各个组分：

向步骤(1)中获得的阿齐沙坦微丸中加入乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、滑石粉和胶态二氧化硅，混合均匀后压片，得到阿齐沙坦微丸片。

对比实施例1：阿齐沙坦片的制备。

按照CN102895205A中提供的方法制备阿齐沙坦片。

处方：

制备工艺(直接压片)：将阿齐沙坦、直压甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实验例1：药物溶出度测试。

取实施例1至4以及对比实施例1中得到的阿齐沙坦微丸片，按照溶出度测定法(中国药典2015年版第四部0931第二法)，以pH4.5(含0.5％十二烷基硫酸钠)溶液1000ml作为溶出介质，转速为75rpm，依法操作，在不同的取样时间点(5/10/15/20/30/45/60分钟)分别取溶液2ml，离心，上清液作为供试品溶液，利用HPLC测定。另取阿齐沙坦对照品约10mg，精密称定，置于10ml量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0ml，置于100ml量瓶中，加入各种溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片的溶出量。溶出度测试结果如表1和图1所示。

表1.溶出度测定结果

从表1和图1中可知，与普通阿齐沙坦片剂相比，本发明的实施例1至4中制备的阿齐沙坦微丸片具有较快的溶出速度。

实验例2：药物稳定性测试。

取阿齐沙坦微丸片在光照、高温、高湿等影响因素参与的条件下放置10天，并模拟上市包装后在加速条件下放置6个月(180天)，分别定期进行产品稳定性考察，考察结果如表2所示。

表2.稳定性考察结果

稳定性试验结果表明，本发明的阿齐沙坦微丸片在各个时间点的考察项目均符合规定，具有优异的稳定性。

Claims (10)

1.一种阿齐沙坦微丸片，其由阿齐沙坦微丸和药用辅料制成，所述阿齐沙坦微丸占所述阿齐沙坦微丸片总重量的75％～88％；所述药用辅料占所述阿齐沙坦微丸片总重量的12～25％。

2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦微丸片，其特征在于：

所述阿齐沙坦微丸占所述阿齐沙坦微丸片总重量的80％；所述药用辅料占所述阿齐沙坦微丸片总重量的20％。

3.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦微丸片，其特征在于：

所述阿齐沙坦微丸由以重量百分比计的下列组分制成：阿齐沙坦20～35％；空白丸芯50％～70％；粘合剂5％～15％；包衣材料2％～5％。

4.根据权利要求3所述的阿齐沙坦微丸片，其特征在于：

所述阿齐沙坦微丸由以重量百分比计的下列组分制成：阿齐沙坦28％；空白丸芯60％；粘合剂8％；包衣材料4％。

5.根据权利要求3所述的阿齐沙坦微丸片，其特征在于：

所述空白丸芯为蔗糖空白丸芯或微晶纤维素空白丸芯；

所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的任意一种或其任意比例的混合物；

所述包衣材料为欧巴代。

6.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦微丸片，其特征在于：

所述药用辅料包含稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂；其中：

所述稀释剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的7％～20％；

所述粘合剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的2％～3％；

所述崩解剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的1％～5％；

所述润滑剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的1％～2％。

7.根据权利要求6所述的阿齐沙坦微丸片，其特征在于：

所述稀释剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的13％；

所述粘合剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的2.5％；

所述崩解剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的3％；

所述润滑剂占所述阿齐沙坦微丸片总重量的1.5％。

8.根据权利要求6所述的阿齐沙坦微丸片，其特征在于：

所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的任意一种或其任意比例的混合物；

所述粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素；

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的任意一种或其任意比例的混合物；

所述润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或其任意比例的混合物。

9.一种根据权利要求1至8中任一项所述的阿齐沙坦微丸片的制备方法，其包括如下步骤：

1)阿齐沙坦微丸的制备：将用于制备微丸的粘合剂溶于乙醇溶液中，得到粘合剂溶液；将阿齐沙坦加入到粘合剂溶液中，分散均匀后，得到上药包衣液；将空白丸芯置于流化床中，喷入上药包衣液，得到含药丸芯；将包衣材料溶于水中，得到包衣溶液，喷入流化床中进行薄膜包衣，得到阿齐沙坦微丸；

2)阿齐沙坦微丸片的制备：向步骤1)中获得的阿齐沙坦微丸中加入药用辅料，混合均匀后压片，得到阿齐沙坦微丸片。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：

步骤1)中所述乙醇溶液中乙醇的体积百分比为50～70％；

步骤1)中所述粘合剂溶液中粘合剂的质量浓度为3％～5％w/v；

步骤2)中所述包衣溶液中包衣材料的质量浓度为6％～10％w/v。