CN103816129A - 阿戈美拉汀口崩片 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿戈美拉汀口腔崩解片。该口崩片通过将阿戈美拉汀与载体进行热熔挤出得到阿戈美拉汀的挤出物，进一步可制备成为口崩片。该口崩片口感良好，质量可控。

Description

阿戈美拉汀口崩片

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种阿戈美拉汀口崩片及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀片(agomelatine tablets)由法国施维雅公司开发，规格是25mg，其商品名为维度新，

主要用于成人抑郁症的治疗，2009年2月获得欧盟的上市批准，是世界上第一个褪黑激素受体激动剂抗抑郁药。其分子结构式如下：

口腔崩解片相对普通片而言，服药方便，但是阿戈美拉汀本身具有一定刺激感，常规的掩味技术难以对其进行掩昧。因此目前尚无阿戈美拉汀口崩片上市。常用的掩味技术手段有：加入矫味剂、制备包合物、利用包衣微丸进行包衣等技术。

专利103169669A公开了一种阿戈美拉汀口崩片制备方法，通过将含有阿戈美拉汀的微丸进行包衣，而掩饰味道。该技术相对繁琐，而且对微丸进行压制成口崩片存在一定技术困难，容易将微丸压破。难以实现工业化生产。

试验中发现采用加入矫味剂难以掩盖住阿戈美拉汀的刺激感，因此采用此方法不适宜制备出阿戈美拉汀口崩片。

专利CN101836966A采用包合技术进行掩味，采用Eugragit L100或Eudragit E100等材料进行包合。其说明书实施例采用了减压干燥工艺进行包合物的制备，并将包合物与辅料混合后湿法造粒，压片。该工艺相对繁琐，而且工业化生产中，采用减压干燥效率较低，难以实现工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种新的阿戈美拉汀口腔崩解片的制备方法。

本发明首先将阿戈美拉汀与载体通过热熔挤出机进行挤出，其中载体含有、甲基丙烯酸丁酯／甲基丙烯酸二甲胺基乙酯／甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物，市售商品为

系列，如

由于试验中，EPO呈粉末状，而E100呈现粗颗粒态，为了更好的将药物与

辅料混合均匀，优先选择EPO。

在中性环境(pH5-7)环境中不溶解，在pH5以下的环境中，能迅速溶解。利用该特性，特别适合口崩片的制备，因为其在中性环境中不溶解，在口腔环境下，通过热熔挤出的样品包裹在其中而不得释放。因此不会在口腔中引起刺激感。而样品在胃部能溶解，而不影响药物的吸收。

另外实践中发现，通过热熔挤出的样品在粉碎过程中，容易结团发粘。这是由于

自身的玻璃化温度Tg值偏低所致，文献报道其Tg为50℃左右，粉碎过程中容易产生高温，而使得粉碎的物料发粘，这使得粉碎变得异常困难。因此有必要在处方中添加抗粘剂。

发明人发现，甘露醇或滑石粉对于抗粘有较好的效果。在进行热熔挤出前，将药物，

和抗粘剂进行混合，挤出的样品在进行粉碎过程中，粉碎效果明显优于未添加抗粘剂的处方。

本发明人通过大量的实验筛选发现当阿戈美拉汀与

系列的比例为1：0.5至1∶5之间可以掩味效果良好的物质。为了便于后续制剂工艺，优选其比例为1∶2～13之间。

另外

与抗粘剂的比例为10∶3～1∶1之间。传统的抗粘剂可选择滑石粉，但是发明人惊奇的发现，甘露醇同样具有良好的抗粘效果，而且甘露醇作为口腔崩解片的常用辅料，其口感有清爽感和一定甜度。

其次、本发明提供了一种制备上述的阿戈美拉汀口腔崩解片的工艺，包含以下步骤：

(1)将阿戈美拉汀与载体混合；

(2)将步骤“1”得到的混合物通过热熔挤出机制备得到挤出物。其中热熔挤出机的加热温度优选控制100-160℃之间。

(3)将挤出物进行粉碎，并外加填充剂，崩解剂，矫味剂，润滑剂进行混合压片。

适合本发明的阿戈美拉汀口崩片的稀释剂包括：甘露醇、乳糖、微晶纤维素等。适合本发明的崩解剂包括：羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。适合本发明的矫味剂包括：甜菊素，阿斯巴甜，三氯蔗糖等。适合本发明的润滑剂包括：硬脂酸镁、微粉硅胶等。

本发明提供的阿戈美拉汀口崩片口感良好，质量稳定，所得到固体制剂具有良好体外溶出性能，并且制备方法简单，清洁，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1-3：

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。

工艺：将对比实施例1和实施例1～3中物料按照上述配比进行混合，并采用ThermoProcessll型双螺杆热熔挤出机进行挤出，得到挤出物，并将挤出物采用机械粉碎机进行粉碎。

对比实施例在粉碎过程中，粉碎物质很容易结团发粘，而使得粉碎过程变得异常困难。而实施例1～3中，由于处方中添加了抗粘剂，粉碎后的物料不发粘。

实施例4-5：

对比未采用热熔技术与采用热熔挤出技术制备的口崩片的口感，崩解，溶出等指标。

处方如下：

阿戈美拉汀口崩片的制备工艺如下：

对比实施例2：将药物与甘露醇、交联聚维酮、三氯蔗糖、硬脂酸镁进行混合，压片。

实施例4、5：采用实施例2制备的挤出物，按照上述配比，将粉碎后的挤出物与甘露醇、乳糖、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖、硬脂酸镁等混合后压片。

试验结果：考察口感和崩解时间。

试验结论：采用挤出工艺后，辅料能掩盖住药物的刺激感。而且在溶出介质中，药物能迅速溶出。而药物如果未经过挤出工艺处理，仅仅添加矫味剂，难以掩盖住药物的刺激感。

实施例6-7：

采用实施例1和实施例3的挤出物，并外加辅料进行压片。

备注：实施例6采用实施例1制备的挤出物，实施例7采用实施例3制备的挤出物.

试验结果：考察口感和崩解时间。

试验证明：采用挤出工艺后，辅料能掩盖住药物的刺激感和苦味。而且在溶出介质中，药物能迅速溶出。而且辅料Eudragit EPO与药物挤出物中的比例越高，掩味效果越好。

Claims (6)

1.一种含有阿戈美拉汀的口腔崩解片，其特征在于含有阿戈美拉汀与载体进行热熔挤出的挤出物，其中载体包括a、甲基丙烯酸丁酯／甲基丙烯酸二甲胺基乙酯／甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物和b、抗粘剂。

2.根据权利要求1所述的含有阿戈美拉汀的口腔崩解片，其特征在于阿戈美拉汀与甲基丙烯酸丁酯／甲基丙烯酸二甲胺基乙酯／甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物的比例为1∶0.5～1∶5。

3.根据权利要求1所述的含有阿戈美拉汀的口腔崩解片，其特征在于抗粘剂为甘露醇，滑石粉中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的口腔崩解片，其特征在于甲基丙烯酸丁酯／甲基丙烯酸二甲胺基乙酯／甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物与抗粘剂的比例为10∶3～1∶1。

5.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀口腔崩解片，其特征在于热熔挤出的加热温度控制在100-160℃之间。

6.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀口腔崩解片，其特征在于热熔挤出采用双螺杆热熔挤出机进行。