CN103565766A

CN103565766A - 一种美沙拉秦肠溶缓释片

Info

Publication number: CN103565766A
Application number: CN201210271350.2A
Authority: CN
Inventors: 王国华; 胡延贵; 王进涛
Original assignee: Sichuan Jewelland Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Jewelland Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-08-01
Filing date: 2012-08-01
Publication date: 2014-02-12

Abstract

本发明公开了一种美沙拉秦肠溶缓释片，其特征在于：在单位剂量中，所述缓释片由以下成分组成：美沙拉秦1.2g,缓释材料0.1～0.3g，润滑剂0.004～0.03g,肠溶包衣粉0.02～0.1g。该缓释片在pH7.2的模拟肠液中1小时的释放小于30％，4小时的释放不超过70％，8小时的释放超过80％。

Description

一种美沙拉秦肠溶缓释片

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含美沙拉秦为活性成分的缓释制剂，特别涉及一种美沙拉秦肠溶缓释片。

背景技术

美沙拉秦是一种治疗炎症结肠炎的常用药，由于其优良的治疗功效，在世界范围内被广泛的应用，但由于其结构中具有羟基和羧基三个活泼的反应性基团，可以进行多种反应，在生产过程中很容易被氧化，失效，从而影响治疗效果，因此必须通过对温度，湿度的控制，减少化学反应的发生，保护有效成分的含量，减少有关物质的产生。

目前上市的美沙拉秦剂型主要是普通肠溶制剂，用法用量每天服用3次左右，增加了患者服药的次数，给患者带来不方便。

美国上市的美沙拉秦缓释片Linlda,每片含美沙拉秦1.2g,每天服用1次，很方便，并且安全性较普通的肠溶制剂好。缓释片Linlda在中国的专利申请号为：CN00808889.6，其公开了一种含有5－氨基水杨酸作为活性成分的控释口服药物组合物,包含:a)内部亲脂性基质,由熔点低于90℃的物质组成,其中至少部分包容有活性成分;b)外部亲水性基质,其中分散有亲脂性基质;c)可选的其他赋形剂。该工艺中采用亲脂性基质与美沙拉秦制粒而制备片剂，由于其所用的亲脂性基质由熔点低于90℃的物质组成,制粒过程中需要用到特殊的生产设备，增加了工艺的复杂性。

中国专利申请CN200810232858.5公开了一种美沙拉秦口服结肠靶向缓释药物组合物,其特征在于包含:a)含有美沙拉秦或其药用盐或其溶剂化物和亲水性基质的缓释片芯,其中美沙拉秦或其药用盐分散于亲水性基质中;b)在片芯外部包一层含有耐酸材料的包衣;c)所述组合物在pH7.2的模拟肠液中1小时释放小于20％,4小时释放30-60％,8小时释放大于70％。该组合物制造工艺简单、成本低,在小肠和结肠缓慢释放美沙拉秦,达到一日一次结肠靶向给药和局部治疗效果。该专利工艺采用含水溶剂制粒，在干燥过程中必须严格控制干燥温度及干燥时间，稍有不慎有关物质容易增加，给产品质量带来安全隐患。

中国专利申请CN201010563009.5公开了一种美沙拉秦肠溶片剂及其制备方法，其特征在于：以直径1.0～1.3cm的扁圆形美沙拉秦素片为片基，片表面喷雾涂覆有一层厚0.6～1.2mm的肠溶薄膜衣层。该肠溶片的素片组成是由美沙拉秦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、滑石粉辅料制成，肠溶衣层为爱勒易公司的肠溶材料易信克-EOBS68乙醇溶液，在美沙拉秦素片表面形成一层厚0.6～1.2mm肠溶薄膜衣层。该发明的优点是：1、减小了药片的破碎，提高了产率；2、干燥速度快，药物受热影响减低，有利于提高药品质量；3、防潮性能好，增加了药物的稳定性；4、增加了药片的溶出速率，使药物迅速崩解，起效快，提高生物利用度和临床疗效。该专利虽然提高了药物的稳定性，但在干燥前后其有关物质还是有变化。

发明内容

本发明提供一种美沙拉秦肠溶缓释片，所述缓释片包括以下成分：在单位剂量中，所述缓释片由以下成分组成：美沙拉秦1.2g,缓释材料0.1～0.3g，润滑剂0.004～0.03g,肠溶包衣粉0.02～0.1g。

所述缓释材料优选为HPMCK4M,HPMCK100M中至少一种，该缓释片在PH7.2的模拟肠液中1小时的释放小于30％，4小时的释放不超过70％，8小时的释放超过80％。

本发明的另一目的是提供一种上述美沙拉秦肠溶缓释片的制备方法，其包括如下步骤：

（1）缓释材料与美沙拉秦混合均匀，再加入部分润滑剂混合均匀得混合粉；

（2）混合粉压制片剂，然后片剂粉碎过14～18目筛，得颗粒；

（3）所得颗粒与剩余润滑剂混匀，压制片剂；

（4）所得片剂用肠溶包衣粉包衣。

该工艺采用干法制粒，产品质量稳定。

上述制备方法所述步骤（2）中混合粉压制片剂，其片剂直径优选为7～10mm，硬度优选为4～8KG；所述步骤（3）中压制片剂，其片剂性状优选为椭圆形，长边硬度为14～17KG。

该制备方法简单，干法制粒中一次性所得颗粒均匀度高，细粉量小，可压性强，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的同类辅料替换，或者减少、增加。

实施例1

1、处方：

2、工艺步骤：

（1）羟丙甲纤维素（K15M）与美沙拉秦混合均匀，再加入部分润滑剂混合均匀得混合粉；

（2）混合粉压制片剂，其片剂直径为7mm，硬度为4KG。然后片剂粉碎过18目筛，得颗粒；

（3）所得颗粒与剩余润滑剂混匀，压制片剂,其片剂性状为椭圆形，长边硬度为14～17KG；

（4）所得片剂用肠溶包衣粉包衣。

实施例2

1、处方：

2、工艺步骤：

（1）羟丙甲纤维素（K4M）与美沙拉秦混合均匀，再加入部分润滑剂混合均匀得混合粉；

（2）混合粉压制片剂，其片剂直径为10mm，硬度为8KG。然后片剂粉碎过14目筛，得颗粒；

（4）所得片剂用肠溶包衣粉包衣。

实施例3

1、处方：

2、工艺步骤：

（1）羟丙甲纤维素（K4M）、羟丙甲纤维素（K15M）与美沙拉秦混合均匀，再加入部分润滑剂混合均匀得混合粉；

（2）混合粉压制片剂，其片剂直径为8mm，硬度为6KG。然后片剂粉碎过18目筛，得颗粒；

（4）所得片剂用肠溶包衣粉包衣。

释放度试验

释放条件：模拟在PH7.2的肠液中释放，采用PH7.2的磷酸钠缓冲液900ml，桨法，转速，50r/min，温度：36.5～37.5℃。

分别在1小时，4小时，8小时取样测定其释放度，结果如下：

稳定性试验

条件：温度：40℃±2℃，湿度：RH75％±5％，考察时间为6个月，在0月，3月，6月取样考察其稳定性，结果如下：

试验例

本发明中美沙拉秦含量较高，在80％以上，由于美沙拉秦原料本身不是很稳定，在制备美沙拉秦缓释片的过程中,通过大量的试验，我们发现，如果在制备工艺中不注意控制生产的环境条件，特别是采用湿法制粒时，如果不严格控制湿颗粒烘干的温度，时间，美沙拉秦的有关物质很容易增加，给产品质量带来安全隐患；再者，由于美沙拉秦原料本身质量较轻，密度较小，体积较大，可压性不好，在本发明每片含1.2g美沙拉秦的情形下，压制合格的片剂有一定的难度，并且该片还要包衣，对片子的质量有特别的要求，既要片子重量合适，与上市品一致，又要片子脆碎度符合要求，适合压片。

对比试验：

采用不同工艺中间体1与中间体2有关物质变化：

试验例1：处方采用实施例1的处方，制备工艺为：美沙拉秦与羟丙甲纤维素混合均匀得中间体1，中间体1用适量纯水作为粘合剂制粒，过18目筛，55℃烘干2小时，干燥颗粒过14目筛整粒，加入硬脂酸镁压片，控制片剂硬度在14～17KG，得中间体2。

试验例2：处方采用实施例1的处方，制备工艺为：美沙拉秦与羟丙甲纤维素混合均匀得中间体1，中间体1用适量80％的醇水溶液作为粘合剂制粒，过18目筛，50℃烘干0.5小时，干燥颗粒过14目筛整粒，加入硬脂酸镁压片，控制片剂硬度在14～17KG，得中间体2。

实施例1：实施例1中步骤1所得混合粉为中间体1，步骤3中压制片剂为中间体2。

中间体1与中间体2有关物质的测量结果如下：

结果表明：在湿法制粒时，美沙拉秦有关物质有一定的增加，而干法制粒过程中，有关物质基本无变化。

干法制粒工艺的筛选

筛选参数如下：

项目	编号1	编号2	编号3	编号4	编号5	编号6	编号7	编号8
									片剂直径（mm）	5	6	7	8	9	10	11	12
片剂硬度（KG）	4	4	5	5	6	8	8	10

压片后粉碎过14目筛，测量所得颗粒粒度分布如下：分别过14目筛（1180微米）、18目筛（880微米）、30目筛（550微米）、60目筛（250微米）、80目筛（180微米）

项目

编号1

编号2

编号3

编号4

编号5

编号6

编号7

编号8

880～1180微米

12％

23％

45％

54％

62％

72％

60％

44％

550～880微米

12％

24％

28％

22％

17％

15％

26％

31％

250～550微米

24％

15％

2％

9％

7％

3％

6％

11％

小于180微米

52％

38％

25％

15％

14％

10％

8％

14％

休止角（度）

42

38

32

30

28

29

34

结果显示：在片剂直径为7～10mm，片剂硬度为4～8KG时，颗粒均匀度较好，颗粒粒径在550～1180微米之间的数量达到了70％以上，并且细分较少，在25％以下，颗粒的流动性较好，休止角小于32度，适合压片；而片剂直径小于6mm时，在制备压片过程中，所用时间较长，所花时间与片重成反比，片剂直径大于11mm时，颗粒粒度分布与颗粒流动性成下降趋势，并且颗粒硬度也较大。

压片，编号1～编号8的颗粒加适量润滑剂混匀，压片

项目

编号1

编号2

编号3

编号4

编号5

编号6

编号7

编号8

硬度（KG）

14～17

脆碎度

1.5％

1.2％

0.5％

0.2％

0.1％

0.05％

0.8％

1％

结果显示：编号1、编号2的颗粒压片，脆碎度较差，基本不适合片剂包衣，编号7、编号8的颗粒由于颗粒硬度较大，脆碎度也不好，虽然可以勉强包衣，但部分包衣片表面不光滑。

本发明所述美沙拉秦的制备工艺的保护范围不限定只适用于美沙拉秦，对于原料性状不稳定，不适合与水接触的物质，其制备工艺也一样适用本发明的制备工艺；再有，对于原料质量较轻，密度较小，片剂含量较大的物质压制片剂，其制备工艺也适合本发明的制备工艺。

Claims

1.一种美沙拉秦肠溶缓释片，其特征在于：在单位剂量中，所述缓释片由以下成分组成：美沙拉秦1.2g，缓释材料0.1～0.3g，润滑剂0.004～0.03g，肠溶包衣粉0.02～0.1g。

2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于：所述缓释材料选自HPMCK4M，HPMCK100M中至少一种。

3.一种权利要求1所述美沙拉秦肠溶缓释片的制备方法，其包括如下步骤：

（3）所得颗粒与剩余润滑剂混匀，压制片剂；

（4）所得片剂用肠溶包衣粉包衣。

4.根据权利要求3所述美沙拉秦肠溶缓释片的制备方法，所述步骤（2）中混合粉压制片剂，其片剂直径为7～10mm，硬度为4～8KG。

5.根据权利要求3所述美沙拉秦肠溶缓释片的制备方法，所述步骤（3）中压制片剂，其片剂性状为椭圆形，长边硬度为14～17KG。