CN102462663A - 一种基于干法制粒的非洛地平药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种降压药非洛地平药用组合物及其制备方法。该组合物包含非洛地平、分散剂、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂和干粘合剂。该组合物的制备方法为先将非洛地平与分散剂一起微粉化后，再采用干法制粒制备非洛地平药物制剂，避免了水及有机溶剂的使用，减少了湿热过程及生产能耗，便于生产过程中的质量控制。本发明制得的非洛地平药物制剂含量均匀，溶出度好。

Description

一种基于干法制粒的非洛地平药用组合物

技术领域

本发明涉及药物领域，特别是涉及一种采用干法制粒工艺制备的非洛地平药用组合物及其制备方法。

背景技术

非洛地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂。非洛地平血管选择性强，由于对小动脉平滑肌的高度选择性，在治疗剂量范围内对心肌收缩和心脏传导无直接作用且不引起体位性低血压，对肾脏有特殊的保护作用，具有良好的耐受性，可用于各种类型的高血压。

目前，对于非洛地平片的开发以湿法制粒为主，这与非洛地平自身性质有关。非洛地平的日常规使用剂量为5mg，分两次服用，2.5mg为主要规格，主药在制剂产品中所占比例低，约为1％-3％(＜5％)，从而在制备固体制剂过程中，非洛地平与药用辅料难以混合均匀，极易造成固体制剂产品含量不均，而湿法制粒能很好的解决这个问题。

但据本领域技术人员所知，湿法制粒跟其他制备方法比起，属于能耗较高，影响参数较多的一个工艺，对生产过程中的质量控制要求较高。虽然湿法制粒能很好制备出含量均匀的非洛地平产品，但非洛地平的湿法制粒工艺需要用到有机溶剂。因为非洛地平对水不稳定，水的加入会影响非洛地平的稳定性，因此需将非洛地平溶于有机溶剂中以后进行制粒，以此来解决均匀性问题。工业上运用有机溶剂不仅能耗高而且需要防爆，带来一些安全方面的风险以及环境影响。

相比于湿法制粒，干法制粒避免了水及有机溶剂的使用，从而减少了湿热过程及生产能耗，对产品的稳定性影响较小，便于生产过程中的质量控制。但是干法制粒对物料流动性要求高，对于非洛地平这种规格小或是且流动性差的原料，不易混匀，有出现产品含量不均的风险。这也是非洛地平现有制剂多采用湿法制粒的主要原因之一。目前未见非洛地平片干法制粒工艺的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种采用干法制粒制得的非洛地平药用组合物及其制备方法。大规模生产时，采用该方法制得的非洛地平固体制剂能达到良好的均匀度。

针对现有技术的不足，本发明人研究发现，如将原料与某种辅料一起微粉化，增大粉粒比表面积和粉粒附着力，可使其均匀附着在辅料表面，均匀分散，而且经过制粒过程，在不同粒径的颗粒中的药物含量可保持一致，保证了产品的含量均匀性，可解决干法制粒含量均匀度的问题，解决了非洛地平干法制粒工艺的难点。

本发明通过将非洛地平原料和乳糖一水合物一起微粉化，将非洛地平与乳糖一水合物一起粉碎至平均粒径为30μm～80μm，90％粉粒粒径小于150μm，增强了非洛地平原料的比表面积和附着力，使原料均匀分散于乳糖一水合物，被乳糖一水合物吸附并在以后的混合过程中不再分离，也使粉碎后混合物在处方总量中比例的增加，并增强了物料的流动性，有利于物料混合均匀。最后产品也不会因为单个剂量中混入较大原料颗粒引起含量过高，经制粒后，在不同大小的颗粒中分布也较均匀，受制粒工艺影响较小，克服了低规格药物采用干法制粒工艺易出现含量不均的风险，保证了产品的质量。

本发明所述的非洛地平药用组合物，包含1.0％-3.0％的非洛地平，5.0％-10.0％的分散剂，4.0％-6.0％增溶剂，63.0％-86.0％的填充剂，1.0％-5.0％的崩解剂，0％-10.0％的干粘合剂，0.3％-3.0％的润滑剂，以上含量均以重量百分比计。

所述分散剂为乳糖一水合物。

填充剂选自微晶纤维素、乳糖一水合物、甘露醇、预胶化淀粉，优选乳糖一水合物、微晶纤维素，其中内加填充剂为组合物总重量的40.0％-80.0％。

崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素，优选交联羧甲基纤维素钠。

增溶剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油。

润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯，优选山嵛酸甘油酯，其中内加润滑剂为组合物总重量的0.2％-1.0％。

处方中可加入干粘合剂增加物料间的粘附力，促进颗粒成型。适合的干粘合剂有共聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素，若处方所用填充剂本身具有良好可压性，也可不加入干粘合剂。

本发明中，特别优选的药用组合物如下，含有：

1.25％的非洛地平；

71.15％的乳糖一水合物，其中5％用于与主药预混，40％用于干法制粒内加，剩余用于干法制粒后外加；

5.0％的聚乙二醇；

20％的微晶纤维素；

2％的交联羧甲基纤维素钠；

0.6％的山嵛酸甘油酯，其中山嵛酸甘油酯内加0.5％，外加0.1％。

以上含量均以重量百分比计。

本发明所述的非洛地平药用组合物可制成片剂、胶囊等适当的口服给药形式。

本发明所述的非洛地平药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)将非洛地平和分散剂一起微粉化；

(b)将步骤(a)制得的混合物与增溶剂、内加填充剂、内加润滑剂混匀，干法制粒；

(c)将步骤(b)制得的颗粒与外加填充剂、崩解剂、干粘合剂和外加润滑剂混匀，压片制成所需剂型或填充颗粒制成所需胶囊。

其中，微粉化可由气流粉碎机或其他原理的粉碎机实现，快速简便从而对产品稳定性影响较小。非洛地平和分散剂的微粉化物的平均粒径为30μm～80μm，90％粉粒粒径(d(0.9))小于150μm。

本发明的优点在于使用常规干法制粒，避免了水(特别是液态水)以及有机溶剂的加入，从而减少了湿热过程，生产能耗减少，且利于生产过程中的质量控制及成本节约及增强工人顺应性。由于原料与乳糖一水合物一起微粉化使得制粒后各个粒径的颗粒中原料分布相对均匀，因此制粒工艺操作范围较广，利于制粒控制。在整个制备过程中不需要特殊处理，如防止潮气与颗粒接触，因此不需特别控制环境湿度条件。

具体实施方式

下列实施例目的在于举例说明本发明但对本发明的范围或精神并无限制。

实施例1

制备2.5mg非洛地平片

组分	处方量(mg/片)	百分比
			非洛地平	2.5	1.25％
乳糖一水合物(预混)	10	5.0％
			聚乙二醇	10	5.0％
乳糖一水合物(内加)	80	40.0％
			山嵛酸甘油酯(内加)	1	0.5％
乳糖一水合物(外加)	52.3	26.15％
			微晶纤维素(外加)	40	20.0％
交联羧甲基纤维素钠(外加)	4	2.0％
			山嵛酸甘油酯(外加)	0.2	0.1％
总计	200	100％

将非洛地平与乳糖一水合物(预混)一起微粉化，粉碎至平均粒径30μm，d(0.9)＝85.2μm。与其他内加入物料乳糖一水合物和聚乙二醇混合15min，再加入内加用润滑剂山嵛酸甘油酯混合3min。用滚压制粒机干法制粒。加入交联羧甲基纤维素钠及外加的乳糖一水合物混合5min，再加入外加用山嵛酸甘油酯，混合3min。压片，制得所需产品。

实施例2

制备2.5mg非洛地平片

组分	处方量(mg/片)	百分比
			非洛地平	2.5	1.25％
乳糖一水合物(预混)	20	10.0％
			聚乙二醇	8	4.0％
乳糖一水合物(内加)	78	39.0％
			微晶纤维素(内加)	20.3	10.15％
山嵛酸甘油酯(内加)	1	0.50％
			乳糖一水合物(外加)	20	10.0％
微晶纤维素(外加)	40	20.0％
			交联羧甲基纤维素钠(外加)	10	5.0％
山嵛酸甘油酯(外加)	0.2	0.10％
			总计	200	100％

制备工艺：

将非洛地平与乳糖一水合物一起微粉化，粉碎至平均粒径56μm，d(0.9)＝126.2μm。然后与其他内加入物料聚乙二醇、微晶纤维素和乳糖一水合物混合15min，再加入内加用润滑剂混合3min。用滚压制粒机干法制粒。加入外加物料微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠混合5min，再加入外加用山嵛酸甘油酯，混合3min。压片制得所需产品。

实施例3(对比实施例)

采用与实施例1相同的处方，但不进行微粉化。

组分	处方量(mg/片)	百分比
			非洛地平	2.5	1.25％
聚乙二醇	10	5.0％
			乳糖一水合物(内加)	90	45.0％
乳糖一水合物(外加)	52.3	26.15％
			山嵛酸甘油酯(内加)	1	0.5％
微晶纤维素(外加)	40	20.0％
			交联羧甲基纤维素钠(外加)	4	2.0％
山嵛酸甘油酯(外加)	0.2	0.1％
			总计	200	100％

制备工艺：

将非洛地平内加物料乳糖一水合物和聚乙二醇混合15min，再加入内加用润滑剂山嵛酸甘油酯混合3min。用滚压制粒机干法制粒。加入外加的乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠混合5min，再加入外加用山嵛酸甘油酯，混合3min。压片制得所需产品。

微粉化作用研究

实施例1与实施例3是相同的处方，数据如下：

	实施例1所得产品	实施例3所得产品
			质量	200mg	200mg
硬度	51N	46N
			崩解	3min	3min
45min溶出	88％	90％

最大单杂	0.06％	0.10％
			总杂	0.28％	0.35％
平均含量	100.2％	103.1％
			含量均匀度RSD	0.9％	4.6％

由表中可见，用干法制粒工艺可制得硬度好，崩解快，溶出完全的非洛地平制剂，但从产品含量含量均匀度数值中发现，微粉化后，产品含量更为均匀。

检测干法制粒后不同粒径中非洛地平的含量，结果如下。

由表中数据可见，与乳糖一水合物一起微粉化分散后，经干法制粒所得不同粒径的颗粒中所含非洛地平原料量比起未微粉化的产品更均一，使得产品含量受物料分层的影响较小，从另一侧面说明了含量均一的原因，以及本方法有利于保证产品的含量均匀度。

实施例4

制备5mg非洛地平胶囊

组分	处方量(mg/粒)	百分比
			非洛地平	5.0	2.5％
乳糖一水合物(预混)	16	8.0％
			聚乙二醇	12	6.0％
乳糖一水合物(内加)	50	25.0％
			微晶纤维素(内加)	100	50.0％
山俞酸甘油酯(内加)	1.8	0.9％
			微晶纤维素(外加)	10	5.0％
交联羧甲基纤维素钠(外加)	5	2.5％
			山俞酸甘油酯(外加)	0.2	0.1％
总计	200	100％

制备工艺：

将非洛地平与乳糖一水合物一起微粉化，粉碎至平均粒径79μm，d(0.9)＝145.5μm。然后与其他内加入物料聚乙二醇、微晶纤维素和一水乳糖混合15min，再加入内加用润滑剂混合3min。用滚压制粒机干法制粒。加入外加微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合5min，再加入外加用山嵛酸甘油酯，混合3min。填充颗粒，制得所需产品。

Claims (5)

1.一种采用干法制粒制得的非洛地平药用组合物，其特征在于，以重量计，含有1.0％-3.0％的非洛地平，5.0％-10.0％的分散剂，63.0％-86.0％的填充剂，1.0％-5.0％的崩解剂，4.0％-6.0％的增溶剂，0.3％-3.0％的润滑剂，0％-10.0％的干粘合剂，其中所述分散剂为乳糖一水合物，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖一水合物、甘露醇、预胶化淀粉，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素，所述增溶剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯，所述干粘合剂选自共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素。

2.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述增溶剂为聚乙二醇。

3.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯。

4.权利要求1所述药用组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)将非洛地平和分散剂一起微粉化；

(b)将步骤(a)制得的混合物与增溶剂、内加填充剂、内加润滑剂混匀，干法制粒，其中内加填充剂为组合物总重量的40.0％-80.0％，内加润滑剂为组合物总重量的0.2％-1.0％；

(c)将步骤(b)制得的颗粒与外加填充剂、崩解剂、干粘合剂和外加润滑剂混匀，压片制成所需剂型或填充颗粒制成所需胶囊。

5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中非洛地平和分散剂的微粉化物的平均粒径为30μm～80μm，90％粉粒粒径小于150μm。