CN110339178B - 一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法。本发明公开先熔融制粒，然后干压制粒的硫酸氢氯吡格雷两步制粒工艺，制得的颗粒可压性、流动性好而且不容易黏冲模，从而解决硫酸氢氯吡格雷口服片剂制备时常见的压片粘冲、容易揭盖或裂片的问题。本发明能确保制剂中药物溶出迅速，制剂长期留样杂质不会大幅增加。而且，本发明的制备工艺实用性强，可用于不同物理特性的硫酸氢氯吡格雷原料药大规模生产制剂。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法。

背景技术

有调查研究结果显示：在全球8个主要地区包括发达和发展中国家，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为当下主要的致死原因。在我国，心脑血管疾病亦成为老年人常见多发病之一，尤其是脑血管疾病，患病率高达491.8/100000，明显高于西方国家。因此，对此类疾病的防治研究十分重要。

脑梗塞抗栓治疗基础药物是低分子肝素和肠溶性阿司匹林，但低剂量阿司匹林数日才能起到充分的抗血小板作用。硫酸氢氯吡格雷片，是一种高选择性的二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂——血小板聚集抑制剂类口服固体制剂，硫酸氢氯吡格雷片在临床主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合征、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。硫酸氢氯吡格雷片作为新型的抗血小板药物，其副作用小、起效快，口服2h即可发挥作用。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉，国内市售的产品规格为25mg和75mg规格(分别含有氯吡格雷25mg和75mg规格)。

硫酸氢氯吡格雷为结晶性粉末，在湿热条件下稳定性较差，且粉体的静电非常严重，压片时容易发生粘冲现象。由于不同硫酸氢氯吡格雷原料药生产厂家的合成工艺不同、结晶工艺不同、结晶工艺参数控制范围不同都会导致的原料药各批间的粒径分布不同，进一步影响制剂生产过程中的粘冲、裂片、揭盖程度。

申请号为CN201010612868.9的中国专利公开了一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，该方法为干法制粒工艺，通过加入颗粒状微晶纤维素和经气流粉碎处理的微粉硅胶的方法，使得工艺简单可行，可满足大规模生产的需求。

上述干法制粒工艺在干法制粒步骤是筛取20～80目的颗粒，其余物料返回制粒机继续制粒，此处方工艺进行了多次制粒，对于大规模生产来说，对细粉的重复制粒不仅延长了生产时间，提高了生产成本，而且细粉在二次干法后，其可压性发生变化，所得颗粒溶出度与第一次干法时不同，从而影响溶出时的RSD，导致片剂溶出不稳定。单纯熔融制粒工艺，会引起药物受热杂质增加、制粒效果差、压片时流动性差、装量差异大等问题，并且制剂中药物溶出慢、药物经长期留样后稳定性下降，杂质增加速度快。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法。本发明减少了硫酸氢氯吡格雷固体制剂制备时常见的压片粘冲问题，制剂长期留样稳定性提高。

一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)，将硫酸氢氯吡格雷与药学上可以接受的填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀得到第一混合物，加热所述第一混合物至58～70℃，保温5～15min，得到第二混合物，将所述第二混合物降温至40℃以下，过筛整粒，得到颗粒A；

步骤(2)，在所述颗粒A中加入第一份量的润滑剂并混合均匀，得到第三混合物，采用干压法将第三混合物压制成薄片，将所述薄片破碎后整粒，制得颗粒B；

步骤(3)，在所述颗粒B中加入第二份量的润滑剂并混合均匀，获得颗粒C，将所述颗粒C用旋转式压片机压制得到素片，用薄膜包衣粉对所述素片包衣。

采用上述技术方案，在步骤(1)中，硫酸氢氯吡格雷和辅料混合后被加热到粘合剂的熔点温度以上，因粘合剂被热融变成了液态或半固态，具有了粘性，故能将原料药与辅料进行粘结。将第一混合物加热至58～70℃，保温5～15min，当温度高于70℃时，随着热熔温度的升高，制剂中杂质的含量增加，同样地，当保温时长大于15min时，制剂中杂质的含量也会增加；而当温度小于58℃或者保温时间低于5min时，粘合剂难以热熔至具有粘性的状态，粘结效果低下。第二混合物降温至40℃以下的目的将是混合物冷却至粘合剂的熔点以下，使热熔后的混合物应降温使粘合剂完全固化，有利于后续进行步骤(2)的干压操作。

在步骤(2)中，考虑到硫酸氢氯吡格雷原料药容易黏干压机的滚轮，因此加入了润滑剂，优选的步骤(2)中所述加入的润滑剂为氢化蓖麻油，优选的氢化蓖麻油用量为0.5～0.7份。

在步骤(3)中，由于硫酸氢氯吡格雷颗粒压片容易黏冲模，因此加入了润滑剂，素片的包衣主要目的是为了美观、隔离空气中过多的水分。

本发明由于原料药和辅料是经过一次熔融制粒和一次干压制粒的两次制粒，硫酸氢氯吡格雷原料药的表面已经被所加入的辅料充分包裹，其很大程度的降低了压片时发生粘冲的概率，提高制剂中药物溶出速率，在生产过程中控制药物的热熔温度和热熔时间，减少杂质产生的量，制剂长期留样稳定性提高；先热熔后干压的工艺减少了在干压过程中对药物细粉率的控制，即减少了对药物粉末粒径的选择性要求。

优选的，所述步骤(2)中采用干压法压制薄片的压力为30～70bar。

步骤(2)中干压制粒机压轮的压力优选的为30～70bar，压轮压力对于颗粒成型性和后续压片时的可压性、流动性有影响，最终将影响制剂的药物溶出速度。压力高于70bar时颗粒的可压性将会变差，而且制剂溶出会变慢、制剂中药物的杂质会增加，压力低于30bar时容易导致成粒率低，颗粒的流动性差，而且后续压片有粘冲模的风险。

优选的，所述硫酸氢氯吡格雷的用量为20.2～45.9份。

根据颗粒中的药物含量计算片重，当硫酸氢氯吡格雷的用量为20.2～45.9份时，使每片含氯吡格雷的量符合市面上销售的25mg或75mg的规格。

优选的，所述填充剂为无水乳糖和微晶纤维素，其中无水乳糖为27.5～40.6份，微晶纤维素为7.2～25.4份。

优选的，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉，其中低取代羟丙基纤维素为1.9～5.5份，预胶化淀粉为1.5～4.8份。

优选的，所述粘合剂为PEG6000，所述PEG6000用量为4.0～16.0份。

优选的，所述第一份量的润滑剂和第二份量的润滑剂均为氢化蓖麻油，所述第一份量的润滑剂为0.5～0.7份，所述第二份量的润滑剂为0.4～2.5份。

优选的，所述包衣增重为素片质量的2％～6％。

素片的包衣主要目的是为了美观、隔离空气中过多的水分，一般会采用非控制释放目的薄膜包衣粉，按增重2％～6％对素片进行包衣。

现有的单一干压制粒和热熔制粒都具有一定的不足。比如干压制粒，为减少制成的颗粒在压片时产生粘冲的现象，在生产过程中需要尽量降低细颗粒的比例，从而需要加大压力成型，而且往往需要将一次干压后的颗粒进行分级，将细颗粒返回干压制粒机中再次加压成型，多次压缩可以有效地控制细粉，减少粘冲(一般来说粒径小于60目的细粉占比超过20％就可能导致压片到一定时间发生粘冲)。然而，多次压缩容易导致最终获得的颗粒的可压性大幅下降，在解决粘冲问题的过程中引入了制剂裂片的问题。而单纯热熔制粒工艺，要减少粘冲现象则需要让辅料中的粘合剂尽量多的将细的原料药颗粒粘附起来，以便减少其与冲模的接触，良好的热熔制粒效果往往需要加入较多的粘合剂、延长热熔时间，或者采用多次热熔才能实现，因此热熔工艺的工艺复杂，制得的固体制剂往往溶出速度慢、而且片与片之间的差异较大，另外，因制剂在制备过程中受热时间较长，药物产生的杂质增加，长期留样的稳定性较低。

相比于上述单一干压制粒和热熔制粒，本方案的制备工艺具有如下优点：①降低生产过程中对细粉率的严格控制，降低了对干压制粒机性能的要求；②本发明对原料药的要求不高，对原料药的批间差异不敏感，降低了原料药厂家研发或生产时的技术难度，本制备方法在硫酸氢氯吡格雷固体制剂工业化生产中适用性更广；③对比单一熔融制粒，本发明巧妙地将两种制粒结合，可以缩短熔融制粒步骤中的制粒时间，使原料药和辅料的受热时间缩短，从而减少了对药物稳定性和溶出速度的影响，通过再进行一次干压制粒，对颗粒进一步制粒，两种制粒方式结合进一步解决粘冲问题，且其成品的可压性比单一熔融制粒的可压性高；④对比单一干压制粒，本发明在干压制粒前加入熔融制粒操作，相比于单一干压制粒中的多次制粒控制细粉率以减少压片粘冲的情况发生，本发明减少了对细粉率的控制，不用将干压制粒后的颗粒与细粉筛分后细粉返回制粒直到细粉率达到要求，简化了工艺操作。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：通过一次熔融干压制粒，解决熔融制粒导致的粘冲及可压性差的问题，和干压制粒效率低压片揭盖的问题，通过上述工艺，外加少量润滑剂即可达到润滑效果，片面光亮，降低压片时的粘冲现象。本发明将熔融制粒和干压制粒巧妙结合，弥补了使用单一工艺的不足，可以广泛应用于工业化生产，特别适用于原料粒径分布不均，细粉粉末占比高，容易产生静电强吸附和聚团的情况。

具体实施方式

以下列举的是本发明的具体实施例，但并不表示本发明仅限于以下实施例：

本发明的具体实施例通过表1和表2分别描述的按本发明方法制得的两种规格产品配方结合与现有技术对比例的对比详情来表明。

在表1和表2中，硫酸氢氯吡格雷33mg和100mg相当于氯吡格雷25mg和75mg。以下就表1和表2中表明的各实施例和对比例作相应说明。

实施例1、4

配方(以每片计)见表1、表2；

采用的制备方法如下：

步骤(1)按实施例1、4配方量称取硫酸氢氯吡格雷、无水乳糖、PEG-6000、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，混合均匀得到第一混合物；将第一混合物加入热融制粒设备中，升温至58℃，保温5min，得到第二混合物；将第二混合物冷却至38℃，过16目筛整粒，得颗粒A；

步骤(2)将颗粒A与实施例1、4配方量的氢化蓖麻油(先加)混合均匀后，得到第三混合物，将第三混合物使用干压制粒机压制成颗粒，压轮压力设定30bar，用1.5mm筛网整粒，得到颗粒B；

步骤(3)颗粒B与实施例1、4配方量的氢化蓖麻油(后加)混合均匀，得到颗粒C；将颗粒C用旋转式压片机压素片，控制硬度5-10kg。按照实施例1、4称取配方量的包衣粉，加入适量水，配制包衣液，在高效包衣机中对素片进行包衣，控制片芯增重2％。

实施例2、5

配方(以每片计)见表1、表2；

采用的制备方法如下：

步骤(1)按实施例2、5配方量称取硫酸氢氯吡格雷、无水乳糖、PEG-6000、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，混合均匀得到第一混合物；将第一混合物加入热融制粒设备中，升温至70℃，保温15min，得到第二混合物；将第二混合物冷却至25℃，过24目筛整粒，得颗粒A；

步骤(2)将颗粒A与实施例2、5配方量的氢化蓖麻油(先加)混合均匀得到第三混合物，将第三混合物使用干压制粒机压制成颗粒，压轮压力设定70bar，用1.0mm筛网整粒，得到颗粒B；

步骤(3)颗粒B与实施例2、5配方量的氢化蓖麻油(后加)混合均匀，得到颗粒C；将颗粒C用旋转式压片机压素片，控制硬度5-10kg。称取照实施例2、5配方量的包衣粉，加入适量水，配制包衣液，在高效包衣机中对素片进行包衣，控制片芯增重6％。

实施例3、6

配方(以每片计)见表1、表2；

采用的制备方法如下：

步骤(1)按实施例3、6配方量称取硫酸氢氯吡格雷、无水乳糖、PEG-6000、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，混合均匀得到第一混合物；将第一混合物加入热融制粒设备中，升温至60℃，保温10min，得到第二混合物；将第二混合物冷却至30℃，过20目筛整粒，得颗粒A；

步骤(2)将颗粒A与实施例3、6配方量的氢化蓖麻油(先加)混合均匀得到第三混合物，将第三混合物使用干压制粒机压制成颗粒，压轮压力设定50bar，用1.2mm筛网整粒，得到颗粒B；

步骤(3)颗粒B与实施例3、6配方量的氢化蓖麻油(后加)混合均匀，得到颗粒C；将颗粒C用旋转式压片机压素片，控制硬度5-10kg。称取照实施例3、6配方量的包衣粉，加入适量水，配制包衣液，在高效包衣机中对素片进行包衣，控制片芯增重4％。

对比例1、4

配方(以每片计)见表1、表2；

采用干压制粒制备制剂，整粒后，再与外加润滑剂混合，制备对比制剂，采用的制备方法如下：

步骤(1)按对比例1、4中配方量称取硫酸氢氯吡格雷、无水乳糖、PEG-6000、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、氢化蓖麻油(先加)，混合均匀得到第一对比混合物；

步骤(2)将第一对比混合物使用干压制粒机压制颗粒，设定干压机压轮压力为70bar将第一对比混合物压制成薄片，用1.2mm筛网破碎整粒，将小于60目的部分颗粒返回干压机制粒，直至大于60目的部分占比超过80％，获得颗粒D。

步骤(3)将颗粒D与对比例1、4配方量的氢化蓖麻油(后加)混合均匀，得到颗粒E；将颗粒E用旋转式压片机压素片，控制硬度5-10kg。称取照对比例1、4配方量的包衣粉，加入适量水，配制包衣液，在高效包衣机中对素片进行包衣，控制片芯增重4％。

对比例2、5

配方(以每片计)见表1、表2；

采用的制备方法如下：

步骤(1)按对比例2、5配方量称取硫酸氢氯吡格雷、无水乳糖、PEG-6000、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、氢化蓖麻油(先加)，混合均匀得到第二对比混合物；将第二对比混合物加入热融制粒设备中，升温至60℃，保温10min，得到第三对比混合物；将第三对比混合物冷却至30℃，过20目筛整粒，得颗粒F；

步骤(2)颗粒F与对比例2、5配方量的氢化蓖麻油(后加)混合均匀，得到颗粒G；将颗粒G用旋转式压片机压素片，控制硬度5-10kg。按照对比例2、5称取配方量包衣粉，加入适量水，配制包衣液，在高效包衣机中对素片进行包衣，控制片芯增重4％。

对比例3、6

配方(以每片计)见表1、表2；

采用的制备方法如下：

步骤(1)按对比例3、6配方量称取硫酸氢氯吡格雷、无水乳糖、PEG-6000、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、氢化蓖麻油(先加)，混合均匀得到第四对比混合物；将第四对比混合物使用干压制粒机压制成颗粒，压轮压力设定50bar，用1.2mm筛网整粒，得到颗粒H；

步骤(2)将颗粒H升温至60℃，保温10min，得到第五对比混合物；将第五对比混合物冷却至30℃，过20目筛整粒，得颗粒I；

步骤(3)颗粒I与对比例3、6配方量的氢化蓖麻油(后加)混合均匀，得到颗粒J；将颗粒J用旋转式压片机压素片，控制硬度5-10kg。称取照对比例3、6配方量的包衣粉，加入适量水，配制包衣液，在高效包衣机中对素片进行包衣，控制片芯增重4％。

下面对按本发明的实施例和对比例的实施效果作对比说明：

(一)实施例和对比例压片是的粘冲、片剂硬度、揭盖、装量差异情况对比

粘冲、揭盖情况的对比采用连续压片30分钟(当30min内揭盖片数超6片时判断为严重)，控制硬度5-10kg，观察是否会发生粘冲模、片剂揭盖现象。片剂硬度采用YPD-200C片剂硬度测定仪进行测定，装量差异按照《中国药典》(2015版)中片剂重量差异的测定法测法。结果见表3：

(二)实施例和对比例制得制剂的溶出度、60℃加速条件留样稳定性情况对比

选择以PH4.0醋酸盐缓冲液作为溶出介质，进行溶出度对比。以PH4.0醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，采用第二法(桨板法)，转速为50转/分钟，测定30min时的溶出度。溶出度结果如表4所示；

对实施例和对比例获得的制剂的溶出度和60℃条件下5天、10天的稳定性进行考察，同时考察目前已经上市的原研产品波立维(PLAVIX，75mg)。稳定性考察，采用《中国药典》(2015版)中片剂有关物质检查方法，对比制剂稳定性留样中主要增加的杂质氯吡格雷酸(杂质A)的检测结果。对比结果如表4所示：

通过对比可知：

(1)由表3可得知在压片机参数设置相同的情况下，实施例1～6制得的固体制剂在开机时间持续较长的情况下仍能保持片剂表面光亮，无粘冲现象，对比例1～6制得的固体制剂的表面在开机7～25分钟前后均出现粘冲现象；采用本方案制得的固体制剂大大减少粘冲现象，在连续压片30min无揭盖现象，装量差异小；

由表3的数据可知，本发明将熔融制粒与干压制粒结合，解决了单纯熔融制粒引起的粘冲和制剂硬度低的问题，同时减少了由于干压制粒控制细粉率对生产效率的影响，以及减少了单纯干压制粒在压片揭盖和装量差异较大的情况发生；

(2)由表4可得知，对比采用熔融制粒工艺、干压制粒工艺，和采用本方案的先热熔后干压两步制粒制得的制剂溶出速度快。采用先干压后热熔的制粒工艺的对比例3和对比例6制得的固体制剂虽然溶出速度稍有提高，但从溶出现象观察，片与片之间溶出效果差异较大，溶出不稳定，因而本方案制得的制剂溶出速度快，溶出更均匀；

(3)由表4的实验结果得知，在同样处于60℃的高温环境下，杂质的含量随着时间的增加而增加，相比于单纯采用熔融法、单纯采用干法，本方案所制得的固体制剂在较高温环境中的产生的杂质含量较低，制剂稳定性较高。本发明将熔融制粒与干压制粒结合，缩短了制剂暴露在高温环境下的时间，药物产生的杂质较单纯熔融制粒少，长期留样的稳定性好。而单纯干压制粒为控制细粉率，减少压片粘冲现象，要用比较大的主压，也要进行多次干压，且每次干压压辊压力随着粉体可压性降低，压力越来越大压辊发热，药物受热杂质也会增加，长期留样的稳定性不如本方案制得的制剂的稳定性。

硫酸氢氯吡格雷固体制剂现有技术主要采用干压制粒和熔融制粒这两种制粒方法，但由于原料药往往采用结晶工艺制备，细粉末难以避免，当细粉末占比较高时，对制粒工艺的要求较高，不能控制细颗粒比例时容易造成较为严重的粘冲，限制了硫酸氢氯吡格雷固体制剂的规模化生产，本发明的制备方法达到优于单一熔融制粒或干压制粒制备硫酸氢氯吡格雷固体制剂的效果，所制得的产品压片时基本不产生粘冲现象，固体制剂的可压性和稳定性较高，溶出速度快，本发明尤其适用于原料药粒径分布范围比较广，比如细颗粒较多的原料药用于产业化制备硫酸氢氯吡格雷片剂，或者是细颗粒多和粗颗粒也多的情况。

本发明所采用的制备方法为先热熔后干压的制粒顺序，在研究中，发现制粒步骤顺序对制粒的效果和后续压片具有一定程度的影响，经过对比发现本发明的制备方法能显著地改善粘冲的问题。本发明在第一步热熔工艺中，大量的PEG较好得粘合了细的原料药，而先干压后热熔的步骤中，PEG已经被压制在干颗粒中，仅有少量PEG与细颗粒接触，因此第二步热熔制粒的效果不好。

本发明的硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，工艺简单易操作，特别适合将含有较多细粉原料药制备成片剂，此工艺适应性更广。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤（1），将硫酸氢氯吡格雷与药学上可以接受的填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀得到第一混合物，加热所述第一混合物至58~70℃，保温5~15min，得到第二混合物，将所述第二混合物降温至38℃以下，过筛整粒，得到颗粒A；

步骤（2），在所述颗粒A中加入第一份量的润滑剂并混合均匀，得到第三混合物，采用干压法将第三混合物压制成薄片，将所述薄片破碎后整粒，制得颗粒B；

步骤（3），在所述颗粒B中加入第二份量的润滑剂并混合均匀，获得颗粒C，将所述颗粒C用旋转式压片机压制得到素片，用薄膜包衣粉对所述素片包衣。

2.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中采用干压法压制薄片的压力为30~70bar。

3.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，所述硫酸氢氯吡格雷的用量为20.2~45.9份。

4.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，所述填充剂为无水乳糖和微晶纤维素，其中无水乳糖为27.5~40.6份，微晶纤维素为7.2~25.4份。

5.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉，其中低取代羟丙基纤维素为1.9~5.5份，预胶化淀粉为1.5~4.8份。

6.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为PEG6000，所述PEG6000用量为4.0~16.0份。

7.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，所述第一份量的润滑剂和第二份量的润滑剂均为氢化蓖麻油，所述第一份量的润滑剂为0.5~0.7份，所述第二份量的润滑剂为0.4~2.5份。

8.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于，所述包衣增重为素片质量的2%~6%。