KR20110023841A

KR20110023841A - 내복 고형제제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20110023841A
Application number: KR1020100084676A
Authority: KR
Inventors: 히로유키 마스이; 요시유키 오바야시; 다이스케 카네시마; 아키 오타니
Original assignee: 라이온 가부시키가이샤
Priority date: 2009-08-31
Filing date: 2010-08-31
Publication date: 2011-03-08
Also published as: JP2011068645A; KR101762947B1; JP5663238B2

Abstract

본 발명은 산형의 카르복실기를 갖는 해열 진통 성분과, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제와의 배합 변화가 억제되고, 상기 해열 진통 성분의 용출성에 우수한 내복 고형제제 및 그 제조 방법의 제공에 관한 것으로서, 이를 위한 수단은, 산형의 카르복실기를 갖는 해열 진통 성분(a)과, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제(b) 및 pKa=5 이하의 산 및/또는 그 염(c)을 포함하는 조립입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 내복 고형제제.

Description

내복 고형제제 및 그 제조 방법{INTERNAL SOLID PREPARATION AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은, 내복 고형제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

의약품에는 일반적으로 복수의 유효 성분이 배합된다. 예를 들면 주제로서 이부프로펜 등의 해열 진통 성분을 배합한 내복 고형제제의 경우, 해열 진통 성분에 의한 위 허름(胃荒) 등의 부작용의 저감을 목적으로 하여 제산제가 배합되어 있다.

한편, 이부프로펜 등의 산성 성분과, 제산제 등의 알칼리성 성분을 배합한 경우, 배합 변화에 의해 변색 등의 문제가 생기는 것이 알려져 있다.

이러한 문제에 대해, 그들의 성분이 접촉하지 않도록 배합하는 방법이 제안되어 있다. 예를 들면 특허 문헌 1에서는, 이부프로펜을 주체로 하는 층과 제산제를 주체로 하는 층의 사이에 그것 양자를 포함하지 않는 층을 마련한 적층 제제가 제안되고, 특허 문헌 2에서는, 산성 약물, 제산제 등의 2종류 이상의 입상 약효 성분중, 적어도 1종류 이상을 특정한 피복제로 피복하여 혼합한 입상 의약품이 제안되어 있다.

그러나, 이들의 방법은 제조에 수고가 든다. 또한, 해열 진통제는 복용 후, 단시간에 약물의 효과가 발휘될 것(속효성)이 요구되지만, 피복 등을 시행한 경우, 약물의 용출이 늦어지고, 속효성을 손상시킬 우려가 있다.

이부프로펜과 제산제와의 배합 변화를 억제하기 위한 제 3 성분을 배합하는 방법도 제안되어 있다. 예를 들면 특허 문헌 3에서는, 이부프로펜, 제산제 및 팽창제를 함유하는 조성물을 습식 조립한 경구 투여용 제제가 제안되어 있다.

[특허 문헌]

특허 문헌 1 : 일본 특개평05-294829호 공보

특허 문헌 2 : 일본 특개2006-016329호 공보

특허 문헌 3 : 일본 특개2006-328000호 공보

그러나, 특허 문헌 3에 기재되는 바와 같은 제 3 성분을 배합하는 방법은, 배합 변화를 억제하는 효과가 충분하다고는 할 수가 없다.

특히, 이부프로펜을 대표로 하는, 산형(酸型)의 카르복실기를 갖는 해열 진통 성분과, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제를 배합한 경우, 상기 해열 진통 성분의 용출 시간의 지연의 문제가 생기기 쉽고, 이러한 문제의 해결이 요구된다.

본 발명은, 상기 사정을 감안하고 이루어진 것으로, 산형의 카르복실기를 갖는 해열 진통 성분과, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제와의 배합 변화가 억제되고, 상기 해열 진통 성분의 용출성에 우수한 내복 고형제제 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 예의 검토를 거듭한 결과, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제를, pKa=5 이하의 산 또는 그 염을 사용하여 조립한 후, 산형의 카르복실기를 갖는 해열 진통 성분과 배합함에 의해 상기 과제가 해결되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

상기 과제를 해결하는 본 발명은, 이하의 양태를 갖는다.

[1] 산형의 카르복실기를 갖는 해열 진통 성분(a)과, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제(b) 및 pKa=5 이하의 산 및/또는 그 염(c)을 포함하는 조립(造粒) 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 내복 고형제제.

[2] 상기 조립입자 중의 상기 (b)성분의 배합량과 상기 (c)성분의 배합량의 비(질량비)가 (b)/(c)=1.0 내지 20인 것을 특징으로 하는 [1]에 기재된 내복 고형제제.

[3] 상기 조립입자가 또한 붕괴제를 함유하는, [1] 또는 [2]에 기재된 내복 고형제제.

[4] 일부 또는 전부의 붕괴제가 상기 조립입자의 표면에 존재하고 있는 [3]에 기재된 내복 고형제제.

[5] 입제, 정제 또는 캡슐제인 [1] 내지 [4]의 어느 한 항에 기재된 내복 고형제제.

[6] 상기 (a)성분과 상기 조립입자를 동일층에 포함하는 정제인 [1] 내지 [5]의 어느 한 항에 기재된 내복 고형제제.

[7] 상기 (a)성분이 이부프로펜인 [1] 내지 [6]의 어느 한 항에 기재된 내복 고형제제.

[8] [1] 내지 [7]의 어느 한 항에 기재된 내복 고형제제의 제조 방법으로서,

상기 (b)성분 및 상기 (c)성분을 포함하는 조립입자를 조제하고, 상기 조립입자와 상기 (a)성분을 배합하여 상기 내복 고형제제를 얻는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

본 발명에 의하면, 산형의 카르복실기를 갖는 해열 진통 성분과, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제와의 배합 변화가 억제되고, 상기 해열 진통 성분의 용출성에 우수한 내복 고형제제 및 그 제조 방법을 제공할 수 있다.

본 발명의 내복 고형제제는, 산형의 카르복실기를 갖는 해열 진통 성분(a)((a)성분)과, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제(b)((b)성분) 및 pKa=5 이하의 산 및/또는 그 염(c)((c)성분)를 포함하는 조립입자(이하, 조립입자(B)라고 한다.)를 함유한다. 상기 조립입자(B)에는 상기 (a)성분은 배합되지 않는다. (b)성분과 (c)성분이 미리 동일 조립입자(B) 내에 배합되어 있음에 의해, (a)성분과 조립입자(B)를 배합한 후의, (b)성분에 의한 (a)성분의 배합 변화와, 그에 수반하는 (a)성분의 용출성의 저하를 방지할 수 있다.

[(a)성분]

(a)성분으로서는, 산형의 카르복실기(-COOH)를 갖는 것이면 좋고, 공지의 해열 진통 성분, 예를 들면 일본 의약품집 의료약 2008년판 수재(收載)의 해열 진통 소염제중, 산형의 카르복실기를 갖는 것을 어느 1종, 또는 2종 이상을 적절히 선택하여 배합할 수 있다.

(a)성분으로서, 구체적으로는, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 잘토프로펜, 록소프로펜 등의 프로피온산계 화합물, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥 등의 아세트산계 화합물, 아스피린 등의 살리실산계 화합물, 그 밖에 메페남산, 에토돌락, 모페졸락 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 부작용, 내용성(耐容性)의 점에서, 프로피온산계 화합물이 바람직하고, 이부프로펜, 나프록센이 바람직하고, 특히 이부프로펜이 바람직하다.

내복 고형제제 중, (a)성분의 배합량은, 내복 고형제제의 총 질량에 대해, 1 내지 90질량%가 바람직하고, 5 내지 80질량%가 보다 바람직하고, 10 내지 70질량%가 더욱 바람직하고, 20 내지 60질량%가 특히 바람직하다. 상기 배합량이 상기 범위의 하한 미만에서는, 해열 진통 효과를 얻기 위해 다량의 제제를 필요로 하기 때문에 , 편리성상에서 바람직하지가 않다. 상한을 초과하면, 상대적으로 그 밖의 성분, 예를 들면 (b)성분이나 부형제의 배합량이 적어지기 때문에, 제제의 기능으로서의 밸런스가 나빠져 바람직하지가 않다.

(a)성분은, 원료분말을 그대로 배합하여도 좋고, 조립(造粒)입자(이하, 조립입자(A)라고 한다.)로서 배합하여도 좋다. 유동성, 혼합 균일성, 발진성(發塵性) 등을 고려하면, 조립입자(A)로서 배합하는 것이 바람직하다. 상기 조립입자(A)에는 상기 (b)성분은 배합되지 않는다. 또한, (c)성분에 관해서는 전량이 조립입자(B)로 배합된 것이 바람직하다. 조립입자(A) 중, (a)성분의 배합량은, 조립입자(A)의 총 질량에 대해, 10 내지 90질량%가 바람직하고, 20 내지 80질량%가 보다 바람직하다.

조립입자(A)는, 공지의 조립 방법에 의해 제조할 수 있고, 예를 들면 후술하는 조립입자(B)와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.

조립입자(A)의 평균 입자경은, 제형(劑形), 용도, 목적 등에 응하여 적절히 결정할 수 있다. 유동성, 혼합 균일성, 발진성을 고려하면, 50 내지 800㎛인 것이 바람직하고, 100 내지 600㎛인 것이 보다 바람직하다.

[(b)성분]

(b)성분은, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제이다.

(b)성분으로서는, 공지의 제산제, 예를 들면 제 15개정 일본약국방 또는 의약품 첨가물 사전 2007에 수재의 제산제중, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 것을 어느 1종, 또는 2종 이상을 적절히 선택하여 배합할 수 있다.

바람직한 (b)성분으로서, 건조 수산화 알루미늄 겔, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 메타규산 알루민산 마그네슘, 알루미늄글리시네이트, 수산화 알루미늄·탄산 마그네슘 혼합 건조 겔, 수산화 알루미늄·탄산 칼슘·탄산 마그네슘의 공침(共沈)생성물 등을 들 수 있다. 이들중에서도, 소량으로 배합 효과를 발휘하는 점에서, 건조 수산화 알루미늄 겔, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 메타규산 알루민산 마그네슘이 바람직하고, 건조 수산화 알루미늄 겔이 특히 바람직하다.

내복 고형제제 중, (b)성분의 배합량은, 내복 고형제제의 총 질량에 대해, 1 내지 80질량%가 바람직하고, 3 내지 70질량%가 보다 바람직하고, 5 내지 60질량%가 더욱 바람직하고, 10 내지 50질량%가 특히 바람직하다. 상기 배합량이 상기 범위의 하한 미만에서는, 제격 효과를 얻기 위해 다량의 제제를 필요로 하기 때문에 , 편리성상에서 바람직하지가 않다. 상한을 초과하면, 상대적으로 그 밖의 성분, 예를 들면 (a)성분이나 부형제의 배합량이 적어지기 때문에, 제제의 기능으로서의 밸런스가 나빠져 바람직하지가 않다.

내복 고형제제 중, 상기 (a)성분의 배합량과 상기 (b)성분의 배합량의 비(질량비)는, (a)/(b)=0.1 내지 20인 것이 바람직하고, 0.4 내지 10인 것이 보다 바람직하다. (a)/(b)의 비가 상기 범위 내이면, 본 발명의 효과가 높고, 상기 내복 고형제제의 기능으로서의 밸런스에도 우수하다. 한편, (b)성분의 비율이 너무 높으면, (b)성분에 의한 (a)성분의 배합 변화를 충분히 억제할 수가 없고, (a)성분의 용출성이 저하될 우려가 있다. (b)성분의 비율이 낮아지면, 배합 변화가 생기기 어려워지기 때문에, 본 발명의 필요성도 저하된다.

[(c)성분]

(c)성분은, pKa5 이하의 산 및/또는 그 염이다. 다만 본 발명에 있어서, 산형의 카르복실기를 가지며 또한 pKa가 5 이하인 해열 진통 성분은, (a)성분에 해당하고, (c)성분에는 해당하지 않는다.

여기서 본 명세서 및 특허청구의 범위에 있어서, pKa는, 25℃에서의 pKa이다. 또한, 수소 이온을 복수 방출하고, 복수의 pKa값을 갖는 산(酸)에서는 가장 낮은 값의 pKa이다.

(c)성분은, 상기 (b)성분에 의한 상기 (a)성분의 배합 변화와 그에 수반하는 용출성의 저하를 방지하기 위해, (b)성분과 함께 조립입자가 된 후, (a)성분과 배합된다. pKa가 5 초과의 산 또는 그 염을 사용한 경우, 상기 배합 변화를 충분히 억제할 수가 없다.

상기 산의 pKa는, 4.8 이하가 바람직하고, 4.0 이하가 보다 바람직하다. 상기 pKa의 하한은 특히 한정되지 않지만, 통상, 1 이상이 바람직하고, 2 이상이 보다 바람직하다.

상기 산의 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염이나 알루미늄염을 들 수 있다.

(c)성분으로서는, 소정의 pKa를 갖는 것이면 좋고, 공지의 것, 예를 들면 의약품 첨가물 사전 2007에 수재의 산 및 그 염중, pKa 5 이하의 산 및 그 염의 어느 1종, 또는 2종 이상을 적절히 선택하여 배합할 수 있다.

바람직한 (c)성분으로서, 젖산(pKa=3.64), 젖산 칼슘, 젖산 알루미늄, 인산(pKa=1.83), 인산 2수소나트륨, 인산 2수소칼륨, 주석산(pKa=2.87), 빙초산(pKa=4.76), 구연산(pKa=2. 90) 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 젖산, 젖산 칼슘, 젖산 알루미늄, 인산, 주석산이 바람직하다.

내복 고형제제 중, (c)성분의 배합량은, 내복 고형제제의 총 질량에 대해, 0.1 내지 30질량%가 바람직하고, 0.5 내지 25질량%가 보다 바람직하고, 1 내지 20질량%가 더욱 바람직하고, 2 내지 15질량%가 특히 바람직하다. 상기 배합량이 상기 범위의 하한 미만에서는, (b)성분에 의한 (a)성분의 배합 변화를 충분히 억제할 수가 없고, (a)성분의 용출성이 저하될 우려가 있다. 상한을 초과하면, 상대적으로 그 밖의 성분, 예를 들면 (a)성분이나 부형제의 배합량이 적어지기 때문에, 제제의 기능으로서의 밸런스가 나빠져 바람직하지가 않다.

(c)성분은, 그 전량을 상기 조립입자(B) 중에 배합하여도 좋고, 일부를 상기 조립입자(B) 중에 배합하여도 좋다. 단 본 발명의 효과를 위해서는, 후술하는 바와 같이, 조립입자(B) 중의 상기 (b)성분의 배합량과 상기 (c)성분의 배합량의 비(질량비)가 (b)/(c)=1.0 내지 20일 것이 필요하다.

[조립입자(B)]

조립입자(B) 중의 상기 (b)성분의 배합량과 상기 (c)성분의 배합량의 비(질량비)는 (b)/(c)=1 내지 20이고, 1.2 내지 18이 바람직하고, 2 내지 10이 보다 바람직하고, 2 내지 9가 더욱 바람직하고, 3 내지 8이 특히 바람직하다. (b)/(c)의 비가 상기 범위의 하한 미만에서는, 조립입자(B)의 조립하기 쉬움이 열화되는 경우가 있고, 또한, 상기 내복 고형제제를 정제로 한 경우에, 상기 정제의 붕괴성이 열화될 우려가 있다. 정체의 붕괴성이 열화되면 그것에 수반하여 (a)성분의 용출성도 저하한다. (b)/(c)의 비가 상기 범위의 상한을 초과하면, (a)성분의 배합 변화를 충분히 방지할 수가 없고, (a)성분의 용출성이 저하된다.

또한, 조립입자(B) 중, (b)성분 및 (c)성분의 합계량이 차지하는 비율은, 조립의 하기 쉬움, 조립물의 경도를 고려하면, 조립입자(B)의 총 질량에 대해, 10 내지 95질양% 이(가) 바람직하고, 20 내지 90질량%가 보다 바람직하고, 30 내지 85질량%가 더욱 바람직하다.

조립입자(B)는, (b)성분 및 (c)성분만으로 구성되어도 좋고, 필요에 응하여, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, (b)성분 및 (c)성분 이외의 다른 성분을 함유하여도 좋다.

상기 다른 성분으로서는, 예를 들면, 통상, 조립입자의 제조에 제제 담체로서 사용되고 있는 성분을 들 수 있고, 구체적으로는, 결합제, 부형제, 붕괴제, 활택제 등을 들 수 있다. 이러한 성분은, 각각, 어느 1종을 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.

결합제로서는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 부분 α화 전분, 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있고, 특히 HPC가 바람직하다.

조립입자(B) 중, 결합제의 배합량은, 조립입자(B)의 총 질량에 대해, 0.5 내지 20질량%가 바람직하고, 1 내지 10질량%가 보다 바람직하다.

부형제로서는, 예를 들면 콘스타치, 결정 셀룰로오스, 만니톨, 마크로골, 감자전분, 소맥전분, 유당, 백설탕, 과당, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.

조립입자(B) 중, 부형제의 배합량은, 조립입자(B)의 총 질량에 대해, 1 내지 80질양%가 바람직하고, 5 내지 60질량%가 보다 바람직하다.

붕괴제로서는, 저(低)치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 카르멜로스칼슘, 카르멜로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 활석, 스테아린산 등을 들 수 있다.

조립입자(B)의 제조 방법은, 특히 한정되지 않고, 공지의 조립 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 조립 방법으로서는, 건식 조립법, 습식 조립법의 어느 것이라도 이용할 수 있다.

건식 조립법에 의한 조립은, 예를 들면 건식 압축법에 의해 실시할 수 있고, 구체적으로는, (b)성분, (c)성분 및 결합제, 그 밖의 임의 성분을 혼합한 후, 상기 혼합물을 압축하여 조립하는 방법을 들 수 있다.

습식 조립법에 의한 조립은, 예를 들면, 입상의 (b)성분에, (c)성분 및 결합제를 포함하는 수성액을 첨가하여 조립하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 이 때, 필요에 응하여, 임의의 생리활성 성분, 부형제 등을 첨가하여도 좋다. 습식 조립법으로서 구체적으로는, 교반 조립법, 유동층 조립법, 압출 조립법, 전동 조립법, 날화·파쇄 조립 등을 들 수 있다.

이들 중에서도, 배합 변화의 억제 효과에 우수한 점에서, 습식 조립법이 바람직하고, 특히, 교반 조립법, 유동층 조립법, 압출 조립법이 바람직하다.

상기 조립은, 공지의 조립 장치, 예를 들면, 유동층 조립 장치, 교반 조립 장치, 용기 회전형 조립 장치 등을 이용하여 실시할 수 있다. 유동층 조립 장치로서 구체적으로는, 멀티플렉스(제품명, (주)바우렉제), 스파이러프로(제품명, 후로인토산업(주)제) 등을 들 수 있다. 또한, 교반 조립 장치로서 구체적으로는, 하이스피드믹서(제품명, 후카에 바우텍(주)제), 고속교반 조립기((주)달톤제) 등을 들 수 있다. 압출 조립 장치로서 구체적으로는, 엑스톨드·오·믹스(제품명, 호소카와 미크론(주)제), 2축 혼련 압출기(제품명, (주)쿠리모토 철공소제), 트윈돔그란(제품명, (주)달톤제), 펠레터더블(제품명, (주)달톤제), 파인류저(제품명, (주)달톤제) 등을 들 수 있다.

조립물의 경도를 높이는 관점에서, 조립을 행할 때의 온도 조건으로서, 50 내지 90℃가 바람직하고, 60 내지 80℃가 보다 바람직하다. 마찬가지의 관점에서 조립 시간으로서는 10 내지 120 부분이 바람직하고, 15 내지 90분이 보다 바람직하다.

상기 방법에 의해 조립된 입자는 입자 분포를 정돈하기 위해 정립(整粒)하는 것이 바람직하다.

정립 조작은 분쇄 공정과 체 통과(mesh through) 공정을 조합하여 행하는 것이 바람직하다. 분쇄 장치로서는 분급 스크린과 회전 블레이드를 갖는 기종이 바람직하고, 구체적으로는 피츠밀(제품명, 호소카와 미크론(주)제), 뉴스피드밀(제품명, 오카다정공(주)제), 코미뉴터(제품명, (주)달톤제), 페터밀(제품명, 호소카와 미크론(주)제) 등을 들 수 있다. 체 통과 장치로서 구체적으로는 자이로시프터(제품명, (주) 도쿠주공작소제), 로텍스스쿠리너(제품명, (주)세이신기업제), 달톤 진동 체(제품명, (주)달톤제) 등을 들 수 있다.

조립입자(B)의 평균 입자경은, 제형, 용도, 목적 등에 응하여 적절히 결정할 수 있다. 예를 들면 유동성, 혼합 균일성, 발진성을 고려하면, 50 내지 800㎛인 것이 바람직하고, 100 내지 600㎛인 것이 보다 바람직하다. 여기서, 본 명세서에 있어서의 평균 입자경은, 제 15개정 일본약국방에 수재된 레이저 회절법에 의한 분체 입자 측정에 의해 구하여지는 값이다.

[그 밖의 성분]

본 발명의 내복 고형제제는, 필요에 응하여, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, (a) 내지 (c)성분 이외의 다른 성분을 함유하여도 좋다.

상기 다른 성분으로서는, 예를 들면, 상기 조립입자(B)의 설명에서 든 제제 담체(부형제, 붕괴제, 활택제 등), (a)성분 및 (b)성분 이외의 생리활성(生理活性) 성분 등을 들 수 있다.

상기 생리활성 성분으로서는, 예를 들면, (a)성분 이외의 해열 진통 성분(예를 들면 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 셀로콕시브, 로페코콕시브, 치아라미드, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 술피린 등), 진정 최면 성분(예를 들면, 알릴이소프로필아세틸 요소, 브롬발레릴 요소 등), 항(抗)히스타민 성분(예를 들면, 염산 이소티펜딜, 염산 디페닐피랄린, 염산 디펜히드라민, 염산 디페테롤, 염산 트리프롤리딘, 염산 트리펠레나민, 염산 톤질아민, 염산 페네타진, 염산 메토지라진, 살리실산 디펜히드라민, 디페닐디술폰산 카릅지녹사민, 주석산 알리메마진, 틴닌산 디펜히드라민, 테오클산 디페닐필라린, 나파디실산 메브히드롤린, 프로메타진메틸렌2살리실산염, 말레인산 카르비녹사민, d1-말레인산 클로르페니라민, d-말레인산 클로르페니라민, 인산 디페테롤), 중추 흥분 성분(예를 들면, 안식향산 나트륨 카페인, 카페인, 무수 카페인 등), 비타민 성분(예를 들면, 비타민 B1 및 그 유도체 및 그들의 염류, 비타민 B2 및 그 유도체 및 그들의 염류, 비타민 C 및 그 유도체 및 그들의 염류, 헤스페리딘 및 그 유도체 및 그들의 염류 등) 등을 들 수 있다.

본 발명의 내복 고형제제의 제형은 특히 한정되지 않지만, 입제(粒劑), 정제(錠劑) 또는 캡슐제인 것이 바람직하고, 입제 또는 정제인 것이 보다 바람직하다.

입제로서는, 과립제, 산제(散劑), 세립제를 들 수 있고, 특히 과립제가 바람직하다.

여기서, 과립제, 산제 및 세립제는, 각각, 제 15개정 일본약국방 해설서에 정의된 것이다. 입도(粒度)로서, 과립제는, 눈크기(mesh type) 1700㎛의 체를 전량 통과하고, 1400㎛의 체에 잔류하는 것은 전량의 5질량% 이하이고, 또한 눈크기 355㎛의 체를 통과하는 것은 전량의 15질량% 이하이다. 산제는, 눈크기 850㎛의 체를 전량 통과하고, 눈크기 500㎛의 체에 잔류하는 것은 전량의 5질량% 이하이다. 산제중, 눈크기 75㎛의 체를 통과하는 것이 전량의 10질량% 이하의 것을, 세립제라고 칭할 수 있다.

정제로서는, 단일한 층으로 이루어지는 단층정이라도 좋고, 복수의 층이 적층된 다층정이라도 좋다.

다층정으로 하는 경우, (a)성분과 조립입자(B)는 동일층에 배합하여도 좋고, 다른 층에 배합하여도 좋다. (a)성분과 (b)성분이 다른 층에 배합된 다층정이라도, (a)성분을 포함하는 층과 (b)성분을 포함하는 층이 직접 접하여 있는 경우는, (b)성분에 의한 (a)성분의 배합 변화가 생기기 때문에, (b)성분을 조립입자(B)로서 배합하는 본 발명이 유용성은 높다.

본 발명에서는, 특히, (a)성분과 조립입자(B)를 동일층에 포함하는 정제인 것이 바람직하다. (a)성분과 상기 조립입자(B)를 동일층에 포함하는 것은, 본 발명의 유효성이 높고, 또한, 복용시의 (a)성분 및 (b)성분의 용출성의 관점에서도 바람직하다. 상기 정제는, (a)성분과 조립입자(B)를 포함하는 층만으로 이루어지는 단층정이라도 좋고, 상기층에 다른 층을 적층한 다층정이라도 좋다.

본 발명의 내복 고형제제가 정제인 경우, 본 발명의 유효성, 제조의 용이성 등으로부터, 상기 정제는 단층정인 것이 바람직하다.

본 발명의 내복 고형제제는, 상기 조립입자(B)를 조제하고, 상기 조립입자(B)와 상기 (a)성분을 배합하여 소정의 제형으로 하는 것에 의해 제조할 수 있다.

예를 들면 내복 고형제제가 입제인 경우, 상기 조립입자(B)와, 입상의 (a)성분 또는 조립입자(A)를 혼합함에 의해 상기 내복 고형제제를 조제할 수 있다.

조립입자(B)와 (a)성분 또는 조립입자(A)와의 혼합은, 보레 믹서, 더블콘 믹서, V형 믹서, 콘테이너 플렌더 등의 공지의 혼합기를 이용하여 행할 수 있다.

본 발명의 내복 고형제제가 단층정의 정제인 경우, 상술한 바와 같이 하여 조립입자(B)와, 입상의 (a)성분 또는 조립입자(A)를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정(打錠)함에 의해 상기 내복 고형제제를 조제할 수 있다.

타정은 공지의 타정 성형기, 예를 들면 LIBRA(제품명, (주)기쿠스이제작소제), HP-AP-MS형(제품명, (주)전철공소제) 등의 로터리식의 타정 성형기 등을 이용하여 실시할 수 있다.

또한, 다층정의 정제로서, (a)성분과 조립입자(B)를 동일층에 포함하는 경우, 예를 들면, 상술한 바와 같이 하여 조립입자(B)와, 입상의 (a)성분 또는 조립입자(A)를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 다층식 로터리 타정기의 제정 절구(臼)에 공급하여 제 1 층으로 하고, 그 위에 제 2 층을 적층한 후, 윗공이(pestle)와 아랫공이의 사이에서 압축 성형함에 의해 제조할 수 있다. (a)성분과 조립입자(B)를 동일층에 포함하지 않는 경우는, (a)성분 및 조립입자의 어느 한쪽을 제 1 층에 배합하고, 다른쪽을 제 2 층에 배합하는 이외는 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.

정제의 치수는 특히 한정되지 않고, (a)성분의 배합량 및 용량 등을 고려하고 적절히 결정할 수 있지만, 정제의 지름으로서 5 내지 14㎜φ가 바람직하고, 7 내지 12㎜φ가 보다 바람직하다.

본 발명의 내복 고형제제가 캡슐제인 경우, 혼합 공정의 후, 다시, 얻어진 혼합립자를, 소정의 캡슐 내에 충전한 공정을 행한다. 이것에 의해 캡슐제를 얻을 수 있다.

캡슐 및 충전 방법으로서는 각각 공지의 캡슐 및 충전 방법을 이용할 수 있다.

본 발명의 내복 고형제제는, (b)성분을 미리 (c)성분과 함께 조립하고, 조립입자(B)로서(a)성분과 배합함에 의해, (b)성분에 의한 (a)성분의 배합 변화와, 그에 수반하는 (a)성분의 용출성의 저하를 방지할 수 있다.

이 배합 변화에 의한 (a)성분의 용출성의 저하는, (a)성분의 카르복실기가 (b)성분과 반응하여 용해성이 열화된 형태로 변화하기 때문이 아닌가 추측된다.

또한, 미리 조립입자(B)로 함에 의해 배합 변화가 억제되는 이유로서는, 조립입자(B)를 제조할 때, (c)성분의 작용에 의해, (b)성분 입자의 표면에 피복층이 형성되고, (b)성분과 (a)성분과의 직접 접촉이 억제되기 때문이 아닌가 추측된다.

본 발명의 내복 고형제제가 정제인 경우, 또한 붕괴제를 함유하는 것이 바람직하다. 특히, 상기 (a)성분이 조립입자(A)로서 제공되는 경우의 상기 조립입자(A), 및/또는 상기 조립입자(B)에 붕괴제를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 조립입자에 배합되는 붕괴제(조립입자 붕괴제)는, 조립입자 중에 분산되어 있어도 좋고, 조립입자 표면에 존재하여도 좋다. 보다 바람직한 양태로서는, 상기 조립입자 붕괴제의 일부 또는 전부가 상기 조립입자(A 및/또는 B)의 표면에 존재하고 있는 상태이다. 특히, 상기 조립입자 붕괴제가 상기 조립입자(A 및/또는 B)의 표면을 피복하고 있는 것이 바람직하다. 상기 조립입자 붕괴제가 상기 조립입자(A 및/또는 B)의 표면을 피복하고 있음으로써, 이러한 정제를 내복한 때의 정제의 붕괴성이, 조립입자 붕괴제가 조립입자 중에 혼합되어 있는 경우와 비교하여 향상하기 때문이다. 이와 같이 정제의 붕괴성이 향상함으로써, 성분인 약제의 용출 속도가 보다 향상하여 약효의 즉효성이 보다 향상한다.

또한, 다른 양태로서, 조립입자(A), 조립입자(B) 이외의 입자의 표면에 붕괴제를 피복한 붕괴제 피복 입자(이후 「붕괴제 피복 입자(D)」라고 부른다)를 함유하는 내복용 정제로 하는 양태도 가능하다. 상기 붕괴제 피복 입자(D)는, 조립입자(A, B) 이외의 약물 함유 입자나 부형제 입자를 핵입자(이후 「핵입자(D)」라고 부른다)로 하여, 이것에 붕괴제를 피복한 것이다.

상기 양태의 내복용 정제에 있어서, 상기 조립입자(A), 조립입자(B), 또는 붕괴제 피복 입자(D)는 피복 후의 무게를 기준으로 하여 5 내지 50질량% 량이 되는 붕괴제로 피복된 조립물인 것이 바람직하다. 피복 방법은 교반 조립법, 유동층 조립법 등의 공지의 피복 방법을 채용할 수 있지만, 교반 조립법을 이용함에 의해, 보다 붕괴성이 향상하기 때문에, 바람직하다.

상기 양태의 내복용 정제에 있어서, 상기 조립입자(A, B), 또는 핵입자(D)를 피복하는 붕괴제로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨, 카르멜로스칼슘 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 붕괴제가 바람직하다. 이들의 붕괴제는 팽창능이 높고, 상기 코어의 표면을 덮는 형태로 국부존재하고 있는 붕괴제가 팽윤하기 때문에, 조립입자 중에 붕괴제를 균일 혼합한 것보다도 국소적으로 붕괴의 힘이 강하게 작용하여, 제제가 붕괴하고 쉬워지는 것이라고 생각된다. 또한, 본 발명에 있어서, 붕괴제는, 반드시 입자 전면을 피복하고 있을 필요는 없다. 상기 붕괴제의 사용량은, 상기 내복용 정제 중, 1 내지 20질량%, 바람직하게는 3 내지 15질량%인 것이 바람직하다.

또한, 상기 피복된 조립입자(A, B), 또는 붕괴제 피복 입자(D)의 상기 붕괴제에 더하여, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올 등의 결합제를 함유하고 있는 것이 바람직하다. 피복 붕괴제에 또한 결합제를 병용함으로써, 상기 붕괴제가 보다 조밀하게 피복되기 때문에 바람직하다. 이러한 결합제의 함유량은, 피복 후의 무게에 대해 1 내지 15질량%가 바람직하다.

상기 양태의 내복용 정제에 있어서, 상기 붕괴제로 피복된 조립물(A, B), 또는 붕괴제 피복 입자(D)는, 예를 들면 이하의 방법으로 제조할 수 있다.

<피복 방법>

교반 조립기(예를 들면, 후카에공업사제, 하이스피드 믹서 FS. GS. 10J형)에 핵 입자(조립입자(A, B), 또는 핵입자(D))를 투입 후, 붕괴제를 첨가하고, 균일 혼합 후, 결합액을 첨가하여, 더욱 교반한다. 교반을 정지한 후, 피복된 조립물을 조립기로부터 배출한다.

<건조 방법>

얻어진 피복 조립물을, 미리 예열한 유동층 건조기에 투입하여 건조를 행하고, 입상 건조물을 얻는다. 상기 입상 건조물을, 필요에 응하여 정립하고, 붕괴제 피복 입자를 얻을 수 있다.

즉 본 발명에 있어서, 상기 내복 고형제제가 정제인 경우, 이러한 정제는 이하의 양태인 것일 수 있다.

(1) 조립입자(A) 및/또는 조립입자(B)의 일부 또는 전부가 붕괴제로 피복된 피복 조립물인 것을 특징으로 하는 내복용 정제.

(2) 붕괴제로 피복된 입자(붕괴제 입자(D))를 함유한 내복용 정제.

(3) 상기 붕괴제가, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 붕괴제인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2)에 기재된 내복용 정제.

(4) 피복층이, 또한 결합제를 함유하는 것을 특징으로 하는, (1) 내지 (3)에 기재된 내복용 정제.

(5) 조립입자(A, B), 또는 붕괴제 입자(D)에의 붕괴제의 피복이, 교반 조립법에 의한 피복인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (4)의 어느 한 항에 기재된 내복용 정제.

상기한 바와 같이 제조한, 상기 붕괴제로 피복된 조립물을, 일상 방법에 따라, 타정함에 의해 상기 양태의 내복용 정제로 할 수 있다.

상기 양태의 내복용 정제에서는, 필요에 응하여, 젖산, 주석산, 인산, 사과산, 수산, 젖산 칼슘, 인산 수소 2나트륨, 인산 2수소 나트륨, 구연산 및 빙초산, 유당 등의 당, 만니톨 에리스리톨 등의 당알코올, 전분, 결정 셀룰로오스 등의 부형제 ; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨, 및 카르멜로스칼슘 등의 붕괴제 ; 또는 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올 등의 결합제 ; 종류 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 활석 및 스테아린산 등의 활택제 등을 첨가하여 타정하여도 좋다. 여기서, 상기 타정 성분으로서의 붕괴제의 함유량(피복 붕괴제의 양은 포함하지 않는다)은, 정제에 대해, 예를 들면 2 내지 10질량%가 바람직하고, 상기 활택제의 함유량은, 정제에 대해, 0.1 내지 2질량%가 바람직하다.

정제의 치수는 특히 한정되지 않고, (a)성분의 배합량 및 용량 등을 고려하여 적절히 결정할 수 있지만, 정제의 지름으로서 5 내지 14㎜φ가 바람직하고, 7 내지 12㎜φ가 보다 바람직하다.

상기 양태의 내복용 정제에서의 상기 붕괴제로 피복된 조립물(A, B), 붕괴제 입자(D)의 함유량은, 이러한 정제에 대해 합계로 10 내지 90질량%인 것이 바람직하다.

[실시예]

본 발명에 관해, 실시례를 나타내고 또한 구체적으로 설명한다. 단 본 발명은 이들로 한정되는 것이 아니다.

이하의 각 예에서 사용한 원료는 각각 이하와 같다.

<사용 원료>

이부프로펜 : BASF사제, 일본약국방 적합품.

나프록센 : TEVA PARMACEUTICAL사제, 일본약국방 적합품.

아세트아미노펜 : 이와끼제약(주)제, 일본약국방 적합품.

무수 카페인 : 시라토리제약(주)제, 일본약국방 적합품.

건조 수산화 알루미늄 겔 : 교와화학공업(주)제, S-100, 일본약국방 적합품.

산화 마그네슘 : 교와화학공업(주)제, 일본약국방 적합품.

탄산 마그네슘 : 교와화학공업(주)제, 일본약국방 적합품.

메타규산 알루민산 마그네슘 : 후지화학공업(주)제, 일본약국방 적합품.

젖산 : 쇼와화공(주)제, 일본약국방 적합품.

인산 : 오히라화학산업(주)제, 의약품 첨가물 규격 적합품.

주석산 : 쇼와화공(주)제, 일본약국방 적합품.

젖산 칼슘 수화물 : 오히라화학산업(주)제, 일본약국방 적합품.

젖산 알루미늄 : 쇼와화공(주)제

빙초산 : 일본합성화학공업(주)제, 일본약국방 적합품.

L-HPC(1) : 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 신에쓰화학공업(주)제, 상품명「LH-21」, 일본약국방 적합품.

L-HPC(2) : 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 신에쓰화학공업(주)제, 상품명「LH-31」, 일본약국방 적합품.

HPC-SSL : 히드록시프로필셀룰로오스, 니혼소다(주)제, 일본약국방 적합품.

D-만니톨 : 로케토·저팬(주)제, 일본약국방 적합품.

스테아린산 마그네슘 : 오히라화학산업(주)제, 식물성, 일본약국방 적합품.

<실시예 1>

[조립입자(A)의 제조]

이부프로펜 2145g 및 LHPC(2) 858g을, 폴리에틸렌제의 주머니 내에서 혼합한 후, 미분쇄기 코로를렉스((주)바우렉제, 160Z형)에 투입하고, 회전수 14000rpm의 조건으로 분쇄하였다. 얻어진 분쇄물 1365g 및 아세트아미노펜 975g을, 예열하여 둔 스파일러플로 SFC-5형(후로인토산업(주)제)에 투입하고, 흡기 온도 55℃, 배기 풍량 2.7㎥/분, 로터 회전수 200rpm의 조건으로 유동을 시작하였다. 배기 온도가 43℃ 이상인 것을 확인 후, 결합액(HPC 내지 SSL : D-만니톨 : 정제수 = 390 : 312 : 6110(질량비)의 수용액)을, 2유체 노즐 ATF형(구멍 지름 φ1.8㎜)을 이용하여 100㎖/분의 액 속도로 분무하였다. 분무 시작부터 15분 후에 액 속도를 60㎖/분으로 변경하고, 합계 2620g 분무하였다. 분무 종료 후, 흡기 온도를 65℃로 변경하고, 상기한 바와 같은 배기 풍량으로 건조 조작을 시작하였다. 배기 온도가 43℃에 달한 시점에서 건조 조작을 종료하고, 조립물(온도 52℃)을 얻었다. 얻어진 조립물을, 눈크기 850㎛의 체를 이용하고 전량 체를 통과하여(체 위의 것도 주걱으로 부수면서 체를 통과), (a)성분을 포함하는 조립입자(A)를 얻었다.

[조립입자(B)의 제조]

건조 수산화 알루미늄 겔 1225g 및 L-HPC(1) 350g을, 미리 80℃의 온수를 통수(통수는 내용물 배출까지 계속)한 교반 조립기(후카에공업(주)제, 하이스피드 믹서 FS. GS. 10J형)에 투입하였다. 투입 후, 애지테이터 300rpm, 초퍼 1500rpm의 조건으로 교반을 시작하고, 3분간 혼합 후, 결합액(HPC-SSL : 젖산 : 물 = 80 : 400 : 1520(질량비)의 수용액)을 500g/분의 유속으로 1750g 첨가하였다. 그 후, 결합액 첨가 시간도 포함하여 합계 8분간 교반 조작을 계속하고, 교반을 정지하였다. 그 후, 20분간 조립기 내에서 정치하고, 15초간 애지테이터 300rpm, 초퍼 1500rpm의 교반을 행하고, 재차 20분간 조립기 내에서 정치하였다. 정치 후, 교반 조립물(온도 73℃)을 조립기로부터 배출하였다. 얻어진 교반 조립물을, 미리 흡기 온도 80℃로 예얼하고, 배기 온도가 60℃로 된 스파일러플로 SFC-5형(후로인토산업(주)제)에 투입하고, 흡기 온도 80℃, 배기 풍량 2.6㎥/분, 로터 회전수 200 rpm의 조건으로 건조 조작을 시작하였다. 90분간 건조 조작을 계속하고, 입상 건조물(온도 71℃)을 얻었다. 상기 입상 건조물을, 눈크기 850㎛의 체를 이용하여 체분류를 하고, 체를 통과하지 않은 입자를 분쇄기((주)도쿠주공작소제, 피오레F-0형(스크린 φ1.2㎜, 주파수 20Hz))에 투입하고, 분쇄하였다. 얻어진 분쇄물과, 눈크기 850㎛의 식을 통과한 입자를 혼합하여, (b)성분 및 (c)성분을 포함하는 조립입자(B)를 얻었다.

[혼합 공정]

표 1에 표시한 조성이 되도록, 합계량 3500g으로 하여 각 성분을 재어서 취하였다. 이들 중, 스테아린산 마그네슘을 제외한 성분을 혼합기(수공업(주)제, 보레콘테나믹서20L LM-20형)에 투입하였다. 20rpm의 조건으로 40분간 혼합한 후, 스테아린산 마그네슘을 투입하고, 20r pm의 조건으로 3분간 혼합하였다.

[타정 공정]

상기 혼합 공정에서 얻어진 혼합물을, 직경 8.5㎜(2단(段)R)의 공이·절구를 장착한 로터리식 타정기((주)기쿠스이제작소제, LIBRA2)를 이용하여, 턴테이블 회전수 20rpm, 교반 피드슈 회전수 60rpm, 예압(預壓) 1.5kN, 본압(本壓) 3kN의 조건으로 타정하여, 정제를 얻었다.

<실시예 2>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 젖산 대신에 인산을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 3>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 젖산 대신에 주석산을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 4>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 젖산 대신에 젖산 칼슘 수화물을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 5>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 젖산 대신에 젖산 알루미늄을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 6>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 젖산 대신에 빙초산을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 7>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 건조 수산화 알루미늄 겔 대신에 산화 마그네슘을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 8>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 건조 수산화 알루미늄 겔 대신에 탄산 마그네슘을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 9>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 건조 수산화 알루미늄 겔 대신에 메타규산 알루민산 마그네슘을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 10>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 사용한 결합액의 조성을 HPC-SSL : 젖산 : 물 = 80 : 1600 : 320(질량비)으로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 11>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 사용한 결합액의 조성을 HPC-SSL : 젖산 : 물 = 80 : 1400 : 520(질량비)으로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 12>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 사용한 결합액의 조성을 HPC-SSL : 젖산 : 물 = 80 : 920 : 1000(질량비)으로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 13>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 사용한 결합액의 조성을 HPC-SSL : 젖산 : 물 = 80 : 560 : 1360(질량비)으로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 14>

상기 [조립자(B)의 제조]에 사용한 결합액의 조성을 HPc-s S L : 젖산 : 물 = 8 0 : 160 : 1760(질량비)으로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 15>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 사용한 결합액의 조성을 HPC-SSL : 젖산 : 물 = 80 : 120 : 1800(질량비)으로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 16>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 사용한 결합액의 조성을 HPC-SSL : 젖산 : 물 = 80 : 80 : 1840(질량비)으로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 17>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 사용한 결합액의 조성을 HPC-SSL : 젖산 : 물 = 80 : 60 : 1860(질량비)으로 한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 18>

상기 [조립입자(A)의 제조]에서 이부프로펜 대신에 나프록센을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 19, 20, 21>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서, 건조 수산화 알루미늄 겔 및 결합액의 사용량을, 조립입자(B)의 조성이 표 3에 표시하는 조성이 되도록 변경한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<실시예 22>

상기 [조립입자(A)의 제조]를 이하의 순서로 행한 것 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

이부프로펜 3300g 및 L-HPC(2) 1320g을, 폴리에틸렌제의 주머니 내에서 혼합한 후, 미분쇄기 코로를렉스((주)바우렉제, 160Z형)에 투입하고 회전수 12000rpm의 조건으로 분쇄하였다. 얻어진 분쇄물 2100g을, 예열하여 둔 스파일러플로 SFC-5형(후로인토산업(주)제)에 투입하고, 흡기 온도 55℃, 배기 풍량 2.7㎥/분, 로터 회전수 200rpm의 조건으로 유동을 시작하였다. 배기 온도가 43℃ 이상인 것을 확인 후, 결합액(HPC-SSL : D만니톨 = 390 : 312 : 6110(질량비)의 수용액)을, 2유체 노즐 ATF형(구멍 지름 φ1.8㎜)을 이용하여 100㎖/분의 액 속도로 분무하였다. 분무 시작부터 15분 후에 액 속도를 60㎖/분으로 변경하고, 합계 2620g 분무하였다. 분무 종료 후, 흡기 온도를 65℃로 변경하고, 상기한 바와 같은 배기 풍량으로 건조 조작을 시작하였다. 배기 온도가 43℃에 달한 시점에서 건조 조작을 종료하고, 조립물(온도 51℃)을 얻었다. 얻어진 조립물을 눈크기 850㎛의 체를 이용하여 전량 통과하여(체 위의 것도 주걱으로 부수면서 체를 통과), 조립입자(A)를 얻었다.

<실시예 23>

상기 [조립입자(B)의 제조]을 이하의 순서로 행한 것 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

건조 수산화 알루미늄 겔 1225g을, 미리 80℃의 온수를 통수(통수는 내용물 배출까지 계속)한 교반 조립기(후카에공업(주)제, 하이스피드 믹서 FS. GS. 10J형)에 투입하였다. 투입 후, 애지테이터 300rpm, 초퍼 1500rpm의 조건으로 교반을 시작하고, 3분간 혼합 후, 젖산 수용액(젖산 : 물 = 350 : 450(질량비)의 수용액)을 800g/분의 유속으로 800g 첨가하였다. 그 후, 젖산 수용액 첨가 시간도 포함하여 합계 3분간 교반 조작을 계속하고, 교반을 정지하였다. 그 후, 60분간 조립기 내에서 정치하였다. 정치 후, L-HPC(1) 350g을 믹서 내에 투입하고, 재차, 애지테이터 300rpm, 초퍼 1500rpm의 조건으로 교반을 시작하였다. 3분간 혼합 후, 교반을 계속하면서 결합액(HPC-SSL : 물 = 70 : 1175(질량비)의 수용액)을 600g/분의 유속으로 1245g 첨가하였다. 그 후, 6분간 교반 조작을 계속하고, 교반 조립물(온도 75℃)을 조립기로부터 배출하였다. 얻어진 교반 조립물을, 미리 흡기 온도 80℃로 예얼하고, 배기 온도가 60℃가 된 스파이럴를로 SFC-5형(후로인토산업(주)제)에 투입하고, 흡기 온도 80℃, 배기 풍량 2.6㎥/분, 로터 회전수 200rpm의 조건으로 건조 조작을 시작하였다. 90분간 건조 조작을 계속하고, 입상 건조물(온도 71℃)을 얻었다. 상기 입상 건조물을, 눈크기 850㎛의 체를 이용하여 체분류를 하고, 체를 통과하지 않은 입자를 분쇄기((주)도쿠주공작 소제, 피오레F-0형(스크린 φ1.2㎜, 주파수 20Hz))에 투입하고, 분쇄하였다. 얻어진 분쇄물과, 눈크기 8 50㎛의 체를 통과한 입자를 혼합하여, (b)성분 및 (c)성분을 포함하는 조립입자(B)를 얻었다.

<비교예 1>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 젖산을 사용하지 않은 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<비교예 2>

상기 [조립입자(B)의 제조]에서 사용한 결합액의 조성을 HPC-SSL : 물 = 80 : 1520(질량비)으로 하고, 상기 결합액의 첨가량을 1400g으로 한 ((c)성분의 첨가를 행하지 않은) 이외는 마찬가지로 조립입자(B)를 제조하고, 그 후의[혼합 공정]에 표 3에 표시하는 배합량의 주석산을 첨가한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 정제를 얻었다.

<비교예 3>

[조립입자(A)의 제조]

이부프로펜과 LHPC(2)의 분쇄물 1365g와 아세트아미노펜 975g에 가하고, 주석산 150g도, 예열하여 둔 스파일러플로 SFC-5형(후로인토산업(주)제)에 투입한 이외는 실시예 1의 [조립입자(A)의 제조]와 마찬가지로 하여 조립입자(A)를 얻었다.

[조립입자(B)의 제조]

사용한 결합액의 조성을 HPC-SSL : 물 = 80 : 1520(질량비)으로 하고, 결합액의 첨가량을 1400g으로 한 ((c)성분의 첨가를 행하지 않은) 이외는 실시예 1의 [조립입자(B)의 제조]와 마찬가지로 하여 조립입자(B)를 얻었다.

[혼합 공정, 타정 공정]

표 3에 표시한 조성이 되도록, 합계량 3500g으로 하여 각 성분을 재어서 취하고, 실시예 1와 마찬가지로 혼합 공정 및 타정 공정을 행하고, 정제를 얻었다.

<실시예 24>

상기 [혼합 공정] 후, 얻어진 혼합 분체를 타정하지 않은 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 과립제를 얻었다.

<비교예 4>

상기 [혼합 공정] 후, 얻어진 혼합 분체를 타정하지 않은 이외는 비교예 1과 마찬가지로 하여 과립제를 얻었다.

<평가 방법>

얻어진 정제 및 과립제에 관해, 이하의 순서로 [(a)성분의 5분 후의 용출률]을 평가하였다. 또한, 정제에 관해서는 [붕괴성]도 평가하였다. 그러한 결과를 표 1 내지 4에 병기한다.

이들의 결과에 나타내는 바와 같이, 실시예 1 내지 23의 정제는, (a)성분의 용출성이 양호하고, 붕괴성도 양호하였었다.

한편, (c)성분을 배합하지 않은 비교예 1은 (a)성분의 용출성이 나뻤다. 이것은, (c)성분이 조립입자(B)에 배합되지 않아서, (a)성분과 (b)성분이 배합 변화를 일으켰기 때문에라고 생각된다.

또한, 조립입자(B) 외에 (c)성분을 배합한 비교예 2, 조립입자(A)에 (c)성분을 배합한 비교예 3도 (a)성분의 용출성이 나뻤다. 이것은, 조립입자(B)를 제조할 때, (c)성분을 배합하지 않았기 때문에, (b)성분 입자의 표면에 피복층이 형성되지 않고, (b)성분과 (a)성분의 직접 접촉을 억제할 수가 없었기 때문에라고 생각된다.

마찬가지로, 실시예 24의 과립제는 (a)성분의 용출성이 웃구하였지만, 비교예 4의 과립제는 (a)성분의 용출성이 나뻤다.

[(a)성분의 용출성]

얻어진 정제 또는 과립제를, 50℃, 75%RH의 분위기하에 정제를 개방 상태로 하여 1주간 보존하였다. 보존 후의 정제를 통하여 제 15개정 일본약국방에 수재된 용출 시험의 패들법에 준거하여, pH=1.2 액을 사용하여 패들 회전수 50rpm으로 용출 시험을 행하였다. 용출 시간 5분의 시점에서의 (a)성분의 용출량(누가량)을, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)법에 의해 측정하였다. 그 결과로부터, 용출 시간 5분 후의 (a)성분의 용출률(평가에 사용한 정제 또는 과립제에 배합한 (a)성분 전량에 대한, 용출 시간 5분의 시점에서의 (a)성분의 용출량(누가량)의 비율(%))을 구하였다. 상기 용출률로부터, 각 정제 또는 류립제중의 (a)성분의 용출성을 이하의 기준에 따라 평가하였다.

◎ : 15%이상.

○ : 10%이상, 15%미만.

○ 내지 △ : 7%이상, 10%미만.

△ : 5%이상, 7%미만.

× : 5%미만.

[붕괴성]

제 15 개정 일본 약국방에 수재된 정제의 붕괴 시험법에 준하여, 6정의 붕괴 시간을 측정하고, 그 평균치를 구하였다. 상기 붕괴 시간으로부터, 각 정제의 붕괴성을 이하의 기준에 따라 평가하였다.

◎ : 5분 이내.

○ : 5분 이상, 6분 미만.

○ 내지 △ : 6분 이상, 7분 미만.

△ : 7분 이상, 9분 미만.

× : 9분 이상.

Claims

산형의 카르복실기를 갖는 해열 진통 성분(a)과, 2가 및/또는 3가의 금속염으로 이루어지는 제산제(b) 및 pKa=5 이하의 산 및/또는 그 염(c)을 포함하는 조립입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 내복 고형제제.
제 1항에 있어서,
상기 조립입자 중의 상기 (b)성분의 배합량과 상기 (c)성분의 배합량의 비(질량비)가 (b)/(c)=1 내지 20인 것을 특징으로 하는 내복 고형제제.
제 1항에 있어서,
상기 조립입자가 또한 붕괴제를 함유하는 것을 특징으로 하는 내복 고형제제.
제 3항에 있어서,
일부 또는 전부의 붕괴제가 상기 조립입자의 표면에 존재하고 있는 것을 특징으로 하는 내복 고형제제.
제 1항에 있어서,
입제, 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 내복 고형제제.
제 1항에 있어서,
상기 (a)성분과 상기 조립입자를 동일층에 포함하는 정제인 것을 특징으로 하는 내복 고형제제.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (a)성분이 이부프로펜인 것을 특징으로 하는 내복 고형제제.
제 1항에 기재된 내복 고형제제의 제조 방법에 있어서,
상기 (b)성분 및 상기 (c)성분을 포함하는 조립입자를 조제하는 단계와,
상기 조립입자와 상기 (a)성분을 배합하여 상기 내복 고형제제를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.