CN103989638B - 一种美沙拉秦缓释颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种美沙拉秦缓释颗粒及其制备方法。所述的缓释颗粒由如下重量百分比的活性成分及辅料组成：美沙拉秦40～60％，制丸母核18～36％，粘合剂3～7％，增塑剂0.5～1％，包衣材料15～35％，润滑剂0.5～1％，助流剂0.5～2％，其特征在于所述的美沙拉秦缓释颗粒采用两次上药制丸和两次包衣的工艺制得，并依次包括如下上药制丸、包衣的步骤：(1)制丸母核进行第一次上药制丸，制得第一次上药丸，(2)第一次上药丸进行第一次包衣，制得是第一次包衣药丸，(3)第一次包衣药丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸，(4)第二次上药丸进行第二次包衣。本发明通过特定工艺制得的缓释颗粒，改善了美沙拉秦的包衣效率和释放行为。

Description

一种美沙拉秦缓释颗粒剂及其制备方法

[技术领域]

本申请涉及一种药物新制剂，具体地说，涉及一种美沙拉秦缓释颗粒剂，本申请还提供该缓释颗粒剂的制备方法。属于药物制剂领域。

[背景技术]

炎症性肠病(Inflammaoryboweldisease,IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis，UC)和克罗恩氏病(Crohn’sdisease，CD)，溃疡性结肠炎是最常见的直肠、结肠炎性疾病，肠道局部表现为连续性、弥漫性黏膜和黏膜下炎性改变，可形成肉眼可见的糜烂和溃疡，临床表现为黏液脓血便。其病因和确切的发病机理目前仍不清楚。一般认为是在遗传物质基础上，由于抗原刺激和体内免疫系统的激活，各种环境因素相互作用而引起的一种以肠道炎症为主要表现的慢性疾患。据国外权威机构统计数据表明，全球溃疡性结肠炎的发病率一般为5～8例/10万人，流行区域较高的是北美和欧洲地区。欧美国家UC的发病率为10～20例/10万人，患率超过200例/l0万人，与之相比，亚洲国家的发病为1～2例/10万人，患病率为4～44例/10万人。其发生率可高达100例/10万人。近年来，随着工业化水平的提高，我国溃疡性结肠炎的发病率已有上升趋势，而久治不愈、反复发作或难治的病例已成为临床中的难题。

目前，临床上治疗UC的药物主要有氨基水杨酸类、激素、免疫抑制剂、抗生素、肝素等。随着药物研究的进步，氨基水杨酸制剂已由柳氮磺吡啶发展为巴柳氮、奥沙拉嗪、美沙拉秦(5-氨基水杨酸，5-aminosalicylicacid，5-ASA)四个品种，氮磺吡啶、巴柳氮和奥沙拉秦均为美沙拉秦的前体药物，在体内酶的作用下释放出美沙拉秦，而发挥治疗作用。临床治疗学认为溃疡性结肠炎是无法根治的，需反复治疗或维持治疗，从而使氨基水杨酸制剂成为不可缺少的品种。国外临床研究表明，选用氨基水杨酸类药物进行维持治疗可使复发率减少至25％。

自20世纪40年代初用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，SASP、SAZ)治疗UC有效以来，已成为治疗轻中度病例的主药，也是维持缓解最为有效的一类药物。其作用机制为抑制结肠粘膜释放白三烯，清除活性氧等损伤因子，抑制激活的白细胞产生这些物质。SASP系5-氨基水杨酸与磺胺吡啶(sulphapyridine，SP)以偶氮键相连的化合物，口服后有15％直达结肠，在肠内细菌偶氮还原酶的作用下，裂解为5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺嘧啶(SP)。5-氨基水杨酸是起治疗作用的活性成分，不良反应多数是由磺胺吡啶引起，如磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎和精子动力异常等不良反应，患者不能耐受SASP，限制了其在临床的应用。

为了发挥柳氮磺胺吡啶的治疗作用又消除由于磺胺吡啶的存在带来的不良反应，人们考虑只选择其活性成分5-氨基水杨酸即美沙拉秦作为其替代品，它能够抑制肠巨噬细胞的移动及外周血和肠淋巴细胞产生免疫球蛋白，还可通过清除氧自由基而抑制脂肪酸过氧化达到治疗效果。临床研究实验表明：病例组应用美沙拉秦口服制剂总有效率为89.28％，显效率为57.14％，与对照组比较均有显著性差异(P<0.05)，柳氮磺胺吡啶虽然为治疗UC的有效药物，但约20％的患者因磺胺类过敏或不能耐受而停用；其最大剂量为4-6g/d，而美沙拉秦最大剂量为4g/d，相当于柳氮磺胺吡啶10g。

美沙拉秦化学名称为5-氨基水杨酸，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，而不是进入血液循环后发挥作用，是世界公认的治疗溃疡性结肠炎的急性发作的首选药物，疗效优于柳氮磺吡啶。美沙拉秦直接口服可被胃和小肠迅速吸收，不能到达结肠部位。因此应该减少在上胃肠道的吸收，使其定位到末端回肠或结肠释放药物，才能保持病变肠段有效的药物浓度。

目前已上市美沙拉秦肠溶片和现有技术制备的美沙拉秦肠溶制剂较好地解决了上述问题，但均存在酸中释放量偏高，缓冲液中释放量偏低，不能到达病变部位，疗效不足，产品质量稳定性差，工艺复杂等。发明CN200480010790为一种高载药美沙拉秦小药囊，虽然解决了载药量不足的问题，但是不能在结肠部位有效释放，所制得药囊不具有靶向释放的效果。尤其对于美沙拉秦这种局部作用的药物；发明CN201080063271作为栓剂，虽然避免了首过效应，但是作用部位主要在直肠，覆盖范围较小，病人的顺应性也不如口服制剂；美沙拉秦肠溶片剂(CN201180040925和CN201210072493)能达到较高载药量和释放行为，但是和相同剂量的颗粒比，比表面积要小很多，也限制了释药及吸收区间，因此在生物利用度上差于颗粒剂。现有美沙拉秦及缓释技术易造成释药曲线不稳定，血药浓度波动大的问题。

本发明为克服上述问题，采用肠溶及缓释技术，提供一种美沙拉秦缓释颗粒剂及其制备方法。本发明采用了美沙拉秦制剂现有技术中未见报道的两次造粒、两次包衣的工艺，具有更好的缓释和控制药物释放的效果，有助于药物的持续释放，延长药物的有效血药浓度的时间，适于工业化生产，是一种很有潜力的释药系统。本发明美沙拉秦缓释颗粒剂微丸内为膜控型缓释骨架结构，可使药物缓慢释放，并通过缓释包衣来调节药物释放速度和行为，从而达到缓释释药的目的。使药物在炎症局部有较好的生物利用度，避免上消化道吸收，减少药物的全身性作用，治疗效果更佳；使用方便，病人顺应性更强。用于治疗溃疡性结肠炎，治疗急性发作、预防复发，特别适用于对柳氮磺吡啶不能耐受者的缓解维持，使用方便，发挥局部治疗作用，更加有效。

[发明内容]

针对现有技术的不足，本发明目的在于提供一种新型的美沙拉秦缓释颗粒剂，用于治疗溃疡性结肠炎，特别适用于对柳氮磺吡啶不能耐受者的缓解维持，生物利用度高，治疗效果更好。

本发明技术方案如下：

本发明提供一种美沙拉秦缓释颗粒，由如下重量百分比的活性成分及辅料组成：美沙拉秦40～60％，制丸母核18～36％，粘合剂3～7％，增塑剂0.5～1％，包衣材料15～35％，润滑剂0.5～1％，助流剂0.5～2％，其特征在于所述的美沙拉秦缓释颗粒采用两次上药制丸和两次包衣的工艺制得，并依次包括如下上药制丸、包衣的步骤：(1)制丸母核进行第一次上药制丸，制得第一次上药丸，(2)第一次上药丸进行第一次包衣，制得是第一次包衣药丸，(3)第一次包衣药丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸，(4)第二次上药丸进行第二次包衣。

上述所述的美沙拉秦缓释颗粒，其特征在于：

所述的制丸母核选自乳糖丸芯、蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯；

所述的粘合剂选自聚甲基丙烯酸酯类、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、玉米朊、羟丙纤维素中的一种或者两种以上；

所述的增塑剂选自聚乙二醇6000(PEG6000)、聚乙二醇4000(PEG4000)、柠檬酸三乙酯中的一种或者两种以上；

所述的包衣材料选自聚甲基丙烯酸酸酯类、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或者两种以上；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者两种以上；

所述的助流剂为轻质无水硅酸或者滑石粉。

优选地，上述所述的美沙拉秦缓释颗粒，其中所述的聚甲基丙烯酸酯类选自尤特奇(L-30D-55)、尤特奇(NE30D)或者尤特奇(S-100)。

本发明上述所述的美沙拉秦缓释颗粒，其中所述的制丸母核的粒径为0.4－0.6mm。

作为本发明另一目的，还提供一种制备上述所述的美沙拉秦缓释颗粒的方法，包括如下步骤：

美沙拉秦原料药预处理；

在离心包衣机中进行制丸母核的第一次上药制丸，制得第一次上药丸；

在流化床中对第一次上药丸进行第一次包衣，制得第一次包衣丸；

用离心包衣机对第一次包衣丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸；

在流化床中对第二次上药丸进行第二次包衣。

其中，上述所述的方法，其中步骤(2)和(4)的上药制丸中，将粘合剂和任选存在的增塑剂溶于水或乙醇溶液配制为粘合剂溶液。其中，步骤(2)和(4)的上药制丸中所用粘合剂可以相同，也可以不同；优选步骤(2)的粘合剂溶液中含增塑剂；优选步骤(4)的粘合剂溶液中无增塑剂。

其中，上述所述的方法，其中所述步骤(3)和(5)的包衣中，将包衣材料和任选存在的润滑剂溶于水或乙醇溶液配制为包衣溶液。其中，步骤(3)和(5)的包衣中所用的包衣材料可以相同，也可以不同；优选步骤(3)和(5)的包衣溶液中都含润滑剂。

本发明上述所述的方法，其进一步包括步骤(5)制得的包衣颗粒和助流剂混匀的步骤。

本发明通过特定的制备工艺，特别是按次序的依次两次上药和两次包衣工艺，并选用合适粘合剂和包衣材料，如聚甲基丙烯酸酯系列产品尤特奇(Eudragit)，尤特奇(NE30D)和尤特奇(S-100)以及其他高分子疏水性材料，如乙基纤维素等，改善了美沙拉秦的包衣效率和释放行为。第一次包衣在颗粒表面形成均匀连续光滑的薄膜，降低了颗粒间的摩擦，提高了粒子的流动性，也减少了颗粒破裂的风险，并且能延缓药物释放；第二次包衣调节释放行为和控制药物释放的作用。本发明工艺可靠，稳定，适合于工业化生产。而且，与现有的美沙拉秦制剂相比较，本发明的美沙拉秦缓释颗粒剂，针对溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，还具有以下优点：1.缓释颗粒剂的分散度高，可到达结肠附近缓释释放。放入水中可迅速形成均匀混悬液。2.缓释颗粒剂携带方便、服用方便，兼具颗粒剂和缓释制剂的共同优点，即使在没有水的情况下也可以吞服，也可置于水中分散后单独服用或与果汁、牛奶等同服，特别适合老年人、幼儿及吞服困难患者。3.本缓释颗粒剂制备工艺简单，对生产设备无特殊要求、制剂稳定性强，易于重现，对储存条件要求低，易于包装、运输、储存。

本发明的活性成分及辅料由下列百分比组成：

本发明处方工艺中各辅料：

制丸母核：包括但不限于乳糖丸芯，蔗糖丸芯，微晶纤维素丸芯，淀粉丸芯，制粒挤出滚圆制备的丸芯等，为药物提供附着母体。

粘合剂：包括但不限于聚甲基丙烯酸酯类、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、玉米朊、羟丙纤维素等，可单独使用，也可组合使用。根据工艺需要配制为水溶液或乙醇溶液用于上药制丸。

增塑剂:包括但不限于聚乙二醇6000(PEG6000)、聚乙二醇4000(PEG4000)、柠檬酸三乙酯等，可单独使用，也可组合使用。起改善颗粒外观作用。

包衣材料：尤特奇(L-30D-55)和尤特奇(NE30D)，包括但不限于甲基丙烯酸酸酯类、乙基纤维素、羟丙甲纤维素等，可单独使用，也可组合使用。根据工艺需要配制为水溶液或乙醇溶液包衣。

润滑剂：包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。可以改善原料流动性，提高包衣质量，同时有一定的控制药物释放的作用。

助流剂：包括但不限于轻质无水硅酸、滑石粉等，可以消除静电吸附，提高颗粒的流动性。

本发明通过五个步骤制备美沙拉秦缓释颗粒剂：(1)美沙拉秦原料药预处理；(2)在离心包衣机中进行制丸母核的第一次上药制丸；(3)在流化床中药丸进行第一次包衣；(4)用离心包衣机进行第二次上药制丸；(5)在流化床中对药丸继续第二次包衣。

作为本发明一具体实施方式，例如：

1.将美沙拉秦原料药过20目筛，待用。

2.制丸母核上药：用水或乙醇溶解粘合材料(浓度2％-10％)，通常溶液中添加增塑剂或助流剂，最好单独添加润滑剂或助流剂，以防止凝集。设定离心包衣机的转速130rpm，风量为0.16-0.2m³/min,雾化压力为0.14－0.2Mpa，包衣液的喷量为20-36g/min,边喷液边加药粉，均匀加粉，到药粉加完，得上药丸。50℃干燥35分钟。干燥后将干燥的药丸分别过40目筛和20目筛，除去不合格的大小丸。

3.取药丸，放入清洁的流化床内，开启流化床，进风温度在43-65℃，物料温度在32-45℃，雾化压力在0.2MPa，流化风机量在7-10m3/min，用配好的第一次包衣缓释溶液进行缓释包衣，包衣流量11－36g/min，直到缓释液包完，包衣结束，加入助流剂。

4.继续第二次上药制丸，将第一次包衣药丸倒入到离心制丸机中，开启离心制丸机，用剩余处方量的美沙拉秦上药，风机在18-20HZ,转速调整到150-220转/分钟，雾化压力在0.08-0.1MPa，用第二次上药粘合剂上药，粘合剂的流量在6-10转/分钟，边喷液边加药粉，均匀加粉，到药粉加完，得第二次上药丸。50℃干燥35分钟，干燥转速135转/分钟。干燥后将干燥的药丸分别过30目筛和20目筛，除去不合格的大小丸。

5.取第二次上药丸，放入清洁的流化床内，开启流化床，进风温度在35-65℃，物料温度在32-45℃，出风温度在30-50℃，雾化压力在0.08-0.1MPa，流化风机量在25-27HZ，用配好的第二次缓释液进行缓释包衣，包衣流量5-10转/分，直到缓释液包完，包衣结束，加入助流剂，混合均匀。

[附图说明]

图1本发明三批美沙拉秦缓释颗粒剂和参比制剂，在pH1.2条件下的释放曲线

图2本发明三批美沙拉秦缓释颗粒剂和参比制剂，在pH7.5条件下的释放曲线

图3药物浓度-时间曲线(Test为本发明美沙拉秦缓释颗粒剂，Reference为参比制剂)

[具体实施方式]

为了更好地说明本发明所述美沙拉秦缓释颗粒剂及制备方法，结合实施例作进一步说明。

实施例1

处方：

美沙拉秦原料250g

蔗糖丸芯(0.4－0.6mm)300g

粘合剂1

包衣液1

粘合剂2尤特奇NE30D76g得第二次上药丸

纯水152g

取第二次上药丸700g

包衣液2苏利水(乙基纤微素水分散液)80g

微粉硅胶4.8g

纯水400g

助流剂滑石粉75g

制备方法：

过筛：将美沙拉秦原料过20目筛，待用。

粘合剂的配制：

第一次上药粘合剂：将纯水193.5g放入到清洁的烧杯中，缓慢将6.6gPEG-6000(增塑剂)均匀的加入到纯水中，边加入边搅拌，到溶液清，再加入38.75gS-100(粘合剂)，过80目筛，既得第一步上药粘合剂。

第二次上药粘合剂：将纯水152g放入到清洁的烧杯中，边搅拌边加入76gNE30D(粘合剂)，既得第二步上药粘合剂。

缓释包衣液的配制：

第一次包衣的缓释液配制：将NE30D(包衣材料)55g放入到清洁的烧杯中，开始搅拌，在搅拌下缓慢的均匀加入纯水275g，充分溶解后，微粉硅胶(润滑剂)3.3g，待用。

第二次包衣的缓释液配制：将乙基纤维素水分散液(包衣材料)80g放入到清洁的烧杯中，开始搅拌，在搅拌下缓慢的均匀加入纯水400g，充分溶解后，微粉硅胶(润滑剂)4.8g，待用。

制丸：将300g制丸母核到入到清洁的离心制丸机中，开启离心制丸机，风机在18-20HZ,转速调整到150-220转/分钟，雾化压力在0.08-0.1MPa，用第一次上药粘合剂上药，粘合剂的流量在6-10转/分钟，边喷液边加药粉，均匀加粉，到药粉加完(共计药粉250g)，得第一次上药丸。50℃干燥35分钟，干燥转速135转/分钟。干燥后将干燥的药丸分别过40目筛和20目筛，除去不合格的大小丸。

取第一次上药丸550g，放入清洁的流化床内，开启流化床，进风温度在35-65℃，物料温度在32-45℃，出风温度在30-50℃，雾化压力在0.08-0.1MPa，流化风机量在25-27HZ，用配好的第一次包衣缓释溶液进行缓释包衣，包衣流量5-10转/分，直到缓释液包完，包衣结束，加入50％处方量的助流剂。

继续第二次上药，将第一次包衣药丸倒入到离心制丸机中，开启离心制丸机，用250g美沙拉秦上药，风机在18-20HZ,转速调整到150-220转/分钟，雾化压力在0.08-0.1MPa，用第二次上药粘合剂上药，粘合剂的流量在6-10转/分钟，边喷液边加药粉，均匀加粉，到药粉加完，得第二次上药丸。50℃干燥35分钟，干燥转速135转/分钟。干燥后将干燥的药丸分别过30目筛和20目筛，除去不合格的大小丸。

取第二次上药丸700g，放入清洁的流化床内，开启流化床，进风温度在35-65℃，物料温度在32-45℃，出风温度在30-50℃，雾化压力在0.08-0.1MPa，流化风机量在25-27HZ，用配好的第二次缓释液进行缓释包衣，包衣流量5-10转/分，直到缓释液包完，包衣结束，加入50％处方量的助流剂，混合均匀。

实施例2

处方：

美沙拉秦原料250g

空白淀粉丸(0.4－0.6mm)300g

粘合剂1

包衣液1

粘合剂2阿拉伯胶73g得第二次上药丸

纯水146g

取第二次上药丸700g

包衣液2尤特奇NE30D95g

硬脂酸钙5.7g

纯水1900g

助流剂滑石粉78g

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格铝塑复合袋装0.5g/袋。

实施例3

处方：

美沙拉秦原料250g

微晶纤维素丸(0.4－0.6mm)300g

粘合剂1

包衣液1

粘合剂2聚乙烯吡咯烷酮(PVP)54.8g得第二次上药丸

纯水189g

取第二次上药丸700g

包衣液2尤特奇NE30D87.4g

微粉硅胶4.5g

纯水1748g

助流剂滑石粉80g

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格铝塑复合袋装0.5g/袋。

实施例4

处方：

美沙拉秦原料250g

乳糖丸芯(0.4－0.6mm)300g

粘合剂1

包衣液1

粘合剂2尤特奇NE30D36g得第二次上药丸

纯水180g

取第二次上药丸700g

包衣液2尤特奇L-30D-5587.6g

微粉硅胶5.7g

纯水1752g

助流剂轻质无水硅酸90g

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格铝塑复合袋装0.5g/袋。

实施例5

处方：美沙拉秦原料250g

蔗糖丸芯(0.4－0.6mm)300g

粘合剂1

包衣液1

粘合剂2尤特奇NE30D79g得第二次上药丸

纯水158g

取第二次上药丸700g

包衣液2苏利水(乙基纤微素水分散液)95g

微粉硅胶6.3g

纯水1900g

助流剂滑石粉74g

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格铝塑复合袋装0.5g/袋。

实施例6

处方：美沙拉秦原料250g

乳糖丸芯(0.4－0.6mm)300g

粘合剂1

包衣液1

粘合剂2尤特奇NE30D80g得第二次上药丸

纯水160g

取第二次上药丸700g

包衣液2乙基纤维素95g

硬脂酸钙5.8g

纯水475g

助流剂轻质无水硅酸84g

制备方法：

按照实施例1所述制备工艺操作,包装规格铝塑复合袋装0.5g/袋。

为了考察本发明美沙拉秦缓释颗粒剂和参比制剂(市售美沙拉秦缓释颗粒剂)在不同pH条件下的释放行为，对实施例1连续制备的3批美沙拉秦缓释颗粒剂和参比制剂分别在pH1.2与pH7.5条件下进行了释放曲线测定，结果如图1，图2所示。本发明在pH1.2的条件下释放量明显低于参比制剂，而在pH7.5条件下释放量要高于参比制剂，表明本发明美沙拉秦缓释颗粒剂能有效的避免在胃中酸液的破坏，到达靶器官时能释放更多的药物作用于病灶区域。

按照实施例1,连续制备3批美沙拉秦缓释颗粒剂，置于温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，考察外观性状、含量，有关物质，干燥失重和释放度。因为空肠和结肠处的pH>7，为了评测发明产品的释放行为，我们在选择pH7.5缓冲液作为模拟肠液的条件对它们进行释放度的测定，表明质量可靠，释放曲线稳定，解决了血药浓度波动大的问题。结果见表1。

表1美沙拉秦缓释颗粒加速考察结果

生物利用度研究是用来评价制剂中的药物被生物体吸收进入血液循环的速度和程度，它是评价药物制剂有效性和安全性的一组重要参数，也是验证不同制剂是否具有生物等效性的常用方法，因此对本发明产品进行了比格犬生物利用度研究，受试制剂为按照实施例1制备的批号。

采用双周期量制剂交叉设计试验方法，将6条比格犬随机分为两组，按表2分别交叉口服给药，进行试验。

表2生物利用度试验设计

给药周期	第一组(n＝3)	第二组(n＝3)
			第一周期	参比制剂	受试制剂
第二周期	受试制剂	参比制剂

比格犬给药前一天开始禁食，给药当天早晨空腹口服试验颗粒剂或对照颗粒剂1袋(500mg/袋)，用25ml水分散后灌胃给予，2小时后方可饮水，4小时后方可进食。比格犬给药后避免剧烈运动，取血在标准级动物房进行。受试前两周至整个试验结束，禁服其它任何药物，两个周期间的间隔为7天。于给药后不同时间取血，检测血浆中美沙拉秦的量，绘制药-时曲线。根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数，获得结果见图3。C_max和AUC分别为最大血药浓度和药-时曲线下面积，本发明产品及参比制剂的C_max平均值±标准差(SD)(μg/ml)分别为：3.1±0.7及3.1±0.9，相对标准偏差(RSD)分别为23.0％及30.2％；本发明产品及参比制剂的AUC_0-t平均值±标准差(SD)(μg/ml*h)分别为：23.0±3.9及23.9±5.0,相对标准偏差(RSD)分别为16.8％及20.9％；本发明产品及参比制剂的AUC_0-∞平均值±标准差(SD)(μg/ml*h)分别为：23.8±4.1及24.1±4.8,相对标准偏差(RSD)分别为17.4％及19.9％。

根据方差分析和单双侧t检验的结果，受试制剂和参比制剂的药动学参数AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max在周期间与制剂间均无显著性差异。受试制剂AUC_0-t的90％置信区间为参比制剂的83.6％～112.7％；AUC_0-∞的90％置信区间为参比制剂的85.7％～114.6％；C_max的90％置信区间为参比制剂的75.3％～131.4％；txax非参数检验结果表明制剂间无显著性差异(P>0.05)。受试制剂的相对生物利用度平均为98.1±15.7％(n＝6，以AUC_0-t计算)和100.1±15.5％(n＝6，以AUC_0-∞计算)。

根据中国药典2010年版二部附录XIX中对生物等效性评价的标准判定，受试制剂与参比制剂生物等效。同时，标准差SD及相对标准偏差RSD％是一个极为重要的反映变量值离散程度的指标，从以上数据及图3血药浓度曲线可以看出本发明产品的血药浓度波动范围比参比制剂更小，数值更加稳定。显示本发明的美沙拉秦缓释颗粒剂通过控制酸中释放量，提高肠中释药量，避免由于胃肠道影响而造成血药浓度的波动，从而增加病变部位药物吸收，疗效更稳定。

Claims (13)

1.一种美沙拉秦缓释颗粒，由如下重量百分比的活性成分及辅料组成：美沙拉秦40～60％，制丸母核18～36％，粘合剂3～7％，增塑剂0.5～1％，包衣材料15～35％，润滑剂0.5～1％，助流剂0.5～2％，其特征在于所述的美沙拉秦缓释颗粒采用两次上药制丸和两次包衣的工艺制得，并依次包括如下上药制丸、包衣的步骤：(1)制丸母核进行第一次上药制丸，制得第一次上药丸，(2)第一次上药丸进行第一次包衣，制得是第一次包衣药丸，(3)第一次包衣药丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸，(4)第二次上药丸进行第二次包衣；其中，所述的粘合剂选自聚甲基丙烯酸酯类、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、玉米朊、羟丙纤维素中的一种或者两种以上，所述的包衣材料选自聚甲基丙烯酸酸酯类、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或者两种以上。

2.根据权利要求1所述的美沙拉秦缓释颗粒，其特征在于：

所述的制丸母核选自乳糖丸芯、蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯；

所述的增塑剂选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、柠檬酸三乙酯中的一种或者两种以上；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者两种以上；

所述的助流剂为轻质无水硅酸或者滑石粉。

3.根据权利要求1所述的美沙拉秦缓释颗粒，其中所述的聚甲基丙烯酸酯类选自尤特奇尤特奇或者尤特奇

4.根据权利要求1－3任一项所述的美沙拉秦缓释颗粒，其中所述的制丸母核的粒径为0.4－0.6mm。

5.一种制备权利要求1－4任一项所述的美沙拉秦缓释颗粒的方法，包括如下步骤：

(1)美沙拉秦原料药预处理；

(2)在离心包衣机中进行制丸母核的第一次上药制丸，制得第一次上药丸；

(3)在流化床中对第一次上药丸进行第一次包衣，制得第一次包衣丸；

(4)用离心包衣机对第一次包衣丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸；

(5)在流化床中对第二次上药丸进行第二次包衣。

6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(2)和(4)的上药制丸中，将粘合剂和任选存在的增塑剂溶于水或乙醇溶液配制为粘合剂溶液。

7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(2)和(4)的上药制丸中所用粘合剂可以相同，也可以不同。

8.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(2)的粘合剂溶液中含增塑剂。

9.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(4)的粘合剂溶液中无增塑剂。

10.根据权利要求5－9任一项所述的方法，其中所述步骤(3)和(5)的包衣中，将包衣材料和任选存在的润滑剂溶于水或乙醇溶液配制为包衣溶液。

11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(3)和(5)的包衣中所用的包衣材料可以相同，也可以不同。

12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(3)和(5)的包衣溶液中都含润滑剂。

13.根据权利要求5-9任一项所述的方法，其进一步包括步骤(5)制得的包衣颗粒和助流剂混匀的步骤。