CN104586803A - 一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法，即将恩格列净和微晶纤维素混合，得到恩格列净和微晶纤维素混合物；将该混合物加热，使恩格列净熔融，并搅拌混合物，冷却得到恩格列净微晶纤维素组合物。通过本发明方法制备的恩格列净组合物质量稳定可控，溶出迅速。

Description

一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法。

背景技术

II型糖尿病成为日益流行的疾病，其高频率的并发症(如糖尿病足，目盲，肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。

恩格列净（empagliflozin）片是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）的抑制剂。SGLT-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑制SGLT-2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄。本品用于                                                型糖尿病成人患者的血糖控制，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发，已于2014年6月获得欧盟批准，2014年8月获得美国FDA批准。

恩格列净的化学名称为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。

恩格列净是白色至浅黄色，无吸湿性粉末。极微溶于水，难溶于甲醇，微溶于乙醇和乙腈，可溶于50%乙腈水溶液，几乎不溶于甲苯。

不论何种性质的药物，也不论通过何种途径给药，都必须具有一定的溶解度，因为药物必须处于溶解状态才能被吸收。因此对于恩格列净这种溶解性差，往往需要通过特定技术增加药物的溶解度。

鉴于该药物溶解性欠佳，需要对药物进行粉碎后再进行片剂或胶囊等固体口服制剂的生产。专利CN102387783A公开了一种制备恩格列净片的制备方法，通过控制恩格列净原料的粒径以达到提高溶出度的效果，特别是达到较小的颗粒度可以达到良好的溶出效果。而达到该颗粒度需要对药物进行微粉化，这需要专门的机械粉碎或气流粉碎设备，生产上比较繁琐，降低了生产效率。另外药物在微粉化过程中，药物易漂浮在空气中，导致生产工人和药物的接触面积大大增加，因此需要特殊的防护设备，否则对工人的身体健康来说也是不利的，并且当环境中粉尘量增加到一定程度时，易造成爆炸，对生产来说也有一定的安全隐患。

因此仍有必要提供一种方法，避免使用气流粉碎设备，又能提高药物的溶解度，适合商业化生产。

发明内容

本发明提供了一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法，将恩格列净与微晶纤维素通过热熔造粒技术制备成恩格列净微晶纤维素组合物，恩格列净经过处理制备成恩格列净微晶纤维素组合物后，发明人发现在该组合物中恩格列净具有较好的溶解速度。其溶解速度明显快于未经过该工艺处理后的药物。

恩格列净微晶纤维素组合物在该制备过程中需要加热熔融，对投料的恩格列净的粒径没有太多限制，因此无需对恩格列净进行气流粉碎，这大大降低了原料生产的工艺和成本。

微晶纤维素广泛用于药物制剂，主要在片剂或胶囊剂中作为黏合剂或稀释剂。它是一种纯化的，部分解聚的纤维素，白色，无臭，无味，由多孔微粒组成的晶体粉末。

本发明将恩格列净与微晶纤维素混合，加热使恩格列净熔融，在搅拌条件下，恩格列净以液态形式覆盖在微晶纤维素表面，冷却后药物凝固在微晶纤维素表面。由于恩格列净熔融后覆盖在微晶纤维素表面，相当于增加了恩格列净的比表面积，因此可以促进药物的溶出速度。

恩格列净的熔点为150℃。微晶纤维素的炭化温度在260℃以上。在加热熔融过程中，可以选择烘箱或带加热夹套的高剪切混合制粒机实现。温度设定到能保证恩格列净熔融即可，一般可设定温度为160-200℃。

恩格列净与微晶纤维素经过热熔造粒后，颗粒较为松散，能轻松的过筛得到恩格列净微晶纤维素组合物，不需要进行粉碎步骤。比如当批量较小的时候，可选择20目、30目筛网进行手工过筛。当批量较大的时，可选择安装了20目、30目的摇摆整粒机进行过筛，或选择孔径为0.8mm、1.0mm、1.2mm、2.0mm的旋转整粒机进行整粒即可。这样整出的颗粒流动性较好，方便进行后续制剂工艺处理。

本发明筛选了恩格列净与微晶纤维素的比例。发现随着微晶纤维素的比例增加，恩格列净的溶出速度随之提升。这可能是由于微晶纤维素比例增加，恩格列净的在微晶纤维素表面覆盖后形成的组合物后，药物的比表面积越大所致。

根据本发明，恩格列净与微晶纤维素的重量比为1:2至1:20，优选1:2至1:10。按照此比例制备组合物，后续制备成具有较为合适重量的片剂或胶囊。

本发明提供的制备方法将药物进行熔融，因此对于投料的恩格列净的颗粒度没有严格要求，这对于制剂的工艺来说，相对简单，无需对恩格列净进行机械粉碎或气流粉碎，节约了成本和生产时间。

在得到恩格列净微晶纤维素组合物后，可进一步的与辅料混合后制备成片剂或胶囊剂等剂型。可选择性的辅料包括填充剂，粘合剂、崩解剂，润滑剂等。也可选择性的添加其他活性成分形成复方制剂。

适合本发明的固体制剂的稀释剂包括但不局限于：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、糊精、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、麦芽糖醇等。

适合本发明的固体制剂的粘合剂包括但不局限于：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、共聚维酮、聚维酮等。

适合本发明的固体制剂的崩解剂包括但不局限于：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素等。

适合本发明的固体制剂的润滑剂包括但不局限于：硬脂酸镁，硬脂富马酸钠等。

本发明的片剂可选择性的进行薄膜包衣。包衣膜通常增重为2-5%，包衣膜由：成膜剂、增塑剂、色素等组成。

本发明制备的恩格列净微晶纤维素流动性较好，因此可优选直接压片工艺进行片剂的生产，或直接与药用添加剂混合后灌装胶囊。

另外也可以采用湿法造粒工艺进行生产，将恩格列净微晶纤维素组合物与其他辅料进行混合，加入水或其他润湿剂进行造粒，干燥，过筛后加入润滑剂或其他辅料后进行混合，将混合后物料进行片剂或胶囊剂的制备。

另外也可以采用干法造粒工艺进行生产，将恩格列净微晶纤维素组合物与其他辅料进行混合，采用辊压法制备带状物，进行粉碎筛分后加入润滑剂或其他辅料后进行混合，将混合后物料进行片剂或胶囊剂的制备。

上述工艺均是制剂生产的常规工艺，可采用下面表中处方进行物料配比。

本发明提供的恩格列净微晶纤维素组合物质量稳定，进一步所制的的片剂、胶囊具有良好体外溶出行为，并且该组合物的制备方法简单，清洁，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。为证明该技术的优点，实施例1-4所投的恩格列净为对比实施例2的原料，粒径为D90=149μm。粒径D90的意思是“在累积百分率曲线上占总量90%时所对应的颗粒直径”，一般是采用激光衍射法检测所得。

对比实施例1：恩格列净原料药，其经过气流粉碎后所得，其粒径为D90=24μm。

对比实施例2：恩格列净原料药，其粒径为D90=149μm。

实施例1

恩格列净微晶纤维素组合物的制备：

称取恩格列净10g和20g微晶纤维素混合后加入到带夹套的造粒机中进行造粒，温度设为160℃，搅拌15分钟，取出冷却后过20目筛网即可。

实施例2

恩格列净微晶纤维素组合物的制备：

称取恩格列净10g和50g微晶纤维素混合加入到带夹套的造粒机中进行造粒，温度设为200℃，搅拌5分钟，取出冷却后采用孔径为1.0mm的旋转整粒机进行整粒即可。

实施例3

恩格列净微晶纤维素组合物的制备：

称取恩格列净10g和100g微晶纤维素混合后加入到带夹套的造粒机中进行造粒，温度设为170℃，搅拌15分钟，取出冷却后过30目筛网即可。

实施例4

恩格列净微晶纤维素组合物的制备：

称取恩格列净10g和200g微晶纤维素混合加入到带夹套的造粒机中进行造粒，温度设为180℃，搅拌15分钟，取出冷却后过30目筛网即可。

溶出结果：取相当于恩格列净25mg的实施例1~4制备的组合物，和25mg对比实施例1、2中的恩格列净原料药在900ml的pH1.0介质中，采用桨法50rpm条件下进行溶出曲线测定，溶出结果见下表：

从实施例1-4与对比实施例2看，药物经过处理后，溶出速度能明显提升。其溶出速度相当于或快于经过对比实施例1中药物（经过气流粉碎后的药物）的溶出速度。

实施例5

恩格列净片的制备，处方如下：

处方1使用的实施例1制备的恩格列净微晶纤维素组合物，处方2使用的实施例2制备的恩格列净微晶纤维素组合物，处方3使用的实施例3制备的恩格列净-微晶纤维素组合物，处方4使用的实施例4制备的恩格列净微晶纤维素组合物，处方5使用的恩格列净的粒径为D90=24μm，处方6使用的恩格列净的粒径为D90=149μm，工艺是将上述物料进行混合后直接压片即可。

取处方1-6样品，恩格列净原研片在900ml 的pH1.0介质中，采用桨法50rpm条件下进行溶出曲线测定，结果如下：

从以上表格可以看出：使用D90=149μm含有恩格列净微纤维素组合物的处方1-4其溶出效果均要好于恩格列净原研片和没有制备成恩格列净微晶纤维素组合物的粗粒径恩格列净溶出效果。

Claims (8)

1.一种恩格列净微晶纤维素组合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：

a.将恩格列净和微晶纤维素混合，得到恩格列净和微晶纤维素混合物；

b.将上述混合物加热，使恩格列净熔融，并搅拌混合物，冷却得到恩格列净微晶纤维素组合物。

2.根据权利要求1所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于微晶纤维素与恩格列净的重量比为2:1至20:1。

3.根据权利要求2所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于微晶纤维素与恩格列净的重量比为2:1至10:1。

4.根据权利要求1所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于步骤b加热熔融制粒的工艺采用烘箱或带加热夹套的高剪切混合制粒机实现。

5.根据权利要求1所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于加热温度高于恩格列净的熔点温度。

6.根据权利要求5所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于加热温度为150-200℃。

7.根据权利要求6所述的恩格列净微晶纤维素组合物制备方法，其特征在于加热温度为160-200℃。

8.一种含有恩格列净的恩格列净微晶纤维素组合物固体口服制剂，其特征在于含有权利要求1所制备的恩格列净微晶纤维素组合物。