CN102670514A

CN102670514A - 阿戈美拉汀固体制剂

Info

Publication number: CN102670514A
Application number: CN2012101434742A
Authority: CN
Inventors: 彭俊清; 代孔恩; 葛光华; 胡李斌; 李巧霞
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-04-29
Filing date: 2012-04-29
Publication date: 2012-09-19
Anticipated expiration: 2032-04-29
Also published as: CN102670514B

Abstract

本发明提供了一种阿戈美拉汀固体制剂。该固体制剂通过将阿戈美拉汀与载体进行热熔挤出得到阿戈美拉汀的固体分散体，固体分散体进一步可制备成为固体制剂。本发明提供的产品溶出良好，质量可控。

Description

阿戈美拉汀固体制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及阿戈美拉汀固体分散体及制备方法以及包含该固体分散体的制剂。

背景技术

阿戈美拉汀片(agomelatine tablets)由法国施维雅公司开发，规格是25mg，其商品名为维度新，

主要用于成人抑郁症的治疗，2009年2月获得欧盟的上市批准，是世界上第一个褪黑激素受体激动剂抗抑郁药。其分子结构式如下：

阿戈美拉汀溶解性欠佳，其在pH＝1.0的盐酸溶液，在pH＝4.5的醋酸盐缓冲液，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液和水中几乎不溶，因此在制剂工艺中需要提高其溶出度以增强其生物利用度。

溶解性差的药物在制剂开发中带来了技术困难，主要是低溶出度导致吸收困难或生物利用度下降，因此需要解决溶解性差药物的溶出问题。

专利CN102218050A公开了一种制备阿戈美拉汀片的制备方法。其通过将阿戈美拉汀进行微粉化以提高溶出度的效果，特别是达到较小的颗粒度可以达到良好的溶出效果。但是对药物进行微粉化需要专用的气流粉碎设备，生产上比较繁琐，需要对药物进行颗粒度的质量控制，这都降低了生产效率。

固体分散体是药物以分子，无定形或微晶状态高度分散在固体载体中的系统，许多研究者对固体分散体进行了广泛深入的研究，证明将难溶性药物制备成为固体分散体是提高其溶解度和溶出速度的方法之一。热熔挤出法是固体分散体制备方法之一。该方法通过在加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传送，剪切混合和熔融挤压，相对传统的制备方法，该法生产效率高，不需要溶剂，适合工业化生产等特点。

发明内容

本发明提供了一种新的阿戈美拉汀固体分散体及其制备方法，及含该固体分散体的固体制剂。

本发明的第一方面，提供了一种阿戈美拉汀的固体分散体，其中包括：a)阿戈美拉汀；b)载体；所述载体选自聚维酮、共聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一种或几种，其中阿戈美拉汀与载体的重量比例为1∶0.5至1∶5之间。

聚维酮(PVP)是一种白色到乳白色、无臭或几乎无臭的吸湿性细粉，主要成分为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。聚维酮对热稳定性好，以聚维酮为载体的组合物主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。

共聚维酮为水溶性有机高分子化合物，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮(PVP)与醋酸乙烯酯(VA)的共聚物(简称PVP/VA)。由于共聚维酮分子是PVP和VA的共聚结构，因此它兼具了两者的性质，共聚维酮保留了PVP良好的水溶性、粘结性和成膜性，又比PVP具有相对低得多的吸水性和更为宽广的溶解性能、更好的塑性和更强的表面活性，对疏水性表面的亲和力比聚维酮(PVP)大。

用于本发明的聚维酮(PVP)和共聚维酮可以通过公知的方法产生，或者可以选自市售的产品，市售商品例子包括“Plasdone K-25”“Plasdone K-29/32”、“Plasdone S-630”(International Specialty Products)或“Kollidon 25”、“Kollidon 30”、“Kollidon 12PF”、“Kollidon17PF”、“Kollidon VA64”、“Kollidon VA64Fine”(BASF)等。

泊洛沙姆是非离子型的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，用于本发明的泊洛沙姆选择常温下为固态的型号，比如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。

聚乙二醇选择是固态等级，比如PEG1000，PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000等。

当高分子聚合物用量太少，阿戈美拉汀无法与载体形成的固体分散体，但当高分子聚合物用量太多，会导致在制剂工艺上的困难。比如由于高分子用量过多，会导致其他辅料使用量上受到限制，而产生一些比如物料流动性，可压性不好，以及片子崩解时间过长等制剂工艺中遇到的问题。本发明人通过大量的实验筛选发现当阿戈美拉汀与载体的比例为1∶0.5至1∶5之间可以获得满意性能固体分散体，此时既能满足制备成为固体分散体，又能满足制剂工艺的需要。阿戈美拉汀与载体的重量比例优选为1∶0.5至1∶3之间，更优选为1∶1至1∶3之间。

本发明的第二方面，提供了一种制备上述的阿戈美拉汀固体分散体的方法，包含以下步骤：

(1)将阿戈美拉汀与所述载体混合；

(2)将步骤“1”得到的混合物通过热熔挤出机制备得到固体分散体。

其中热熔挤出机的加热温度优选控制100-160℃之间。

根据本发明的方法制备得到的阿戈美拉汀固体分散体，其中阿戈美拉汀以无定型状态存在。

将本发明的阿戈美拉汀固体分散体，放在温度40±2℃，相对湿度为75±5％的环境中，放置6个月，X射线衍射图谱表明，这些分散体在放置6月后，依然以无定形状态存在，说明固体分散体稳定。

本发明的第三个方面提供了含有本发明所述的阿戈美拉汀固体分散剂的固体制剂，所述固体制剂可以为片剂或胶囊剂。上述阿戈美拉汀固体制剂中还含有适量的药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料。通过将热熔挤出制备提到的固体分散体进行粉碎后，再与上述辅料进行混合即可进行压片，进一步制备即得上述固体制剂。

适合本发明的阿戈美拉汀固体制剂的稀释剂包括：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、普鲁兰糖、糊精、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、麦芽糖醇。

适合本发明的阿戈美拉汀固体制剂的崩解剂包括：羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。

适合本发明的阿戈美拉汀固体制剂的粘合剂包括：羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、淀粉糖浆、山梨醇、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素。

适合本发明的阿戈美拉汀固体制剂的润滑剂包括：滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶。

本发明提供的阿戈美拉汀固体分散体质量稳定，所得到固体制剂具有良好体外溶出性能，并且制备固体分散体的方法简单，清洁，适合工业化生产。

附图说明

图1为阿戈美拉汀原料药的X-射线粉末衍射图谱；

图2为实施例2制备的阿戈美拉汀固体分散体的X-射线粉末衍射图谱；

图3是共聚维酮的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。为证明该技术的优点，实施例1-14所用的阿戈美拉汀为同一批次原料，具有相同颗粒度。

实施例1

阿戈美拉汀固体分散体的制备：

称取10g阿戈美拉汀和5g聚维酮(型号Kollidon 12PF)混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为100℃。

实施例2

阿戈美拉汀固体分散体的制备：

称取10g阿戈美拉汀和5g共聚维酮(型号Kollidon VA64)混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为130℃。

实施例3

阿戈美拉汀固体分散体的制备：

称取10g阿戈美拉汀和10g聚维酮(型号Kollidon 30)混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为160℃。

实施例4

阿戈美拉汀固体分散体的制备：

称取10g阿戈美拉汀和5g聚维酮(型号Kollidon 12PF)，5g泊洛沙姆407混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为120℃。

实施例5

称取10g阿戈美拉汀和5g共聚维酮(型号Kollidon VA64)，5g泊洛沙姆188混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为120℃。

实施例6

阿戈美拉汀固体分散体的制备：

称取10g阿戈美拉汀和10g聚维酮(型号Kollidon 12PF)，10g泊洛沙姆188混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为130℃。

实施例7

阿戈美拉汀固体分散体的制备：

称取10g阿戈美拉汀和30g共聚维酮(型号Kollidon VA64)，20g泊洛沙姆407混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为130℃。

实施例8

阿戈美拉汀固体分散体的制备：

称取10g阿戈美拉汀和10g聚维酮(型号Kollidon 30)，10g PEG6000混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为150℃。

实施例9

阿戈美拉汀固体分散体的制备：

称取10g阿戈美拉汀和20g共聚维酮(型号Kollidon VA64)，30gPEG6000混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为130℃。

实施例10

阿戈美拉汀固体分散体的制备：

称取10g阿戈美拉汀和10g聚维酮(型号Kollidon 12PF)，20gPEG4000混合均匀后加入到热熔挤出机中，挤出机的温度设定为130℃。

实施例11

阿戈美拉汀片，处方如下：

阿戈美拉汀片的制备工艺：固体分散体(处方1，2，3，4，5分别采用实施例1，3，5，7，8制备的固体分散体)与乳糖，预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合后压片。

实施例12

阿戈美拉汀胶囊，处方如下：

阿戈美拉汀胶囊的制备工艺：固体分散体(处方6，7，8，9，10分别采用实施例2，4，6，9，10制备的固体分散体)与乳糖，预胶化淀粉，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合后灌装胶囊。

对比实施例13

将阿戈美拉汀，聚维酮，乳糖，预胶化淀粉，交联聚维酮，羧甲基淀粉纳，微粉硅胶，硬脂酸镁按照处方1的比例直接混合，压片。

对比实施例14

将阿戈美拉汀，聚维酮，PEG，乳糖，预胶化淀粉，交联聚维酮，硬脂酸镁按照处方10的比例直接混合，灌装胶囊。

实施例15

固体制剂溶出度实验：

片剂和胶囊，在pH＝1.0溶出介质，转速50rpm，桨法，900ml条件下测定溶出曲线，结果如下：

处方	10min	20min	30min	45min	60min
						处方1	78.0	90.0	92.4	97.3	99.5
处方2	79.1	90.1	94.4	97.0	100.3
						处方3	80.0	87.0	95.3	99.7	99.7
处方4	80.3	90.5	95.2	99.8	99.5
						处方5	69.0	92.0	93.6	96.6	100.6
处方6	80.0	88.0	94.5	99.0	100.0
						处方7	79.1	90.1	95.4	99.0	101.3
处方8	80.0	98.0	99.3	99.7	100.7
						处方9	80.3	95.5	99.2	99.8	99.5
处方10	69.0	97.0	98.6	99.6	99.6
						对比实施例13	23.0	48.4	65.6	74.1	84.2
对比实施例14	10.3	32.5	53.6	67.4	80.4

由处方1-10以及对比实施例13，14的溶出度结果可知，阿戈美拉汀与载体的重量比例在1∶0.5至1∶5之间时，可以提高固体制剂溶出速率和溶出度，在经济、方便的基础上达到了工艺改进的目的。

实施例15

稳定性考察：

高温试验：取处方3的阿戈美拉汀片置于玻璃平皿中，在60±2℃恒温箱中放置10天，于0、5、10天分别取样检测。

高湿试验：取处方3的阿戈美拉汀片置于玻璃平皿中，在25℃，相对湿度90％±5％中放置10天，于0、5、10天分别取样检测。

检测结果如下：

以上实验结果可知，阿戈美拉汀在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、环境中都比较稳定，具有可以商业化生产的药用意义。

Claims

1.一种阿戈美拉汀的固体分散体，包括：

a)阿戈美拉汀；b)载体；

所述载体选自聚维酮、共聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一种或几种，其中阿戈美拉汀与载体的重量比例为1∶0.5至1∶5之间。

2.权利要求1的阿戈美拉汀固体分散体，其中阿戈美拉汀与所述载体的重量比例为1∶0.5至1∶3之间。

3.根据权利要求2的阿戈美拉汀固体分散体，其中阿戈美拉汀与所述载体的重量比例为1∶1至1∶3之间。

4.根据权利要求1的阿戈美拉汀固体分散体，其特征在于将阿戈美拉汀与所述载体通过热熔挤出机制备得到。

5.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀固体分散体，其特征在于热熔挤出机的加热温度控制在100-160℃之间。

6.根据权利要求5所述的阿戈美拉汀固体分散体，其特征在于所述阿戈美拉汀以无定形状态存在。

7.制备如权利要求1的阿戈美拉汀固体分散体的方法，包含以下步骤：

1)将阿戈美拉汀与所述载体混合；

2)将步骤“1”得到的混合物通过热熔挤出机制备得到固体分散体。

8.根据权利要求7所述的方法，其中热熔挤出机的加热温度控制在100-160℃之间。

9.一种固体制剂，其特征在于含有如权利要求1所述阿戈美拉汀的固体分散体。

10.根据权利要求9的固体制剂，所述固体制剂选自片剂或胶囊剂。