CN103417504A - 一种新的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片的制备方法 - Google Patents

Abstract

涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种新的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片的制备方法。该制备方法无需干燥即可形成颗粒，且颗粒流动性良好，可保证压片的稳定性，适合工业化生产。经该方法制备得到的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片奥美拉唑含量均匀度好、溶出良好、有关物质少，质量稳定。

Description

一种新的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种新的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片的制备方法。

背景技术

奥美拉唑，属临床上常用的质子泵抑制剂，适用于治疗胃及十二指肠溃疡，化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑。奥美拉唑是高度酸不稳定的，在酸性和中性介质中易于降解变性，考虑到其稳定性，奥美拉唑必须被肠溶包衣层保护使其不与酸性胃液接触，因此口服制剂是肠溶制剂或者胶囊，但因此会影响药物的快速起效。美国Santarus公司于2005年和2006年分别生产上市了速释型口服奥美拉唑干混悬剂与胶囊(商品名：Zegerid^?)，并于2009年FDA批准了奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片（规格分别为20/750/343mg和40/750/343mg），这一系列的速释制剂均是通过在制剂中加入抗酸剂碳酸氢钠或碳酸氢钠和氢氧化镁，迅速提高胃液pH以减少对奥美拉唑的破坏。

CN102335148提供了一种复方奥美拉唑片的制备方法，具体为将奥美拉唑和遮光剂分散于水溶性高分子材料配成的水溶液或各种浓度的醇水溶液或醇溶液中；再将该溶液经喷雾干燥得到融合物，再和崩解剂、润滑剂混合后制备成片剂。该制备方法不足之处在于奥美拉唑对湿、热的稳定性均很差，中国药典2010版二部奥美拉唑原料药专论中有规定：奥美拉唑原料药需要在干燥、冷处（2~10℃）保存，将其制备成水溶液再经过高温的喷雾干燥工序，奥美拉唑的有关物质会明显增加。

CN102793682提供了一种复方奥美拉唑片的制备方法，具体为将碳酸氢钠及氢氧化镁与高分子材料如羟丙纤维素混合后用水制粒，50℃下干燥至水分小于2.0%，对颗粒进行粉碎至可过60目筛。再称取奥美拉唑及其他辅料，以等量递加方法与制得的颗粒进行混合压片。该制备方法的不足之处在于碳酸氢钠在较高湿热（50℃）环境下容易分解为碳酸钠造成碳酸氢钠含量降低，另外制粒后需要对颗粒进行粉碎工艺繁琐，颗粒易被粉碎至粉末造成颗粒流动性变差，会影响后续压片的稳定性。

CN103230413提供了一种复方奥美拉唑片的制备方法，具体为将奥美拉唑单独微粉化或将奥美拉唑与部分抗酸剂碳酸氢钠一起微粉化，后与其他辅料混合后，用5%聚维酮溶液湿法制粒，该制备工序同样会对奥美拉唑的有关物质量增加有明显影响。

Santarus在专利WO2008067037中公开了奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片的制备方法。奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片中采用亲水性润滑剂硬脂富马酸钠、抗酸剂选用氢氧化镁和碳酸氢钠。奥美拉唑为微粉化状态，碳酸氢钠通过3%~10%的羟丙纤维素包衣制成可直接压片型颗粒或直接采用流动性良好的碳酸氢钠。奥美拉唑、碳酸氢钠或碳酸氢钠颗粒在通过与氢氧化镁、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后压片制得。该工艺简单，但对奥美拉唑、碳酸氢钠和氢氧化镁的粒径均有严格控制，因碳酸氢钠、氢氧化镁的粒径分布不仅影响酸中和速率、奥美拉唑的含量均匀度还影响物料的流动性从而影响压片的稳定性。

我国目前产碳酸氢钠和氢氧化镁均非可直接压片型粉末，粉末粒度小，流动性很差，满足不了直接压片的工艺要求，现有技术针对此问题大多选用湿法制粒，将碳酸氢钠和氢氧化镁制成颗粒，此法虽然改善了碳酸氢钠和氢氧化镁的流动性，但也大大提高了碳酸氢钠和氢氧化镁的粒径，加大了奥美拉唑与碳酸氢钠、氢氧化镁的粒径差距，一方面不利于奥美拉唑与碳酸氢钠、氢氧化镁的混合均匀度，另一方面碳酸氢钠、氢氧化镁的粒径过大会影响中和酸的速率，从而影响奥美拉唑的溶出速率，甚至有关物质。针对该不足，本发明在现有国内物料的基础上，针对碳酸氢钠和氢氧化镁粒度过细的问题，发明一种新的制粒方法，该方法无需干燥即可形成颗粒，且颗粒流动性良好，可保证压片的稳定性。经该方法制备得到的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片中奥美拉唑含量均匀度好、溶出良好、有关物质少，质量稳定。

发明内容

本发明旨在现有奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片制备方法的基础上，提供一种工艺简单的制备方法，同时确保奥美拉唑的快速溶出。

本发明所述的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片，其特征在于单剂量中奥美拉唑为20mg或40mg，碳酸氢钠为750mg，氢氧化镁为343mg。

本发明所述的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片，其特征在于该片剂由奥美拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁与药学上可接受的粘合剂、崩解剂、润滑剂组成。

其中，粘合剂选自羟丙纤维素，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。

本发明所述的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片，其特征在于该片剂的制备方法如下：

①将2/3量的碳酸氢钠、全部量的氢氧化镁和羟丙纤维素混合均匀后，保持混合状态下喷入1%~3%重量比的水，形成颗粒团块，经30目筛整粒后，将1/3的碳酸氢钠与上述物料混合，得到流动性好的干颗粒，作为物料1；

②将奥美拉唑、交联羧甲基纤维素钠与物料1等量递加混合，作为物料2；

③向物料2中加入硬脂酸镁或硬脂富马酸钠混合后压片。

本发明所述的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片，其特征在于奥美拉唑为微粉化粉末，D₉₀<15μm，物料1干颗粒的粒径范围为60~250μm。

本发明所述的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片，其特征在于单剂量处方组成如下：

奥美拉唑  20mg或40mg

碳酸氢钠  750mg

氢氧化镁  343mg

羟丙纤维素  12mg~50mg

交联羧甲基纤维素钠  15mg~60mg

硬脂酸镁/硬脂富马酸钠  7mg~25mg

本发明工艺简单，制得样品质量稳定，适合工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不限制发明内容。

实施例1  奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片制备

制备方法：①将2/3量的碳酸氢钠、全部量的氢氧化镁和羟丙纤维素于湿法混合制粒机中混合均匀后，保持混合状态下各喷入占物料量重1%和3%（w/w）的水，形成颗粒团块，经30目筛整粒后，将1/3的碳酸氢钠与上述物料于混合机中混合，得到流动性好的干颗粒，作为物料1；

②将奥美拉唑、交联羧甲基纤维素钠与物料1于混合机中等量递加混合，作为物料2；

③向物料2中加入硬脂酸镁或硬脂富马酸钠混合后经旋转压片机压片。

实施例2  奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片的稳定性考察

按照实施例1各制备万片规模量的20mg/750mg/343mg和40mg/750mg/343mg的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片，采用药用高密度聚乙烯瓶包装，于30℃/RH65%下放置6个月，于0、1、2、3、6月时测定奥美拉唑含量均匀度、含量、有关物质、溶出度。含量、含量均匀度、溶出度检测方法参考中国药典2010版二部奥美拉唑肠溶片专论，有关物质检测方法参考欧洲药典7.0奥美拉唑专论，结果如下。

注：溶出方法：浆法，900ml，pH7.4磷酸盐缓冲液，75rpm，15分钟取样测定。

Claims (3)

1.一种奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片，其特征在于该片剂由奥美拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁与药学上可接受的粘合剂、崩解剂、润滑剂组成，其中，粘合剂选自羟丙纤维素，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，该片剂的制备方法如下：

①将2/3量的碳酸氢钠、全部量的氢氧化镁和羟丙纤维素混合均匀后，保持混合状态下喷入1%~3%重量比的水，形成颗粒团块，经30目筛整粒后，将1/3的碳酸氢钠与上述物料混合，得到流动性好的干颗粒，作为物料1；

②将奥美拉唑、交联羧甲基纤维素钠与物料1等量递加混合，作为物料2；

③向物料2中加入硬脂酸镁或硬脂富马酸钠混合后压片。

2.根据权利要求1所述的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片，其特征在于奥美拉唑为微粉化粉末，D₉₀<15μm，物料1干颗粒的粒径范围为60~250μm。

3.根据权利要求1所述的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片，其特征在于单剂量片剂的处方组成如下：

奥美拉唑  20mg或40mg

碳酸氢钠  750mg

氢氧化镁  343mg

羟丙纤维素  12mg~50mg

交联羧甲基纤维素钠  15mg~60mg

硬脂酸镁/硬脂富马酸钠  7mg~25mg。