CN112336691B - 一种利托那韦片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利托那韦片及其制备方法，所述利托那韦片包括原料药利托那韦、表面活性剂、润滑剂、固体分散剂、填充剂和增塑剂，采用热熔挤出的方法制备。通过组分的选择与调整，并对制备工艺进行优化与改进，可以降低热熔挤出的温度，制备的利托那韦片溶出度高，改善了生物利用度，且有助于压片，防潮效果好。

Description

一种利托那韦片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种利托那韦片及其制备方法。
背景技术
目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs)和CCR5受体拮抗剂等。利托那韦(Ritonavir)于1996年3月获美国FDA批准上市，为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂。天冬氨酸蛋白酶是HIV颗粒成熟的关键酶，利托那韦能阻断该酶的活性，促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。
利托那韦的分子式为C37H48N6O5S2，相对分子质量为720.95，熔点为120～122℃，水溶性极低。在生物药剂学分类系统中属于溶解度低、渗透性高的BCS 4类药物。对于溶解度低的药物来说，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出度是提高其生物利用度的有效方法。
热熔挤出技术将难溶性药物与高分子材料混合制备成固体分散体，然后切割成细小颗粒，从而提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。但是热熔挤出所需要的温度较高，能源消耗较多，且过高的温度会对药物产生一定的影响。
CN108186578A的一种利托那韦固体分散剂的制备方法，所述固体分散体由作为活性成分的利托那韦、高分子载体材料及不同种类的增塑剂制备而成。利托那韦以无定型态存在于固体分散体中，显著提高了利托那韦的溶出度及生物利用度，并降低了热熔挤出的温度。但是，热熔挤出温度降低较少，且在制备片剂的过程中易出现粘冲和轻微裂片现象。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种利托那韦片及其制备方法，以降低热熔挤出的温度，避免高温对药物的影响以及资源的浪费，并使利托那韦在压片的时候改善可压塑性，片剂无裂片。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种利托那韦片，包括以下重量百分比的各组分：原料药利托那韦10～20％，表面活性剂7～10％，润滑剂10～20％，固体分散剂30～40％，填充剂10～15％，增塑剂0～20％。
进一步的，所述表面活性剂选自司盘20。
进一步的，所述润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酰醇富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯中的至少一种。
进一步的，所述固体分散剂选自共聚维酮、聚维酮中的至少一种。
进一步的，所述填充剂选自无水磷酸氢钙、乳糖、微晶纤维素、糊精中的至少一种。
进一步的，所述增塑剂选自PEG 6000、改性豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的至少一种。
进一步的，所述润滑剂为胶态二氧化硅与山嵛酸甘油酯的组合，或者胶态二氧化硅与硬脂酸棕榈酸甘油酯的组合，所述增塑剂选自PEG 6000。
本发明的另一方面还提出一种利托那韦片的制备方法，通过热熔挤出法制备，包括如下步骤：
S1.将原料药利托那韦、润滑剂、固体分散剂和增塑剂按处方量混合得到混合物料；
S2.将所述混合物料和表面活性剂按处方的比例，分别在固体和液体加料口分别加入到热熔挤出机内；
S3.将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；
S4.将冷却破碎后的熔体粉碎后与填充剂混合后压制成片剂。
进一步的，步骤S1中，将所述混合物料粉碎至D90在100μm～150μm之间。
进一步的，步骤S2中，所述热熔挤出机的温度设置为90～130℃，螺杆转速为60～130r/min。
进一步的，步骤S4中，将所述冷却破碎后的熔体粉碎后过80目筛。
相对于现有技术，本发明所述的利托那韦片及其制备方法具有以下优势：
(1)采用热熔挤出技术，可以避免使用有机溶剂；
(2)通过控制原料药和投入热熔挤出机的辅料的粒径，提高了药物的流动性和可压性，并降低热熔挤出的温度，避免高温带来的不利影响；
(3)制备出的利托那韦片溶出度提高，可以改善生物利用度；
(4)通过增塑剂和润滑剂的选择，不采用包衣，便可以达到很好的防潮效果，避免出现包衣层厚度不均匀的现象。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。首先应说明的是，下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。
实验例1
在热熔挤出制备利托那韦片的过程中，在保证原料药和辅料的选择相同，且含量及其他参数条件都取中间值的情况下，研究热熔挤出前混合物料的粒径对整个制备过程的影响，所述混合物料为利托那韦、润滑剂和固体分散剂的混合，并测试热熔挤出所需要的温度以及在压片时候的难易程度，详见表1。
表1
Figure BDA0002737964140000041
在表1中，序号6是按照CN108186578A一种利托那韦固体分散体的制备方法中实施例7的方法，将利托那韦、共聚维酮及司盘20直接混合后加入双螺杆热熔挤出机。序号1～5(实验过程中不加入增塑剂)是按照本申请方法，将利托那韦、润滑剂和固体分散剂混合后制备混合物料，然后投入双螺杆挤出机熔融挤出，各参数条件相同，区别之处在于所述混合物料的粉碎处理。序号1的混合物料不经粉碎直接混合然后投入热熔挤出机，序号2～5的混合物料分别粉碎至D90为200μm、150μm、100μm和50μm后投入热熔挤出机。
序号1和序号6不经粉碎直接混合，热熔挤出的温度高达110℃～130℃。相比于序号1的样品，序号6的样品通过加入增塑剂，可以降低热熔挤出的温度至110℃。序号2粉碎至D90为200μm，热熔挤出温度为118℃，无明显改善。随着粉碎粒径的变小，可以降低热熔挤出的温度，序号3～5的热熔挤出温度降低至87～100℃。
在热熔挤出的时候，热熔挤出的温度通常需要接近或大于原料药的熔点，才能使其熔融。本申请通过将混合物料(主要是原料药利托那韦)粉碎至D90≤150μm，可以降低热熔挤出的温度，能够在较低的温度下实现热熔挤出，无需过高的熔融温度。使操作更简单，减少成本，提高安全性，并降低在采用高温时由于温度分布不均匀对药物的影响，从而也有利于药物的均匀释放。结合序号6的结果可以看出，通过将混合物料粉碎至至D90≤150μm，热熔挤出温度比加入增塑剂的热熔挤出温度更低。
热熔挤出后需要对熔体进行压片处理。在压片的过程中，序号1～6的样品都出现粘冲现象，尤其是序号5粘冲稍多。推测可能是因为在热熔挤出前粉碎时粒径过小，造成流动性差，压片不好。可见，尽管较小的原料药粒径有助于降低热熔挤出的温度，但粒径并非是越小越好，会影响压片过程。
对于压片后的外观性状，序号1、序号5和序号6制备的片剂都有轻微裂片，而序号2～4制备的片剂无裂片现象。说明在热熔挤出前将原料药粉碎至D90在100μm～150μm，不仅有利于降低热熔挤出的温度，而且有助于压片，片剂无裂片。
实验例2
为了改善压片过程中出现的粘冲现象，发明人进行了大量的尝试和改进，发现当润滑剂选自胶态二氧化硅时，可以改善压片过程中出现的粘冲现象。在实验例1的基础上，将混合物料粉碎至D90为150μm左右，并保证原料药和辅料的选择相同，且含量及其他参数条件都取中间值的情况下，研究不同润滑剂对片剂的影响。具体结果如表2所示。
表2
Figure BDA0002737964140000051
Figure BDA0002737964140000061
通过表2可以看出，在利托那韦片的制备过程中，润滑剂对最终的压片过程及制备的片剂有一定的影响。不加入润滑剂的时候如序号7，压片过程会出现较多的粘冲和裂片现象。加入润滑剂后如序号8～13的样品，可以改善裂片现象。尤其是当润滑剂含有胶态二氧化硅时候，压片过程无粘冲现象。
通过表1～2可知，本发明的利托那韦片在制备过程中，原料药利托那韦需要粉碎至粒径D90在100μm～150μm，不仅可以降低热熔挤出的温度，避免高温对药物的影响，提高安全性，而且压片过程中仅有轻微粘冲，片剂无裂片。为了改善轻微粘冲现象，在制备过程中加入胶态二氧化硅可以避免粘冲现象。
在实验例1和实验例2的筛选优化基础上，本发明的利托那韦片的制备方法，包括如下步骤：
S1.将原料药利托那韦、润滑剂、固体分散剂和增塑剂按处方量混合得到混合物料；
S2.将所述混合物料和表面活性剂按处方的比例，分别在固体和液体加料口分别加入到热熔挤出机内；
S3.将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；
S4.将冷却破碎后的熔体粉碎后与填充剂混合后压制成片剂；
优选的，步骤S1中，将所述混合物料粉碎至D90在100μm～150μm之间。
优选的，步骤S1中，润滑剂至少包括胶态二氧化硅。
下面通过具体实施例来具体说明本发明的利托那韦片及其制备方法。
实施例1
Figure BDA0002737964140000062
Figure BDA0002737964140000071
按照上表称取各处方量的原料，将利托那韦、胶态二氧化硅和共聚维酮混合后得到混合物料，并将混合物料粉碎至D90为100μm；将粉碎后的混合物料通过固体加料口加入到热熔挤出机中，将司盘20通过液体加料口加入到热熔挤出机中，热熔挤出的温度为100℃，螺杆转速为60r/min；将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；将破碎后的熔体粉碎后过80目筛与无水磷酸氢钙压片制成片剂，在压片过程中无粘冲和裂片现象。
实施例2
处方信息 作用 含量(％)
利托那韦 原料药 10
胶态二氧化硅 润滑剂 20
聚维酮 固体分散剂 40
PEG6000 增塑剂 13
司盘20 表面活性剂 7
微晶纤维素 填充剂 10
按照上表称取各处方量的原料，将利托那韦、胶态二氧化硅、聚维酮和PEG6000混合后得到混合物料，并将混合物料粉碎至D90为110μm；将粉碎后的混合物料通过固体加料口加入到热熔挤出机中，将司盘20通过液体加料口加入到热熔挤出机中，热熔挤出的温度为95℃，螺杆转速为130r/min；将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；将破碎后的熔体粉碎后过80目筛与微晶纤维素压片制成片剂，在压片过程中无粘冲和裂片现象。
实施例3
处方信息 作用 含量(％)
利托那韦 原料药 15
胶态二氧化硅 润滑剂 10
山嵛酸甘油酯 润滑剂 8
聚维酮 固体分散剂 35
蛋黄卵磷脂 增塑剂 12
司盘20 表面活性剂 9
糊精 填充剂 11
按照上表称取各处方量的原料，将利托那韦、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯、聚维酮和蛋黄卵磷脂混合后得到混合物料，并将混合物料粉碎至D90为140μm；将粉碎后的混合物料通过固体加料口加入到热熔挤出机中，将司盘20通过液体加料口加入到热熔挤出机中，热熔挤出的温度为90℃，螺杆转速为100r/min；将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；将破碎后的熔体粉碎后过80目筛与糊精压片制成片剂，在压片过程中无粘冲和裂片现象。
实施例4
处方信息 作用 含量(％)
利托那韦 原料药 17
胶态二氧化硅 润滑剂 5
硬脂酸棕榈酸甘油酯 润滑剂 12
共聚维酮 固体分散剂 38
改性豆磷脂 增塑剂 6
司盘20 表面活性剂 8
糊精 填充剂 9
乳糖 填充剂 5
按照上表称取各处方量的原料，将利托那韦、胶态二氧化硅、硬脂酸棕榈酸甘油酯、共聚维酮和改性豆磷脂混合后得到混合物料，并将混合物料粉碎至D90为150μm；将粉碎后的混合物料通过固体加料口加入到热熔挤出机中，将司盘20通过液体加料口加入到热熔挤出机中，热熔挤出的温度为93℃，螺杆转速为120r/min；将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；将破碎后的熔体粉碎后过80目筛与糊精、乳糖压片制成片剂，在压片过程中无粘冲和裂片现象。
实施例5
处方信息 作用 含量(％)
利托那韦 原料药 13
胶态二氧化硅 润滑剂 5
硬脂酸棕榈酸甘油酯 润滑剂 15
共聚维酮 固体分散剂 33
PEG6000 增塑剂 12
司盘20 表面活性剂 8
糊精 填充剂 9
乳糖 填充剂 5
按照上表称取各处方量的原料，将利托那韦、胶态二氧化硅、硬脂酸棕榈酸甘油酯、共聚维酮和PEG6000混合后得到混合物料，并将混合物料粉碎至D90为130μm；将粉碎后的混合物料通过固体加料口加入到热熔挤出机中，将司盘20通过液体加料口加入到热熔挤出机中，热熔挤出的温度为91℃，螺杆转速为90r/min；将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；将破碎后的熔体粉碎后过80目筛与糊精、乳糖压片制成片剂，在压片过程中无粘冲和裂片现象。
实施例6
Figure BDA0002737964140000091
Figure BDA0002737964140000101
按照上表称取各处方量的原料，将利托那韦、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯、共聚维酮和PEG6000混合后得到混合物料，并将混合物料粉碎至D90为150μm；将粉碎后的混合物料通过固体加料口加入到热熔挤出机中，将司盘20通过液体加料口加入到热熔挤出机中，热熔挤出的温度为99℃，螺杆转速为90r/min；将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；将破碎后的熔体粉碎后过80目筛与微晶纤维素压片制成片剂，在压片过程中无粘冲和裂片现象。
实施例7
将实施例1压制的片剂采用欧巴代16B18449进行包衣。
实施例8
将实施例6压制的片剂采用欧巴代16B18449进行包衣。
实施例9
实施例9的处方信息同实施例6，将处方量的利托那韦、胶态二氧化硅、共聚维酮和PEG6000混合后得到混合物料1，并粉碎至D90为150μm，将山嵛酸甘油酯粉碎至D90为150μm，将混合物料1和粉碎后的山嵛酸甘油酯再次混合得到混合物料2，将粉碎后的混合物料2通过固体加料口加入到热熔挤出机中，将司盘20通过液体加料口加入到热熔挤出机中，热熔挤出的温度为99℃，螺杆转速为20rpm/min；将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；将破碎后的熔体粉碎后过80目筛与微晶纤维素压片制成片剂，在压片过程中无粘冲和裂片现象。
对比例1
采用CN108186578A中实施例8的方法，具体为将利托那韦(16.7％)、共聚维酮VA64(75％)及改性豆磷脂(8.3％)的物理混合物加入双螺杆热熔挤出机中，双螺杆热熔挤出机的温度设置为110℃，热熔挤出机的螺杆转速为20r/min，挤出物冷却后粉碎过筛，即得固体分散体。将所述固体分散体和无水磷酸氢钙压片制备片剂。
溶出度测定：
按照USP39美国药典中利托那韦体外溶出方法的规定，精密称取利托那韦100mg，溶出介质为0.1M盐酸(900ml)，转速为100r/min，于5、10、15min取样，经过滤后，用高效液相色谱测定，计算各时间点累计溶出度。具体结果详见表3。
表3溶出度结果(％)
序号 5min 10min 15min
实施例1 85 95 99
实施例2 86 96 99
实施例3 87 96 99
实施例4 85 96 99
实施例5 88 97 99
实施例6 88 97 99
实施例7 84 93 99
实施例8 87 95 99
实施例9 89 98 99
对比例1 78 86 97
通过表3溶出度的数据可知，对比例1的利托那韦片在5min时溶出度为78％，而采用本申请的利托那韦片的制备方法的实施例1～9，在5min时溶出度为84％～89％，高于对比例1。对于利托那韦这种水溶性低的药物来说，溶出度是生物利用度的限速步骤，提高溶出度可以提高生物利用度。采用本申请的方法，可以提高利托那韦片的溶出度，从而提高生物利用度。
吸湿性测定：
将实施例1～9和对比例1制备的利托那韦片放置于干燥至恒重的称量瓶中，并开盖置于干燥容器中10h以上脱湿平衡后，备用。将装有利托那韦片的称量瓶精密称重后，重量记为W0，开盖置于湿度为75％的环境下，放置一段时间后称重，重量记为W1。
吸湿率＝(W1-W0)/W0×100％。
各样品的吸湿率详见表4。
表4吸湿率
序号 放置5天的吸湿率(％) 放置10天的吸湿率(％)
实施例1 7.2 13.3
实施例2 8.0 14.4
实施例3 7.2 12.9
实施例4 7.6 11.7
实施例5 2.1 4.0
实施例6 1.5 3.2
实施例7 5.2 9.1
实施例8 1.4 3.2
实施例9 1.0 2.1
对比例1 8.5 12.2
对于药物来说，如果存放环境改变或是存放时间较长，可能会受潮，使药物结块，更严重的会影响药物的疗效，因此需要严格控制生产过程和运输存放环境。在包装时候，可以通过加入干燥剂或是双铝箔包装的方式。但是在生产过程中的防潮处理也不可忽视，目前多采用包衣法来防潮。但是包衣法对微丸的圆整度要求很高，且包衣会出现包衣层厚度不均匀的现象，并影响溶出。
通过表4可以看出，实施例1～4和对比例1的利托那韦片剂，在75％的湿度条件下放置后易吸湿。利托那韦热熔挤出压片后，进行包衣处理，如实施例7和实施例8的片剂，采用欧巴代包衣后，在湿度为75％的条件下放置5天后，吸湿率分别为5.2％和1.4％，在湿度为75％的条件下放置10天后，吸湿率分别为9.1％和3.2％。但是实施例5和实施例6制备的利托那韦片剂，在热熔挤出的时候加入PEG6000，以及山嵛酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯，可以改善吸湿性。在湿度为75％的条件下放置5天后，吸湿率分别为2.1％和1.5％，在湿度为75％的条件下放置10天后，吸湿率分别为4.0％和3.2％。
PEG6000作为增塑剂，还具有亲水性。山嵛酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯作为药物润滑剂，能达到降低推片力，提高片剂生产中的可压缩性，起到粘合作用，还可以作为疏水性材料。当在热熔挤出的时候，利托那韦中同时加入PEG6000、山嵛酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯，借助双螺杆挤出机的螺杆捏合剪切力的作用，在利托那韦分散体颗粒表面形成W/O型固态乳剂，即利托那韦分散体颗粒表面具有一层疏水性薄膜，阻止水分进入药物，可以达到防潮的目的，无需在进行包衣处理。且通过实施例5～8的吸湿率数据可以看出，通过在利托那韦分散体颗粒表面形成疏水薄膜的方法，防潮效果好于包衣法。
实施例9中，改变处方原料的混合顺序，先将利托那韦、胶态二氧化硅、共聚维酮和PEG6000混合后得到混合物料1，使得利托那韦和PEG6000先充分接触并混合均匀后，再加入粉碎的山嵛酸甘油酯，增加亲水材料和疏水性材料的接触面积。通过这种加入方法，使得利托那韦片剂的防潮效果进一步提高。
本申请将原料药利托那韦、润滑剂、固体分散剂和增塑剂混合得到的混合物料粉碎至D90在100μm～150μm，可以降低热熔挤出的温度，避免采用高温时由于温度分布不均匀对药物的影响，并有助于压片；选用胶态二氧化硅作为润滑剂，可以改善在压片时出现的粘冲现象；当增塑剂选自PEG6000，并同时加入山嵛酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯作为润滑剂的时候，无需进行包衣处理，便可以起到更好的防潮效果；采用本申请方法制备的利托那韦片溶出度更好，可以改善难溶药物的生物利用度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种利托那韦片，其特征在于，包括以下重量百分比的各组分：原料药利托那韦10～20％，表面活性剂7～10％，润滑剂10～20％，固体分散剂30～40％，填充剂10～15％，增塑剂0～20％，并采用热熔挤出的方式制备利托那韦片，所述润滑剂选自胶态二氧化硅，以及山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯中的至少一种，所述增塑剂选自PEG6000；
所述利托那韦片的制备方法包括如下步骤：
S1.将原料药利托那韦、润滑剂、固体分散剂和增塑剂按处方量混合得到混合物料，将所述混合物料粉碎至D90在100μm～150μm之间；
S2.将所述混合物料和表面活性剂按处方的比例，分别在固体和液体加料口分别加入到热熔挤出机内，热熔挤出的温度为90～100℃；
S3.将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；
S4.将冷却破碎后的熔体粉碎后与填充剂混合后压制成片剂；
2.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，所述表面活性剂选自司盘20。
3.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，所述固体分散剂选自共聚维酮、聚维酮中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，所述填充剂选自无水磷酸氢钙、乳糖、微晶纤维素、糊精中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，步骤S2中，所述热熔挤出机的螺杆转速为60～130r/min。
6.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，步骤S4中，将所述冷却破碎后的熔体粉碎后过80目筛。
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CN109481411B (zh) * 2017-09-13 2021-02-02 亚宝药业集团股份有限公司 一种尼莫地平的热熔挤出固体分散体及其片剂制备方法
CN108078934B (zh) * 2017-12-26 2020-08-28 南京工业大学 一种盐酸齐拉西酮固体分散片及其热熔挤出方法
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