JP2001122769A

JP2001122769A - 固形製剤及び固形製剤の崩壊・溶出性改善方法

Info

Publication number: JP2001122769A
Application number: JP30167899A
Authority: JP
Inventors: Tomiyuki Yanase; 臣幸矢那瀬; Yoshiyuki Obayashi; 美行尾林; Seiji Ito; 聖治伊藤; Shuichi Ueda; 修一上田
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2001-05-08

Abstract

(57)【要約】【解決手段】融点が２００℃以下の薬物を含有する第
一層と、該第一層とは異なる組成、例えば制酸剤を含有
する第二層とを有する固形製剤を調製する際に、滑沢剤
を上記第一層に配合することなく、上記第二層に配合す
ることによって、固形製剤の崩壊性及び上記薬物の溶出
性を改善する。【効果】配合する薬物と反応しうる成分が共存する場
合であっても、薬物の化学的安定性を維持することがで
きるのみならず、製剤の崩壊性及び上記薬物の製剤から
の溶出性を改善することができ、製剤の保存によっても
優れた崩壊性、溶出性を維持することができる。従っ
て、本発明は、特に融点が２００℃以下の薬物を配合し
た内服固形製剤に有用であり、更に、このような薬物に
対して反応性がある例えば制酸剤などを共存させる場
合、特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、固形製剤及び固形
製剤の崩壊・溶出性改善方法に関し、より詳しくは、医
薬品分野において融点が２００℃以下の薬物を含有する
固形製剤の崩壊性、溶出性を改善した固形製剤、上記固
形製剤の崩壊性及び薬物の溶出性を改善することができ
る固形製剤の崩壊・溶出性改善方法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】錠剤等
の固体の内服医薬製剤中には、薬物と該薬物と反応しう
る成分とが共存する場合が多いが、これらを各々別の層
に配合して多層状の錠剤、顆粒剤などの製剤として調製
することで、薬物の化学的安定性を維持することが知ら
れている。

【０００３】更に、固結・燒結現象を生じる薬物を含有
する固形製剤の場合、上記問題の他に、保存により崩壊
性、溶出性が低下するなどの物性に関する安定性の問題
が生じ、特に、融点が２００℃以下の薬物の場合は、こ
の傾向が著しい。

【０００４】上記問題の改善方法としては、例えばデン
プン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＣ
カルシウム、炭酸塩（ＮａＨＣＯ₃、ＣａＣＯ₃）、寒
天、ゼラチン末、結晶セルロース、クロスカルメロー
ス、カルメロースカルシウムなどの崩壊剤を通常１〜６
０％添加する等の手段が用いられている。

【０００５】しかし、上記崩壊剤のみによる改善は、多
量の崩壊剤を添加する必要があるため、製剤の大型化に
よる服用性及び携帯性の低下などの問題が生じる。従っ
て、少量の添加剤で崩壊、溶出性を改善する技術が望ま
れていた。

【０００６】本発明は、上記事情に鑑みなされたもの
で、医薬品分野において融点が２００℃以下の薬物を含
有する固形製剤であって、崩壊性・溶解性・溶出性を改
善した安定な固形製剤、及び上記薬物を含有する固形製
剤の崩壊・溶出性改善方法を提供することを目的とす
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者らは、上述の目的を達成するために、鋭意検討を
重ねた結果、融点が２００℃以下の薬物を配合した第一
層及び第一層とは異なる組成からなる第二層との多層よ
りなる製剤において、第二層に少量の滑沢剤を配合する
と、製剤の大型化による服用性及び携帯性の低下を防止
し、安全性面の配慮から種々の添加剤の配合量の低減を
図り、薬物の効果を十分に発揮させた崩壊・溶解・溶出
性を改善した内服固形製剤が得られることを知見した。

【０００８】即ち、本発明者は、後述する実施例及び比
較例からも明らかなように、融点が２００℃以下の薬物
を配合した第一層及び制酸剤を配合した第二層の多層よ
りなる製剤においては、保存試験により明らかに経時的
崩壊性の遅延及び溶出性の低下が発生しているのに対
し、制酸剤を配合した層（第二層）に少量の滑沢剤を配
合した製剤においては、保存試験による経時的崩壊性の
遅延及び溶出性の低下が明らかに改善され、薬物の効果
を十分に発揮させた製剤となることを見出し、本発明を
なすに至った。

【０００９】従って、本発明は、融点が２００℃以下の
薬物を含有する第一層と、該第一層とは異なる組成、特
に制酸剤を含有する第二層とを有する固形製剤であっ
て、滑沢剤を上記第一層に配合することなく、上記第二
層に配合してなることを特徴とする崩壊・溶出性が改善
された固形製剤、及び薬物を含有する第一層と、該第一
層とは異なる組成からなる第二層とを有する固形製剤の
崩壊性及び上記薬物の溶出性を改善する方法であって、
上記第二層に滑沢剤を配合することを特徴とする固形製
剤の崩壊・溶出性改善方法を提供する。

【００１０】以下、本発明につき更に詳細に説明する
と、本発明は、融点が２００℃以下の薬物を含有する第
一層と、他の組成からなる第二層とを有する二層以上の
多層状の錠剤、顆粒剤などの剤型を有する内服固形製剤
について、上記第二層に滑沢剤を配合することによっ
て、上記固形製剤の経時崩壊性及び上記固形製剤におけ
る上記薬物の経時溶出性を改善するものである。

【００１１】ここで、本発明の薬物は、融点が２００℃
以下であり、好ましくは１７５℃以下、より好ましく
は、１４０℃以下の薬物である。

【００１２】融点が２００℃以下の薬物としては、例え
ば、アスピリン、フェニルブタゾン、アセトアミノフェ
ン、ケトプロフェン、イブプロフェン等の解熱・鎮痛・
抗炎症薬などを挙げることができ、これらは１種単独で
又は２種以上を適宜組合せて使用することができる。

【００１３】本発明の製剤における上記薬物の配合量
は、特に制限されるものではなく、上記薬物の有効量な
どによって適宜選定することができ、例えば大衆薬（Ｏ
ＴＣ）の場合、通常第一層全体に対して３０〜９５％
（質量％、以下同様）、好ましくは６０〜９０％とする
と好適である。配合量が少なすぎると、十分な薬効を得
るために製剤を大型化する必要が生じる場合があり、多
すぎると、製剤設計上、不都合が生じる場合がある。

【００１４】本発明の場合、本発明の効果を妨げない限
り、上記第一層に上記薬物以外に必要に応じて通常用い
られる添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、色素、
矯味剤などを１種単独で又は２種以上を適宜組合せて配
合することができ、これら成分は、本発明の効果を妨げ
ない範囲で常用量配合することができる。

【００１５】上記添加剤として、より具体的には、上記
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドン、部分α化デンプン、結晶セルロー
ス、アラビアゴム等を挙げることができる。

【００１６】上記賦形剤としては、例えば乳糖、デンプ
ン（コーンスターチ等）、果糖、ブドウ糖、ショ糖、乳
糖、麦芽糖、無水乳糖、マンニトール、エリスリトー
ル、ソルビトール、アスコルビン酸ナトリウム、セルロ
ース、エチルセルロース、デキストラン、マクロゴー
ル、キシリトール、クエン酸又はその塩、リン酸水素カ
ルシウム、リン酸水素ナトリウム、結晶セルロース等を
挙げることができる。

【００１７】上記崩壊剤としては、例えばカルボキシメ
チルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン又は
その架橋体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム等を挙げ
ることができる。

【００１８】本発明の固形製剤の第二層は、上記薬物を
含有する第一層とは異なる組成からなる限り、その組成
は特に制限されるものではないが、上記薬物と反応性が
あり、別の層に配合することが望ましい成分が含まれて
いることが望ましく、このような成分として、制酸剤を
配合すると、より好適である。

【００１９】上記制酸剤としては、その種類が特に制限
されるものではないが、例えば合成ヒドロタルサイト、
ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マ
グネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、
ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウ
ムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸
化アルミニウムゲル）、水酸化アルミニウム・炭酸マグ
ネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素
ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カ
ルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグ
ネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム等が好適に使用され、
これらの中でもより好ましくは、合成ヒドロタルサイ
ト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、
酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ
酢酸塩（アルミニウムグリシネート）等、特に好ましく
は、炭酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、
酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイトの造粒品等が
好適に使用される。これらの制酸剤は、１種単独で又は
２種以上を適宜組合せて使用することができる。

【００２０】本発明の場合、上記制酸剤の粒度として
は、好ましくは平均粒径１〜１５００μｍ、更に好まし
くは平均粒径５〜８００μｍ、特に好ましくは平均粒径
１０〜５００μｍである。粒径が小さすぎると、製造時
の作業性が悪くなる場合があり、大きすぎると、制酸剤
層中に均一配合することが困難となる場合がある。な
お、本発明において、平均粒径は、日本薬局方に記載さ
れた粒度の試験に準じて篩分けを行って粒度分布曲線を
作成し、その中央値から求めることができ、また、例え
ば粒子径１〜５０μｍ程度の細かい粒子の割合が多い場
合の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置によ
り測定し、上記篩分けによる方法と同様にして求めると
好適である。

【００２１】本発明の第二層に上記制酸剤を配合する場
合、その配合量は、特に制限されるものではないが、上
記薬物に対する配合比率（質量比）＝上記制酸剤：上記
薬物が、好ましくは１：０．１〜１：１０、更に好まし
くは１：０．３〜１：７、特に好ましくは１：０．５〜
１：５とすると、崩壊性・溶出性が特に良好となるよの
で、より好適である。なお、第二層全体に対する上記制
酸剤の配合量は、特に制限されるものではなく、上記制
酸剤の有効量などによって適宜選定することができ、例
えば大衆薬（ＯＴＣ）の場合、通常第二層全体に対し
て、３０〜９９．９９９％、好ましくは３０〜９９％、
より好ましくは６０〜９５％とすると好適である。

【００２２】上記第二層に配合する上記滑沢剤として
は、その種類が特に制限されるものではなく、例えばス
テアリン酸又はその塩、パルミチン酸又はその塩、ジメ
チルポリシロキサン、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシソルビ
タン脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ
酸、マイクロクリスタリンワックス等を好適に使用する
ことができ、これらの中でも、ステアリン酸又はその
塩、パルミチン酸又はその塩、ジメチルポリシロキサ
ン、タルク、マクロゴール（４０００又は６０００）等
が特に好適である。これらの滑沢剤は、１種単独で又は
２種以上を適宜組合せて使用することができる。

【００２３】上記滑沢剤の粒度としては、好ましくは平
均粒径０.２〜１５０μｍ、更に好ましくは平均粒径０.
５〜１００μｍ、特に好ましくは平均粒径１〜５０μｍ
である。上記範囲以外では、製造時の作業性が悪くなる
場合があり、また、第二層中に均一に配合することが困
難となる場合がある。

【００２４】本発明の製剤における上記滑沢剤の配合量
は、特に制限されるものではないが、上記第二層全体に
対して、好ましくは０．００１〜５％、更に好ましくは
０．０５〜２％、特に好ましくは０．１〜０．５％であ
る。配合量が少なすぎると、崩壊性、溶出性を十分に改
善するのが困難となる場合があり、多すぎると、それ以
上の配合による効果が得られないのみならず、製剤設計
上の不都合が生じる場合がある。

【００２５】なお、本発明の場合、上記薬物を含有する
第一層には上記滑沢剤を配合しないものであるが、滑沢
剤の添加方法、例えば外部滑沢方法などによっては、極
微量の滑沢剤が薬物を配合した第一層の表面に存在する
こともある。従って、このようにして極微量の滑沢剤が
第一層に含まれた固形製剤は、本発明の固形製剤に含ま
れるものである。但し、このような製剤であっても、第
一層における上記滑沢剤の量の上限は第一層全体に対し
て０．００１％以下であることが好ましい。

【００２６】本発明の場合、本発明の効果を妨げない限
り、上記第二層に上記成分以外に必要に応じて通常用い
られる添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、色素、
矯味剤などを１種単独で又は２種以上を適宜組合せて配
合することができ、これら成分は、本発明の効果を妨げ
ない範囲で常用量配合することができる。

【００２７】より具体的には、上記結合剤としては、例
えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、
部分α化デンプン、結晶セルロース、アラビアゴム等が
挙げられる。

【００２８】上記賦形剤としては、例えば乳糖、デンプ
ン（コーンスターチ等）、果糖、ブドウ糖、ショ糖、乳
糖、麦芽糖、無水乳糖、マンニトール、エリスリトー
ル、ソルビトール、アスコルビン酸ナトリウム、セルロ
ース、エチルセルロース、デキストラン、マクロゴー
ル、キシリトール、クエン酸又はその塩、リン酸水素カ
ルシウム、リン酸水素ナトリウム、結晶セルロース等が
挙げられる。

【００２９】上記崩壊剤としては、例えばカルボキシメ
チルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドンまた
はその架橋体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム等が
挙げられる。

【００３０】本発明の固形製剤は、上記第一層及び上記
第二層を備えた少なくとも二層以上の多層構造を有する
ものであれば、特にその層数は制限されるものではない
が、通常上記第一層及び上記第二層からなる二層構造が
好適である。そして、その剤型は、このような多層構造
を有する限り、特に制限されるものではないが、上述し
たように、錠剤又は顆粒であることが好ましい。

【００３１】本発明の固形製剤の崩壊・溶出性改善方法
は、上記第二層に上記滑沢剤を配合することによって、
上記第一層と上記第二層とを有する固形製剤の崩壊性及
び上記薬物の溶出性を改善するものである。

【００３２】本発明の方法をより詳細に説明すると、上
記第一層の原料混合物として、上記薬物に必要に応じて
上記添加剤などを添加、混合しておき、一方、上記第二
層の原料混合物として、例えば上記制酸剤と必要に応じ
て上記添加剤などを添加、混合すると共に、上記滑沢剤
を上記第一層の原料混合物には添加することなく、上記
第二層の原料混合物に添加、混合しておく。

【００３３】そして、上記固形製剤として、錠剤を調製
する場合、上記第一層成分の原料混合物と第二層成分の
原料混合物とを、通常用いられている打錠機を用いて、
常法によって通常の打錠圧で打錠することによって、層
状の錠剤（本発明の固形製剤）を得ることができる。な
お、本発明の固形製剤を錠剤として調製する場合、錠剤
はこのままで用いることもできるが、高分子化合物フィ
ルムでコーティングしたり、糖衣錠とすることもでき
る。

【００３４】一方、上記固形製剤として、顆粒を調製す
る場合、上記第一層と上記第二層とを含有する層状のも
のであれば、その構成は特に制限されないが、上記薬物
を含有する上記第一層成分の原料混合物を例えば公知の
造粒方法によって造粒して第一層を調製すると共に、こ
の第一層に上記滑沢剤を含有する第二層成分の原料混合
物を公知の方法でコーティングして、層状の顆粒を調製
することが好ましい。なお、本発明の固形製剤を顆粒と
して調製する場合、このままで用いることもできるが、
更に、表面に高分子化合物や糖溶液を噴霧し、コーティ
ングしてもよい。

【００３５】本発明の固形製剤は、上記方法によって調
製することができ、その用途、用法は、配合された薬物
を含有する通常の固形製剤の常法によって服用すること
によって、優れた崩壊性、薬物の溶出性を示し、配合さ
れた薬物の薬効が速やかに発揮される。

【００３６】

【発明の効果】本発明によれば、融点が２００℃以下の
薬物と反応しうる成分が共存する場合であっても、薬物
の化学的安定性を維持することができるのみならず、製
剤の崩壊性及び上記薬物の製剤からの溶出性を改善する
ことができ、製剤の保存によっても優れた崩壊性、溶出
性を維持することができる。従って、本発明は、融点が
２００℃以下の薬物に該薬物に対して反応性がある例え
ば制酸剤などを共存させた内服固形製剤に対して、特に
有用である。

【００３７】

【実施例】以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具
体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限される
ものではない。なお、以下の例において、打錠は、打錠
機（キクスイ製作所製：リブラ）を用いて、打錠圧約１
２００ｋｇｆ（≒１１７６０Ｎ）で直径１０ｍｍの錠剤
を得た。

【００３８】［実施例１］アスピリン２９７０ｇ、コー
ンスターチ３３０．７５ｇをＶ型混合機（特寿製作所、
Ｖ−５型）に量りとり、１０分間混合した。この混合物
を乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡ
ＮＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、架砕式整
粒機（Ｔ５４Ｓ型；日本グラニュレーター製）を用いて
整粒後、平均粒径１２００μｍの顆粒Ａを作製した。

【００３９】一方、合成ヒドロタルサイトを噴霧造粒機
（大川原化工機製、スプレードライヤーＬ−８型）によ
り噴霧造粒し、平均粒径２４６μｍの造粒品を製造し
た。この造粒品１０００ｇ、コーンスターチ（平均粒径
１４．５μｍ）１８０ｇをＶ型混合機（特寿製作所：Ｖ
−５型）に量りとり、１０分間混合した後、ステアリン
酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）１．５ｇを加
え、５分間混合して、混合顆粒Ｂを作製した。上記顆粒
Ａ、Ｂを臼にとり、打錠して、１錠当りの配合組成が下
記積層製剤の配合組成となるコーティングしない積層錠
を得た。また、この錠剤１０００ｇをとり、下記フィル
ムコーティング剤の配合組成からなる組成物を水に溶解
し、１２％の溶液をコーティング液として用い、平均コ
ーティング率０．９％のフィルムコーティング（フロイ
ント社、ハイコーター３０型）を施し、コーティング積
層錠を得た。

【００４０】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層アスピリン３３０コーンスターチ３６．７５第２層合成ヒドロタルサイト（平均粒径２４６μｍ）１００コーンスターチ（平均粒径１４．５μｍ）１８ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）０．１５計４８４．９

【００４１】＜フィルムコーティング剤の配合組成＞配合成分配合量（ｇ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０７５．５マクロゴール６０００１１．９酸化チタン１２．６計１００

【００４２】［実施例２］上記実施例１と同様な製造方
法により顆粒Ａを作製した。一方、コーンスターチ３０
０ｇに水３０００ｇを加え均一に分散させ、加熱して糊
状とした後、これを合成ヒドロタルサイト３０００ｇに
均一に加え、湿式攪拌造粒（深江工業製、ハイスピード
ミキサーＦＳ−１０型）し、乾燥、整粒して、平均粒径
３５０μｍの顆粒を得た。この顆粒２７５０ｇにコーン
スターチ（平均粒径１４．５μｍ）２００ｇをＶ型混合
機（特寿製作所、Ｖ−５型）に量りとり、１０分間混合
した後、ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μ
ｍ）３．７５ｇを加え、５分間混合して、混合顆粒Ｃを
作製した。上記顆粒Ａ、Ｃを臼にとり、打錠して、１錠
当りの配合組成が下記積層製剤の配合組成となるコーテ
ィングしない積層錠を得た。また、この錠剤１０００ｇ
をとり、実施例１と同様な操作法により同一組成のフィ
ルムコーティング（フロイント社、ハイコーター３０
型）を施し、コーティング積層錠を得た。

【００４３】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層アスピリン３３０コーンスターチ３６．７５第２層合成ヒドロタルサイト（平均粒径１２μｍ）１００コーンスターチ（平均粒径１４．５μｍ）１８ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）０．１５計４８４．９

【００４４】［実施例３］上記実施例１と同様な製造方
法により顆粒Ａを作製した。一方、炭酸マグネシウムを
乾式ロール圧縮造粒機（ＷＰ−５０Ｎ型；ＡＬＥＸＡＮ
ＤＥＲＷＥＲＫ製）を用いてロール圧縮し、架砕式整粒
機（Ｔ５４Ｓ型；日本グラニュレーター製）を用いて整
粒後、平均粒径２８０μｍの顆粒を作製した。この造粒
品１０００ｇ、コーンスターチ（平均粒径１４．５μ
ｍ）１８０ｇをＶ型混合機（特寿製作所、Ｖ−５型）に
量りとり、１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシ
ウム（平均粒径８．１μｍ）１．５ｇを加え、５分間混
合して、混合顆粒Ｄを作製した。上記顆粒Ａ、Ｄを臼に
とり、打錠して、１錠当りの配合組成が下記積層製剤の
配合組成となるコーティングしない積層錠を得た。ま
た、この錠剤１０００ｇをとり、実施例１と同様な操作
法により同一組成のフィルムコーティング（フロイント
社、ハイコーター３０型）を施し、コーティング積層錠
を得た。

【００４５】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層アスピリン３３０コーンスターチ３６．７５第２層炭酸マグネシウム（平均粒径２８０μｍ）１００コーンスターチ（平均粒径１４．５μｍ）１８ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）０．１５計４８４．９

【００４６】［実施例４］上記実施例１と同様な製造方
法により顆粒Ａを作製した。一方、合成ヒドロタルサイ
トを実施例１と同様に噴霧造粒し、平均粒径２４６μｍ
の造粒品を製造した。この造粒品３０００ｇに結晶セル
ロース６００ｇを加えＶ型混合機（特寿製作所、Ｖ−５
型）で１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム
（平均粒径８．１μｍ）５．４ｇを加え、５分間混合し
て、混合顆粒Ｅを作製した。上記顆粒Ａ、Ｅを臼にと
り、打錠して、１錠当りの配合組成が下記積層製剤の配
合組成となるコーティングしない積層錠を得た。また、
この錠剤１０００ｇをとり、実施例１と同様な操作法に
より同一組成のフィルムコーティング（フロイント社、
ハイコーター３０型）を施し、コーティング積層錠を得
た。

【００４７】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層アスピリン３３０コーンスターチ３６．７５第２層合成ヒドロタルサイト（平均粒径２４６μｍ）１００結晶セルロース２０ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）０．１８計４８６．９３

【００４８】［実施例５］上記実施例１と同様な製造方
法により顆粒Ａを作製した。一方、合成ヒドロタルサイ
トを実施例１と同様に噴霧造粒し、平均粒径５０μｍの
造粒品を製造した。この造粒品３０００ｇに乳糖（ＤＭ
Ｖ２００Ｍ）４５０ｇ、カルボキシメチルセルロース
３００ｇを加えＶ型混合機（特寿製作所、Ｖ−５型）で
１０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（平均
粒径８．１μｍ）５．７ｇを加え、５分間混合して、混
合顆粒Ｆを作製した。上記顆粒Ａ、Ｆを臼にとり、打錠
して、１錠当りの配合組成が下記積層製剤の配合組成と
なるコーティングしない積層錠を得た。また、この錠剤
１０００ｇをとり、実施例１と同様な操作法により同一
組成のフィルムコーティング（フロイント社、ハイコー
ター３０型）を施し、コーティング積層錠を得た。

【００４９】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層アスピリン３３０コーンスターチ３６．７５第２層合成ヒドロタルサイト（平均粒径５０μｍ）１００乳糖１５カルボキシメチルセルロース１０ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）０．１９計４９１．９４

【００５０】［実施例６］イブプロフェン３０００ｇに
乳糖６００ｇを加え、ヒドロキシプロピルセルロースの
水溶液にて造粒（フロイント社、スパイラーフローＳＦ
Ｃ−５型）し、この２９７６ｇを量り、乳糖４８０ｇを
加え、Ｖ型混合機（特寿製作所、Ｖ−５型）に量りと
り、１０分間混合して、混合顆粒Ｇを作製した。

【００５１】一方、アルミニウムグリシネート１５００
ｇ及び酸化マグネシウム１５００ｇを攪拌造粒機に量
り、ゼラチン２１０ｇに水１８９０ｇを加えて均一に分
散させ、加熱溶解した溶液を均一に加えて、湿式攪拌造
粒（深江工業製、ハイスピードミキサーＦＳ−１０型）
し、乾燥、整粒して、平均粒径４２０μｍの顆粒を得
た。この顆粒２９９６ｇに結晶セルロース２８０ｇ、カ
ルボキシメチルセルロース２８０ｇをＶ型混合機（特寿
製作所、Ｖ−５型）に量りとり、１０分間混合した後、
タルク（平均粒径１８．３μｍ）７１．１２ｇを加え、
５分間混合して、混合顆粒Ｈを作製した。上記顆粒Ｇ、
Ｈを臼にとり、打錠して、１錠当りの配合組成が下記積
層製剤の配合組成となるコーティングしない積層錠を得
た。また、この錠剤１０００ｇをとり、実施例１と同様
な操作法により同一組成のフィルムコーティング（フロ
イント社、ハイコーター３０型）を施し、コーティング
積層錠を得た。

【００５２】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層イブプロフェン７５乳糖３０ヒドロキシプロピルセルロース３第２層アルミニウムグリシネート（平均粒径１２μｍ）５０酸化マグネシウム（平均粒径３０μｍ）５０ゼラチン７結晶セルロース１０カルボキシメチルセルロース１０タルク（平均粒径１８．３μｍ）２．５４計２３７．５４

【００５３】［実施例７］アセトアミノフェン３０００
ｇに乳糖３００ｇを加え、ヒドロキシプロピルセルロー
スの水溶液にて造粒（フロイント社、スパイラーフロー
ＳＦＣ−５型）顆粒Ｉを作製した。

【００５４】一方、乾燥水酸化アルミニウムゲル２４０
０ｇ及びコーンスターチ４００ｇを攪拌造粒機に量り、
ゼラチン２００ｇに水１８００ｇを加え均一に分散さ
せ、加熱溶解した溶液を均一に加えて、湿式攪拌造粒
（深江工業製、ハイスピードミキサーＦＳ−１０型）
し、造粒、乾燥、整粒して、平均粒径４５０μｍの顆粒
を得た。この顆粒１５００ｇにマイクロクリスタリンワ
ックス（平均粒径４８μｍ）３０ｇをＶ型混合機（特寿
製作所、Ｖ−５型）に量りとり、５分間混合し混合顆粒
Ｊを作製した。上記顆粒Ｉ、Ｊを臼にとり、打錠して、
１錠当りの配合組成が下記積層製剤の配合組成となるコ
ーティングしない積層錠を得た。また、この錠剤１００
０ｇをとり、実施例１と同様な操作法により同一組成の
フィルムコーティング（フロイント社、ハイコーター３
０型）を施し、コーティング積層錠を得た。

【００５５】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層アセトアミノフェン３００乳糖３０ヒドロキシプロピルセルロース１０第２層乾燥水酸化アルミニウムゲル（平均粒径２０μｍ）１２０コーンスターチ２０ゼラチン１０マイクロクリスタリンワックス（平均粒径４８μｍ）３計４９３

【００５６】［実施例８］ケトプロフェン２５００ｇに
乳糖５００ｇを加え、ヒドロキシプロピルセルロースの
水溶液にて造粒（フロイント社、スパイラーフローＳＦ
Ｃ−５型）して、顆粒Ｋを作製した。

【００５７】一方、上記実施例３と同様に酸化マグネシ
ウムを乾式造粒して、平均粒径３２８μｍの顆粒を作製
した。この顆粒３０００ｇ及びコーンスターチ６００ｇ
をＶ型混合機（特寿製作所、Ｖ−５型）に量りとり、１
０分間混合した後、ステアリン酸カルシウム（平均粒径
１０．２μｍ）５．５ｇを加え、５分間混合して、混合
顆粒Ｌを作製した。上記顆粒Ｋ、Ｌを臼にとり、打錠し
て、１錠当りの配合組成が下記積層製剤の配合組成とな
るコーティングしない積層錠を得た。また、この錠剤１
０００ｇをとり、実施例１と同様な操作法により同一組
成のフィルムコーティング（フロイント社、ハイコータ
ー３０型）を施し、コーティング積層錠を得た。

【００５８】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層ケトプロフェン５０乳糖１０ヒドロキシプロピルセルロース２．４第２層酸化マグネシウム（平均粒径３２８μｍ）６０コーンスターチ１２ステアリン酸カルシウム（平均粒径１０．２μｍ）０．１１計１３４．５１

【００５９】［比較例１］実施例１と同様な操作方法に
より顆粒Ａを作製した。この顆粒Ａ２５６７．２５ｇに
ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）３．
２２ｇを加え、５分間混合して（特寿製作所製、Ｖ−５
型）、混合顆粒Ｍを作製した。

【００６０】一方、合成ヒドロタルサイトを噴霧造粒機
（大川原化工機製、スプレードライヤーＬ−８型）によ
り噴霧造粒して、平均粒径２４６μｍの造粒品を製造し
た。この造粒品１０００ｇ、コーンスターチ（平均粒径
１４．５μｍ）１８０ｇをＶ型混合機（特寿製作所、Ｖ
−５型）に量りとり、１０分間混合した後、ステアリン
酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）１．５ｇを加
え、５分間混合して、混合顆粒Ｂを作製した。上記顆粒
Ｍ、Ｂを臼にとり、打錠して、１錠当りの配合組成が下
記積層製剤の配合組成となるコーティングしない積層錠
を得た。また、この錠剤１０００ｇをとり、実施例１と
同様な操作法により同一組成のフィルムコーティング
（フロイント社、ハイコーター３０型）を施し、コーテ
ィング積層錠を得た。

【００６１】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層アスピリン３３０コーンスターチ３６．７５ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）０．４６第２層合成ヒドロタルサイト（平均粒径２４６μｍ）１００コーンスターチ（平均粒径１４．５μｍ）１８ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）０．１５計４８５．３６

【００６２】［比較例２］上記比較例１と同様に操作し
て、混合顆粒Ｍを作製した。一方、合成ヒドロタルサイ
トを噴霧造粒機（大川原化工機製、スプレードライヤー
Ｌ−８型）により噴霧造粒して、平均粒径２４６μｍの
造粒品を製造した。この造粒品１０００ｇ、コーンスタ
ーチ（平均粒径１４．５μｍ）１８０ｇをＶ型混合機
（特寿製作所、Ｖ−５型）に量りとり、１０分間混合し
て、混合顆粒Ｎを作製した。上記顆粒Ｍ、Ｎを臼にと
り、打錠して、１錠当りの配合組成が下記積層製剤の配
合組成となるコーティングしない積層錠を得た。また、
この錠剤１０００ｇをとり、実施例１と同様な操作法に
より同一組成のフィルムコーティング（フロイント社、
ハイコーター３０型）を施し、コーティング積層錠を得
た。

【００６３】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層アスピリン３３０コーンスターチ３６．７５ステアリン酸マグネシウム（平均粒径８．１μｍ）０．４６第２層合成ヒドロタルサイト（平均粒径２４６μｍ）１００コーンスターチ（平均粒径１４．５μｍ）１８計４８５．２１

【００６４】［比較例３］第１層に滑沢剤を配合しない
以外は比較例２と同様にして、１錠当りの配合組成が下
記積層製剤の配合組成となるコーティングしない積層錠
を得た。また、この錠剤１０００ｇをとり、実施例１と
同様な操作法により同一組成のフィルムコーティング
（フロイント社、ハイコーター３０型）を施し、コーテ
ィング積層錠を得た。

【００６５】＜積層製剤の配合組成＞配合成分配合量（ｍｇ）第１層アスピリン３３０コーンスターチ３６．７５第２層合成ヒドロタルサイト（平均粒径２４６μｍ）１００コーンスターチ（平均粒径１４．５μｍ）１８計４８４．７５

【００６６】上記各錠剤をそれぞれＰＴＰ包装（包材材
質ＶＳＬ：ポリ塩化ビニル、ポリビニリデン複合シー
ト）して、室温及び４０℃・７５％ＲＨの保存条件下で
３、６ヶ月間保存したものを、日本薬局方の崩壊試験に
より崩壊時間を測定し、下記評価基準に従って、保存品
の崩壊性を評価した。結果を表１に示す。

【００６７】＜崩壊時間の評価基準＞１５分未満：◎ １５〜３０分未満：○ ３０〜６０分未満：△ ６０分以上：×

【００６８】

【表１】

【００６９】更に、上記実施例１〜８の錠剤においてフ
ィルムコーティングに代えて、糖衣コーティングを施し
た以外は同様にして調製した錠剤、並びに上記実施例１
〜８の錠剤をＶＳＬ材質のＰＴＰ包材に代えて、ＣＯＣ
（シクロオレフィンコーポリマー）を含む材質でＰＴＰ
包装したものについて、上記同様の保存試験を行った結
果、いずれも同様に良好であった。

【００７０】以上の結果によれば、薬物を含有する第一
層として融点が２００℃以下の薬物（アスピリン）を配
合した層及びその他の組成からなる第二層として制酸剤
（合成ヒドロタルサイト）を配合した層の多層よりなる
本発明の固形製剤において、制酸剤を配合した第二層に
滑沢剤を配合し、且つ薬物を配合した第一層に滑沢剤を
配合しないことにより、錠剤の崩壊性が著しく改善して
いることが判る。そして、このように崩壊性が改善され
ることによって、製剤からの薬物の溶出性も改善され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者伊藤聖治東京都墨田区本所１丁目３番７号ライオン株式会社内 (72)発明者上田修一東京都墨田区本所１丁目３番７号ライオン株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA40 CC01 CC05 CC16 CC50 DD25 DD29H DD41C EE23H EE32H EE38 FF06 FF09 FF36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】融点が２００℃以下の薬物を含有する第
一層と、該第一層とは異なる組成からなる第二層とを有
する固形製剤であって、滑沢剤を上記第一層に配合する
ことなく、上記第二層に配合してなることを特徴とする
崩壊・溶出性が改善された固形製剤。
【請求項２】上記第二層が制酸剤を含有してなる請求
項１記載の固形製剤。
【請求項３】融点が２００℃以下の薬物を含有する第
一層と、該第一層とは異なる組成からなる第二層とを有
する固形製剤の崩壊性及び上記薬物の溶出性を改善する
方法であって、上記第二層に滑沢剤を配合することを特
徴とする固形製剤の崩壊・溶出性改善方法。