KR20110097779A - 약물 전달 시스템 - Google Patents

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KR20110097779A
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아드리안 푼케
콘스탄쩨 디펜바흐
마티아스 셰페르스
사샤 제네랄
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바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 에스트로겐 수용체 베타 (ER-β) 선택적 효능제를 함유하는, 얇은 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템과 관한 것이다. 본 발명의 웨이퍼는 불충분한 내생 수준의 에스트로겐에 의해 초래되는 암컷 포유동물에서의 신체적 상태를 치료, 완화 또는 예방하는데 적합하다.

Description

약물 전달 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEM}
발명의 분야
본 발명은 에스트로겐 수용체 베타 (ER-β) 선택적 효능제, 특히 에스트로겐 수용체 베타 (ER-β) 선택적 효능제로서 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 구체적으로
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오르-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
8β-비닐-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
로부터 선택된 ER-β 선택적 효능제, 또는 그의 유도체를 함유하는, 얇은 수용성 필름 (웨이퍼) 형태의 약물 전달 시스템과 관한 것이다.
본 발명의 웨이퍼는 불충분한 내생 수준의 에스트로겐에 의해 초래되는 암컷 포유동물에서의 신체적 상태를 치료, 완화 또는 예방하는데 적합하다.
발명의 배경
에스트로겐과 같은 약물을 종래의 표준 경구 정제 또는 캡슐 제제에 포함시켜 정확하고 일정한 용량을 제공할 수 있지만, 이러한 전달 형태는 약물의 투여 및 제조 모두에서 몇몇 단점을 갖는다. 예를 들어, 인구의 약 50％가 정제를 삼키는 데 어려움을 겪고 있는 것으로 추정되었으며 (문헌 [Seager in J. Pharmacol. Pharm. 1998;50;375-382] 참조), 정제 또는 캡슐을 삼키지 않거나 삼킬 수 없는 환자, 예컨대 어린이 또는 노인은 제약 업계에서 도전 과제가 되고 있다. 제약 업계는 입안에서 신속히 붕해되는 정제, 섭취 전 액체 중에서 붕해되는 정제, 액체 및 시럽, 검 및 심지어 경피 패치를 비롯한 여러 다양한 약물 전달 시스템을 개발함으로써 상기 도전 과제를 해결하고자 노력해 왔다. 그러나, 이들 각각의 약물 전달 시스템은 그들 자체의 문제점을 가질 수 있다.
경피 패치는 불편하고 불괘할 수 있으며, 또한 생산하기에도 다소 많은 비용이 든다. 추가로, 피부를 통과하는 약물 플럭스는 또한 매우 복잡한 투약 문제를 야기할 수 있다. 어린이에게는 액체가 특히 유용하다. 그러나, 성인에게는 액체가 불편할 수 있고, 제제화, 포장 및 수송 비용이 비교적 비쌀 수 있다. 섭취 전 액체에 용해시킬 수 있는 정제 또한 유용할 수 있다. 그러나, 이는 또한 액체 및 음용 용기가 제공되어야 한다는 점에서 상당히 불편할 수 있다. 추가로, 심지어 발포성 정제가 사용되는 경우에도, 붕해 및/또는 용해에 시간이 필요하다. 마지막으로, 이러한 약물 전달 시스템은 전형적으로 유리에 미립자 및/또한 찌꺼기를 남기기 때문에 꽤 지저분할 수 있다. 입안에서 신속히 붕해되는 정제, 예를 들어 저작성 또는 자가 붕해성 정제는 굉장히 편리하다. 그러나, 저작 행위로 인해 보호용 코팅이 파괴될 수 있기 때문에 저작성 또는 자가 붕해성 정제는 대개 실제 맛을 차폐시키는 문제를 제시한다. 추가로, 저작성 또는 자가 붕해성 정제는 대개 불쾌한 입안 촉감과도 관련이 있다. 또한, 이러한 고체 형태의 물품을 삼키거나, 씹거나, 또는 그로 인한 목메이는 것에 대한 공포가 특정 집단에게는 여전히 걱정거리가 되고 있다. 부가적으로, 이러한 다공성 및 저압 성형된 정제의 깨짐성/파쇄성은 운반, 저장, 취급 및 환자, 특히 어린이 및 노인에게의 투여를 어렵게 한다.
따라서, 환자 순응성이 개선된, 즉, 투약이 용이하고, 필요한 경우에는 언제 어디서나 불연속적으로 환자가 그의 약제를 취할 수 있게 하는, 신뢰할만한 전달 시스템이 요구되고 있다. 수용성 필름 (웨이퍼)이 이러한 기준을 충족시킨다. 일반적으로, 이러한 웨이퍼는 입에 존재하는 타액 중에서 신속히 용해되어, 활성 성분(들)을 방출하고, 그에 따라 설측, 설하, 협측 및/또는 구개 경로를 통해 흡수될 수 있다.
제약 업계는, 주어진 약물 용량을 보다 양호하게 이용하기 위해 전달 시스템을 개선시키는 것에 끊임없이 목표를 두고 있다. 다르게 말하면, 약물 로드를 낮추면서도, 동시에 여전히 혈류 중 임상적으로 적절한 농도의 약물을 생성하는 전달 시스템이 계속 요구되고 있다. 스테로이드 호르몬과 같은 고-효능 약물이 투여되는 경우 이는 특히 적절하다. 예를 들어 스테로이드 호르몬의 용량을 낮추면서도, 여전히 혈류 중 임상적으로 적절한 농도의 스테로이드 호르몬을 얻는 것은, 보다 적은 양의 약물이 필요하므로 제약 업계에서의 절약을 가능하게 할 뿐만 아니라, 환자에게 보다 적은 총량의 스테로이드 호르몬을 투여할 수 있게 한다. 명백하게, 이는 과잉 투여의 사례가 덜하고, 현저한 부작용이 적게 만들 수 있다. 에스트로겐과 같은 스테로이드 호르몬의 저 용량 투여의 중요성은 또한 FDA 지침에서 강조되며, 가능한한 매우 낮은 노출로 효능을 달성할 수 있는 투약 스케쥴 및 약물 전달 시스템에 대하여 조사하도록 스폰서들을 장려하고 있다 (산업 지침: 혈관운동 증상 및 외음부 및 질 위축 증상을 치료하기 위한 에스트로겐 및 에스트로겐/프로게스틴 약물 제품 - 임상적 고찰을 위한 권고; 미국식품의약품청 보건후생부; CDER; 2003년 1월).
고활성인 약물을 위한 새로운 투여 형태를 생성할 때의 또 다른 목표는, 상이한 환자에서 비교가능한 효과를 야기할 약물의 비교가능한 투여량을 보장하기 위하여, 상이한 환자에서 야기되는 약물의 생성된 혈청 수준과 관련하여 개인간의 낮은 변동성을 달성하는 것이다. 주어진 약물의 치료 범위, 즉, 원하는 치료 효과를 제공하는 약물의 혈청 수준과 허용되지 않은 부작용을 일으키는 혈청 수준 사이의 차이가 비교적 작은 것이 특히 중요하다.
저작성 맛-차폐성 제약 조성물은 US 4,800,087에 기재되어 있다.
맛-차폐성 경구용 붕해성 정제 (ODT)는 US 2006/0105038에 기재되어 있다.
맛-차폐성 코팅 시스템은 WO 00/30617에 기재되어 있다.
맛-차폐성 웨이퍼는 WO 03/030883에 기재되어 있다.
선택적 에스트로겐은 에스트로겐/프로게스토겐 조합 생성물에 대한 더욱 새로운 대안을 나타낸다. 현재까지 선택적 에스트로겐은 그의 항-자궁성 (즉, 항-에스트로겐성) 부분 효과 때문에 뇌, 골 및 혈관계에 대하여 에스트로겐-유사 효과를 갖기는 하지만, 자궁내막에 대해서는 증식성 효과를 갖지 않는 화합물로서 이해되어 왔다.
ER-β를 선호하는 에스트로겐 수용체 조절제, 특히, ER-β 선택적 효능제는 또한 동일한 용량 범위에서 간의 에스트로겐 효과를 발휘하지 않거나, 자궁내막 및 유방에 대하여 자극 효과를 발휘하지 않고서도 뇌 기능, 방광, 장 및 심혈관계에 대해 유익한 효과를 발휘할 수 있다. 따라서, ER-β 효능제는 선택적 에스트로겐 요법, 및 안면 홍조 및 기분 변동의 치료에 대한 신규한 옵션을 나타낸다. 안면 홍조의 발생은 에스트로겐 감소 및 폐경 개시로 인해 유발된 시상하부의 온도조절성 체온조절점(set point)의 불안정으로부터 유도되는 것으로 가정되어 진다 (문헌 [Stearns V, Ullmer L, Loepez JF, Smith Y, Isaacs C, Hayes DF (2002) Hot flushes. The Lancet 360: 1851-1861]).
특허 출원 WO 01/77139 A1은, 래트 자궁의 에스트로겐 수용체 제제와 비교해서 래트 전립선의 에스트로겐 수용체 제제에 대하여 시험관내에서 더 높은 친화성을 갖는 제약 활성 성분으로서, 8β-치환된 에스트라트리엔 (여기서, R8은 직쇄 또는 분지쇄, 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알케닐 라디칼, 에티닐- 또는 프로프-1-이닐 라디칼을 의미함), 그의 제조, 그의 치료 용도 및 상기 화합물을 함유하는 제약 분배 형태를 기재하고 있다.
특허 문헌 WO 03/104253 A2는 래트 자궁의 에스트로겐 수용체 제제와 비교해서 래트 전립선의 에스트로겐 수용체 제제에 대하여 시험관내에서 더 높은 친화성을 갖고, 바람직하게는 자궁에 비해 난소에 대하여 보다 더 바람직한 생체내 작용을 발휘하는 제약 활성 성분으로서, 화학식 I의 신규한 9 알파-치환된 에스트라트리엔 (여기서, R9는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄, 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 알케닐 라디칼, 또는 에티닐 라디칼 또는 프로프-1-이닐 라디칼을 나타냄)에 관한 것이다.
특허 문헌 PCT/EP2008/059115는 래트 자궁으로부터의 에스트로겐 수용체 제제와 비교해서 래트 전립선으로부터의 에스트로겐 수용체 제제에 대하여 시험관내에서 더 높은 친화성을 갖고, 자궁에 비해 난소에 대하여 보다 더 바람직한 생체내 작용을 발휘하는, 화학식 I의 8β-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체, 제약 활성 성분으로서의 그의 용도, 그의 제조, 그의 치료 용도, 및 상기 신규 화합물을 함유하는 제약 분배 형태에 관한 것이다.
시험관내 및 생체내에서의 선택적 ER-β 활성을 확인하기 위한 통상적인 시험이 상기 인용된 문헌, 예를 들어 WO 03/104253 A2의 18면 내지 23면에 기록되어 있다.
선택적 ER-β 활성을 확인하기 위한 추가의 통상적인 시험은 하기와 같다:
에스트로겐 수용체-α 및 -β 활성을 측정하기 위한 시험관내 세포 검정
약어:
DMEM: 둘베코 변형 이글(Dulbecco's modified Eagle) 배지
DNA: 데옥시핵산
FCS: 소 태아 혈청
HEPES: 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
PCR 폴리머라제 연쇄 반응
재조합 세포주의 도움으로 인간 에스트로겐 수용체-α 및 -β (ERα 및 ERβ)의 조절자를 확인하고, 본원에 기술된 물질의 활성을 정량화한다. 이들 세포는 원래 햄스터 난소 상피 세포 (차이니즈 햄스터 난소, CHO K1, ATCC: 미국 버지니아주 20108 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection))로부터 유래된 것이다.
인간 스테로이드 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인이 효모 전사 인자 GAL4의 DNA-결합 도메인에 융합되어 있는, 확립된 키메라 시스템을 상기 CHO K1 세포주에서 사용한다. 이러한 방식으로 생성된 GAL4-스테로이드 호르몬 수용체 키메라를 공형질감염시키고, CHO 세포에서 리포터 구축물과 함께 안정적으로 발현시킨다.
클로닝:
GAL4-스테로이드 호르몬 수용체 키메라를 생성하기 위해, 벡터 pFC2-dbd (스트라타젠(stratagene))로부터의 GAL4 DNA-결합 도메인 (아미노산 1-147)을 벡터 plRES2 (클론테크(Clontech))로의 에스트로겐 수용체 α (ERα, 진뱅크(Genbank) 기탁 번호 NM00125, 아미노산 282-595) 및 에스트로겐 수용체 β (ERβ, 진뱅크 기탁 번호 AB006590, 아미노산 223-530)의 PCR-증폭된 리간드-결합 도메인과 클로닝시킨다. 티미딘 키나제 프로모터의 상류에 있는 GAL4 결합 부위를 5 카피를 포함하는 리포터 구축물은 특이적 효능제에 의한 GAL4-에스트로겐 수용체 키메라의 활성화 및 결합 이후에 반딧불 루시퍼라제 (포티누스 피랄리스(Photinus pyralis))의 발현을 유도한다.
검정 절차: ERα 및 ERβ 세포의 스톡 배양물을 DMEM/F12 배지, 10％ FCS, 1％ Hepes, 1％ 페니실린/스트렙토마이신, 1 mg/ml G418, 및 5 ㎍/ml 퓨로마이신 중에서 통상적으로 배양한다. 검정하기 전날, ERα 및 ERβ 세포를 96- (또는 384) 웰 마이크로타이터 플레이트 중 Opti-MEM 배지 (옵티멤(Optimem) (인비트로겐(Invitrogen)으로부터 입수), 2.5％ 활성탄-정제된 FCS (하이클론(Hyclone)으로부터 입수), 1％ Hepes)에 플레이팅하고, 세포 인큐베이터 (습도 96％, 5％ v/v CO2, 37℃)에서 유지시킨다. 검정 당일, 시험하고자 하는 물질을 상기 언급한 배지 중에 흡수시키고, 세포에 첨가한다. 시험 물질의 가능한 길항 성질을 조사하고자 하는 경우에는, 시험 물질을 첨가한지 10 내지 30 분 후에 에스트로겐 수용체 효능제 17-β 에스트라디올 (시그마(Sigma)로부터 입수)을 첨가하되, 효능 특성을 조사하는 경우에는 17-β 에스트라디올을 추가로 첨가하지 않는다. 5 내지 6 시간 동안의 추가의 인큐베이션 시간이 경과한 후에 세포를 루시페린/트리톤 완충액으로 용해시키고, 비디오 카메라의 도움으로 루시퍼라제 활성을 측정한다. 측정된 상대 광 단위는 물질 농도에 대한 함수로서 S자형 자극 곡선을 형성하게 된다. 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) (버전 3.02) 컴퓨터 프로그램의 도움으로 EC50 및 값을 계산한다.
특허 문헌 WO01/77139A1, WO03/104253A2 및 PCT/EP2008/059115는 본원에 참고로 포함된다.
발명의 개요
제1 측면에서, 본 발명은
얇은 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서
a) 상기 필름 매트릭스가 하나 이상의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고;
b) 상기 필름 매트릭스가 ER-β 선택적 효능제 또는 그의 유도체를 포함하고;
c) 상기 필름 매트릭스가 300 ㎛ 미만의 두께를 갖는 것인, 단위 투여 형태에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은
얇은 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서
a) 상기 필름 매트릭스가 하나 이상의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고;
b) 상기 필름 매트릭스가
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오르-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
8β-비닐-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
의 군으로부터 선택된 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 또는 그의 유도체를 포함하고;
c) 상기 필름 매트릭스가 300 ㎛ 미만의 두께를 갖는 것인, 단위 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 상기 필름 매트릭스는
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오르-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
8β-비닐-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
의 군으로부터 선택된 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 또는 그의 유도체를 5-5000 ㎍, 특히 10-3000 ㎍, 보다 구체적으로 예컨대 25-1500 ㎍ 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 불충분한 내생 수준의 에스트로겐에 의해 초래되는 암컷 포유동물에서의 신체적 상태를 치료, 완화 또는 예방하기 위한 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다. 이러한 신체적 상태의 예에는 혈관운동 증상 (특히 안면 홍조 및 야간 발한), 비뇨생식기 위축 증상, 수면 장애, 기억 장애, 불안, 우울증 및 다른 기분 장애, 골 무기물 밀도의 감소, 골다공증, 및 골절의 위험 또는 발생의 증가가 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 추가로 장기간 치료에 투여되는 약물 전달 시스템에 대해 매우 중요한 특징인 개선된 용인성을 갖는 웨이퍼에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 저용량의 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 (ER-β 선택적 효능제로서 언급됨)을 함유하는 단위 투여 형태 (웨이퍼 형태)가 경구내 경로를 통해 암컷 포유동물에게 투여되어, 여전히 혈류 중 임상적으로 적절한 혈청 수준을 생성할 수 있다.
8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 생성된 혈청 수준에 대한 투여 용량 및 개인간 변동성은 경구 투여와 비교해서 유의하게 감소될 수 있다. 상기 활성 성분의 개인간 변동성이 감소된 ER-β 선택적 효능제의 사용은 반대 치료를 피하게 하기 때문에 특히 유익하다. 반대 치료는 자궁내막의 에스트로겐-유도된 에스트로겐 수용체 알파 (ER-α) 매개 증식을 방해하기 위해 종래의 호르몬 대체 요법에서 일반적으로 적용되는 프로게스틴의 연속적 또는 주기적 공동-투여를를 지칭한다. 반대 치료는 본 발명에 따른 웨이퍼 사용시 절대적인 필요요건은 아닌데, 그 이유는 혈청 수준과 관련된 개인간 변동성이 원치않는 ER-α 매개 자궁내막-자극 활성에 비해 원하는 치료적 ER-β 매개 활성의 선택성보다 적기 때문이다.
흥미롭게도, 원하는 효과 대 원치않는 효과의 바람직한 비는 종래의 표준 경구 정제 제제에 의해서는 실혈될 수 없다. 따라서, 프로게스틴 공동-투여의 생략을 허용하는, 상당히 감소된 용량 및 혈성 수준과 관련하여 감소된 개인간 변동성으로 인해, 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 웨이퍼 제제는 다른 적용 형태와 비교해서 우수한 안전성 프로파일을 전달하는 것으로 생각된다.
8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 혈청 수준과 관련하여 낮은 개인간 변동성 및 생성된 ER-β 매개 치료 효과는, 수많은 환자에서 동일한 최저 유효 용량의 투여를 허용할 것이고, 실질적으로 원치않는 부작용에 대한 잠재성을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 표준 경구 치료와 비교해서 저용량의 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 특히
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오르-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
8β-비닐-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올, 또는 그의 유도체를 함유하지만, 여전히 환자의 혈류 중 활성 성분으로서 임상적으로 적절한 농도의 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔을 생성하는 것인, 단위 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 표준 경구 치료와 비교해서 부작용을 덜 일으키지만, 불충분한 내생 수준의 에스트로겐에 의해 야기되는 암컷 포유동물에서의 신체적 상태를 치료, 완화 또는 예방하는데 여전히 효과적인, 구강으로 적용되는 단위 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명은 추가로 표준 경구 치료와 비교해서 부인과적 효과에 대해 더 잘 용인되지만, 불충분한 내생 수준의 에스트로겐에 의해 야기되는 암컷 포유동물에서의 신체적 상태를 치료, 완화 또는 예방하는데 여전히 효과적인, 구강으로 적용되는 단위 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명은 바람직한 두께 및 탄성을 규정함으로써 개선된 환자 용인성을 부여할 수 있는 개선된 입안 촉감 및 맛을 가진 웨이퍼를 제공한다.
본 발명은 추가로 감소된 용량을 이용하여 경구 제제에 필적할만한 평균 혈청 수준을 제공하지만, 환자 순응성은 더 높은, 구강으로 적용되는 단위 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 하기 설명과 첨부하는 특허청구범위로부터 자명해질 것이다.
본원에서 용어 "활성 성분"은 본 발명에 따른 투여 형태에 포함되는 임의의 제약 활성 화합물, 특히 ERβ 효능제로서 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 더욱 특히
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오르-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
8β-비닐-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 유도체를 의미하도록 의도된다.
추가로, 본원에 사용된 용어 "그의 유도체"는 특히 제약 화학자에게 자명한 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 에스테르, 즉, 실질적으로는 비독성이며, 확인된 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 감칠맛, 흡수성, 분포, 대사 및 배설에 유리하게 작용할 수 있는 것을 지칭한다. 전형적으로, 본 발명과 관련된 화합물의 에스테르는 상기에서 정의된 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔의 3-위치 또는 17-위치에 있다. 제약상 허용되는 에스테르의 구체적인 예로는 발레레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 에난테이트, 운데실레이트, 벤조에이트, 시피오네이트, 술페이트 및 술파메이트 에스테르가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "수용성 필름 매트릭스"는 수용성 중합체, 및 수용성 중합체에 용해 또는 분산되어 있는 활성 성분 및 다른 보조 성분을 포함하거나, 그로 이루어진 얇은 필름을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 활성 성분은 수용성 중합체에 완전히 용해된다.
본원에 사용된 용어 "수용성 중합체"는 적어도 부분적으로는 물에 가용성이고, 특히 완전히 또는 우세하게 물에 가용성이거나, 물을 흡수할 수 있는 중합체를 지칭한다. 물을 흡수하는 중합체는 종종 "수팽윤성 중합체"로도 지칭된다. 본 발명에 유용한 물질은 실온 (약 20℃) 및 다른 온도, 예를 들어 실온을 초과하는 온도에서 수용성 또는 수팽윤성일 수 있다. 또한, 물질은 대기압 미만의 압력에서 수용성 또는 수팽윤성일 수 있다. 수용성 중합체는 적어도 20 중량％의 수분 흡수를 갖는 수용성 또는 수팽윤성이다. 25 중량％ 이상의 수분 흡수를 갖는 수팽윤성 중합체 또한 유용하다.
이러한 수용성 중합체로부터 형성된 본 발명의 단위 투여 형태는 체액, 특히 타액과의 접촉시 용해될 수 있을 정도로 충분히 수용성이다. 본 발명의 실시양태에 따라, 수용성 중합체는 점막부착성 중합체이다. 이를 통해 활성 성분, 특히 ER-β 선택적 효능제의 경점막 전달이 허용될 것이고, 초회 통과 대사를 피함으로써 분자의 충분한 흡수를 보장할 것이다. 수용성 중합체는 통상적으로 수용성 필름 매트릭스의 50-99.9 중량％, 예컨대 75-99 중량％를 구성한다.
(수용성 필름 매트릭스의 주요 부분을 구성하는) 수용성 매트릭스 중합체는 셀룰로스성 물질, 합성 중합체, 검, 단백질, 전분, 글루칸 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 목적에 적합한 셀룰로스성 물질의 예에는 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시메틸프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 이들의 조합물이 포함된다. 특히 바람직한 셀룰로스성 물질은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스, 특히 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스이다.
합성 중합체의 예에는 제약용 즉시-방출 (IR) 코팅으로 통상적으로 사용되는 중합체, 예컨대 상표명 콜리코트(Kollicoat®) IR 하에 여러 등급으로 시판되는 PVA-PEG 공중합체가 포함된다. 합성 중합체의 추가의 예로는 폴리아크릴산 및 폴리아크릴산 유도체가 포함된다.
수용성 검의 예에는 애러블 검(gum arable), 크산탄 검, 트라가칸트, 아카시아, 카라기난, 구아 검, 로커스트 빈 검, 펙틴, 알기네이트 및 이들의 조합물이 포함된다.
유용한 수용성 단백질 중합체에는 젤라틴, 제인, 글루텐, 대두 단백질, 대두 단백질 단리물, 유청 단백질, 유청 단백질 단리물, 카세인, 레빈, 콜라겐 및 이들의 조합물이 포함된다.
유용한 전분의 예에는 젤라틴화된, 변형된 또는 비변형된 전분이 포함된다. 전분의 공급원은 다양할 수 있고, 풀룰란, 타피오카, 벼, 옥수수, 감자, 밀 및 이들의 조합물이 포함될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추가의 수용성 중합체에는 덱스트린, 덱스트란 및 이들의 조합물 뿐만 아니라, 키틴, 키토신 및 이들의 조합물, 폴리덱스트로스 및 프룩토스 올리고머가 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔은 9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올 또는 그의 유도체이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 단위 투여 형태는 저용량의, 즉, 5-5000 ㎍의 용량의 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 특히
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오르-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
8β-비닐-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 유도체를 포함한다. 본 발명의 흥미로운 실시양태에서, 필름 매트릭스는 10-3000 ㎍의 ER-β 선택적 효능제, 예컨대 25-1500 ㎍의 ER-β 선택적 효능제를 포함한다.
필름 매트릭스에 포함될 수 있는 ER-β 선택적 효능제의 용량의 예는 약 10, 12.5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 62.5, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 270, 300, 350, 360, 400, 450, 500, 540, 600, 625, 700, 800, 875, 900, 1000, 1100, 1250, 1500, 1750, 2000, 2500 또는 3000 ㎍의 ER-β 선택적 효능제 용량을 포함한다. 필름 매트릭스에 포함될 수 있는 ER-β 선택적 효능제의 용량의 특정 예는 약 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 62.5, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 270, 300, 500, 625, 875 또는 1000 ㎍의 ER-β 선택적 효능제의 용량이다.
용량의 상기 예는 특히 상기에 구체적으로 명명된 화합물, 보다 특히 17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올에 대한 것이다.
상기 언급한 용량은 바람직하게는 1일 용량에 상응한다. 상기 언급한 용량은 스테로이드 골격의 3 또는 7 위치에서 에스테르화되지 않은 ER-β 선택적 효능제에 대해 나타내는 것임을 이해하여야 한다. ER-β 선택적 효능제의 제약상 허용되는 에스테르가 사용되는 경우, 에스테르화되지 않은 ER-β 선택적 효능제에 대해 명시된 용량과 치료적으로 등가인 용량이 사용되어야 한다는 것을 이해하여야 할 것이다. ER-β 선택적 효능제의 유효 용량이 공지되어 있는 경우, 이러한 다른 형태의 약리학적/치료학적 등가 용량을 결정하는 것은 당업자에게는 통상적인 것이다.
달리 언급하면, ER-β 선택적 효능제의 제약상 허용되는 에스테르가 사용되는 경우, 에스테르화되지 않은 ER-β 선택적 효능제에 대해 명시된 용량과 동몰량인 용량이 사용되어야 하되, 단, 에스테르화되지 않은 ER-β 선택적 효능제 및 그의 유도체의 흡수성은 동일하여야 한다는 것을 이해하여야 할 것이다 (하기 참조). 따라서, "ER-β 선택적 효능제 X의 치료적 등가량"을 하기 식으로 계산할 수 있다:
Figure pct00001
상기 식에서, MW는 해당 ER-β 선택적 효능제의 분자량을 나타낸다. ER-β 선택적 효능제가 그의 유도체로서 사용되는 경우, ER-β 선택적 효능제의 상기 언급한 모든 간격 및 용량은 상응하는 간격 및 용량 (상기 식을 이용하여 얻음)으로 전환되어야 함을 이해하여야 할 것이다. 그러나, 해당 ER-β 선택적 효능제 및 유도체에 대해 생체이용률 및 곡선하 면적 (AUC)이 동일할 경우에는, 상기 식이 유일하게 적용될 수 있음을 이해하여야 할 것이다. 따라서, 해당 ER-β 효능제 유도체의 흡수성이 ER-β 선택적 효능제의 흡수성과 상이하다면, 주어진 용량의 ER-β 선택적 효능제의 혈장 수준에 도달하는데 필요한 ER-β 효능제 유도체의 양은 치료적 등가량을 결정하는데 있어서 중요한 역할을 한다.
티머(Timmer) 및 게르트(Geurt)는 그의 논문을 통해 에스트로겐의 경우에 등가량을 측정하는 방법에 관한 지침을 제공하였다 (문헌 ["Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomized, single-dose, 3-way cross-over" in European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1):47-53,1999] 참조).
본 발명의 단위 투여 형태는, 대개는 넓은 필름 표면적으로 인해 신속히 용해되고, 습식 경구 환경에 노출되었을 때에는 빠르게 젖게 되는 얇은 필름 형태인 것이 가장 바람직하다. 보통은 연질, 파쇄성 및/또는 취성을 갖는 신속 용해성 정제와는 대조적으로, 필름은 고체이고 강성이지만, 여전히 가요성이고 특별히 포장할 필요가 없다. 상기에서 명시한 바와 같이, 필름은 얇으며, 환자의 주머니, 지갑 또는 포켓북 안에 들고 다닐 수 있다.
필름은 암컷 포유동물의 혀밑 또는 혀위, 상부 구개, 볼 안쪽 또는 임의의 경구 점막 조직에 적용될 수 있다. 필름은 직사각형, 타원형, 환형, 또는 원하는 경우, 혀, 구개 또는 볼 안쪽 모양대로 절단된 특정의 형상을 가질 수 있으며, 그렇게 적용될 수 있다. 필름은 신속히 수화되고 적용 부위에 부착될 것이다. 이어서, 이는 신속히 붕해 및 용해되어 경구 점막 흡수를 위해 ER-β 선택적 효능제를 방출할 것이다.
본 발명의 단위 투여 형태의 치수와 관련하여, 수용성 필름 형성 매트릭스는 그의 두께가 전형적으로는 300 ㎛ 미만, 특히 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 200 ㎛ 미만, 예컨대 150 ㎛ 미만인 건식 필름으로 형성된다. 보다 특히, 두께는 125 ㎛ 미만, 예컨대 100 ㎛ 미만이다. 다르게 말하면, 두께는 전형적으로 10-300 ㎛ 범위, 특히 15-250 ㎛ 범위, 바람직하게는 20-200 ㎛ 범위, 예컨대 25-150 ㎛ 범위이다. 본 발명의 추가 실시양태에 따라, 두께는 25-125 ㎛ 범위, 예컨대 25-100 ㎛ 범위, 예를 들어 30-90 ㎛ 범위, 특히 40-80 ㎛ 범위이다. 구체적 예로는 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛, 약 80 ㎛, 약 90 ㎛ 또는 약 100 ㎛의 두께가 포함된다. 구체적 예로는 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 70 ㎛ 또는 약 80 ㎛의 두께가 포함된다.
필름 매트릭스의 표면 치수 (표면적)는 전형적으로 2-10 ㎠ 범위, 예컨대 2-9 ㎠ 범위, 예를 들어 2-8 ㎠ 범위, 더욱 특히 2-7 ㎠ 범위, 특히 4-6 ㎠ 범위이다. 구체적이고 바람직한 표면적의 예에는 약 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7 ㎠의 표면적이 포함된다.
필름 매트릭스의 총 중량은 전형적으로 5-200 mg 범위, 예를 들어 5-150 mg 범위, 예를 들어 10-100 mg 범위일 것이다. 더욱 구체적으로, 필름 매트릭스의 총 중량은 10-75 mg 범위, 예컨대 10-55 mg 범위이다. 필름 매트릭스 중량의 예에는 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg 또는 약 55 mg의 중량이 포함된다.
본 발명의 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 단위 투여 형태는 추가로 흡수 개선제를 포함한다. 흡수 개선제는, 예를 들어 일반적으로 낮은 협측 흡수율을 갖는 펩티드와 같은 고분자량 약물을 전달하는데 있어서 그의 유효성이 입증되었다. 이러한 흡수 개선제는 수많은 메카니즘, 예컨대 세포막의 유동성 증가, 세포내/세포간 지질의 추출, 세포성 단백질의 변화 또는 표면 뮤신의 변화에 의해 작용할 수 있다. 가장 통상적으로 사용되는 흡수 개선제에는 아존, 지방산, 담즙 염 및 계면활성제, 예컨대 나트륨 도데실 술페이트가 포함된다. 흡수 개선제의 구체적인 예에는 2,3-라우릴 에테르, 아프로티닌, 아존, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 시클로덱스트린, 덱스트란 술페이트, 글리콜, 라우르산, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 포스파티딜콜린, 폴리옥시에틸렌, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌, 포스파티딜콜린, 나트륨 EDTA, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실 술페이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 타우로콜레이트 및 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 술폭시드가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 흡수 개선제는 전형적으로 필름 매트릭스의 0.1-50 중량％, 예컨대 필름 매트릭스의 1-20 중량％, 예컨대 필름 매트릭스의 1-10 중량％에 상응하는 양으로 필름 매트릭스에 도입된다. 흡수 개선제는 통상적으로 필름 매트릭스에 포함되는데, 즉 흡수 개선제는 통상적으로 필름 매트릭스 중에 용해 또는 분산된다.
수용성 매트릭스 중합체 및 ER-β 선택적 효능제 (및 임의로 하나 이상의 흡수 개선제(들)) 이외에도, 본 발명의 단위 투여 형태는 다양한 각종 보조 성분, 예컨대 맛-차폐제; 관능성 제제, 예컨대 감미제 및 향미제, 탈포제 및 소포제; 가소화제; 계면활성제; 유화제; 증점제; 결합제; 냉각제; 타액-자극제, 예컨대 멘톨; 항미생물제; 착색제 등을 포함할 수 있다. 이러한 다양한 보조 성분은 필름 매트릭스에 포함되고, 전형적으로 필름 매트릭스 중에 용해 또는 분산된다.
적합한 감미제에는 천연 및 인공 감미제 둘 다 포함된다. 적합한 감미제의 구체적인 예는 예를 들어 다음과 같다:
a) 수용성 감미제, 예컨대 당 알콜, 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 예컨대 말티트, 크실리트, 만니트, 소르비트, 크실로스, 리보스, 글루코스 (덱스트로스), 만노스, 갈락토스, 프룩토스 (레불로스), 수크로스 (당), 말토스, 전화당 (수크로스로부터 유래된 프룩토스와 글루코스의 혼합물), 부분 가수분해된 전분, 옥수수 시럽 고형물, 디히드로칼콘, 모넬린, 스테비오시드 및 글리시리진;
b) 수용성 인공 감미제, 예컨대 가용성 사카린 염, 즉, 나트륨 또는 칼슘 사카린 염, 시클라메이트 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 나트륨, 암모늄 또는 칼슘 염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥시드의 칼륨 염 (아세술팜-K), 사카린의 유리 산 형태 등;
c) 디펩티드계 감미제, 예컨대 L-아스파르트산 유래된 감미제, 예컨대 L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (아스파탐), L-알파-아스파르틸-N-(2,2,4,4-테트라메틸-3-티에타닐)-D-알라닌아미드 수화물, L-아스파르틸-L 페닐글리세린 및 L-아스파르틸-L-2,5-디히드로페닐글리신의 메틸 에스테르, L-아스파르틸-2,5-디히드로-L 페닐알라닌, L-아스파르틸-L-(1-시클로헥시엔)-알라닌 등;
d) 자연 발생 수용성 감미제로부터 유래된 수용성 감미제, 예컨대 일반 당 (수크로스)의 염소화 유도체, 예를 들어 수크랄로스(sucralose®)의 제품으로 공지된 것; 및
e) 단백질계 감미제, 예컨대 타우르나토코우스 다니엘리 (타우르나틴 I 및 II).
일반적으로, 특정 조성물에 있어서 요구되는 수준의 단맛을 제공하기 위하여 유효량의 감미제가 사용되고, 이 양은 선택되는 감미제에 따라 달라질 것이다. 이 양은 보통 필름 매트릭스의 약 0.01 중량％ 내지 약 20 중량％, 특히 약 0.05 중량％ 내지 약 10 중량％일 것이다. 상기의 양은 사용되는 임의의 향미 오일로부터 얻게 되는 향미 수준과는 상관없이 원하는 수준의 단맛을 달성하는데 사용될 수 있다.
유용한 향미 (또는 향미제)는 천연 및 인공 향미를 포함한다. 이러한 향미는 합성 향미 오일 및 향미 방향제, 및/또는 식물, 잎, 꽃, 과일 등 및 이들의 조합물에서 유래된 오일, 올레오 수지 및 추출물로부터 선택될 수 있다. 향미 오일의 비제한적인 예는 다음과 같다: 스피아민트 오일, 시나몬 오일, 페퍼민트 오일, 클로브 오일, 베이 오일, 백리향 오일, 시더잎 오일, 육두구 오일, 세이지 오일 및 비터 아몬드 오일. 인공, 천연 또는 합성 과일향, 예컨대 바닐라, 쵸콜렛, 커피, 코코아 및 시트러스 오일, 예컨대 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트, 및 과일 에센스, 예컨대 사과, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등 또한 유용하다. 이러한 향미는 개별적으로 또는 조합되어 이용될 수 있다. 개별적으로 또는 조합되어 사용되건 간에, 일반적으로 사용된 향미에는 민트, 예컨대 페퍼민트, 인공 바닐라, 시나몬 유도체 및 다양한 과일 향미가 포함된다. 알데히드 및 에스테르와 같은 향미, 예컨대 신나밀아세테이트, 신남알데히드, 시트랄, 디에틸아세탈, 디히드로카르빌 아세테이트, 유게닐 포르메이트, p-메틸아니솔 등 또한 이용될 수 있다. 알데히드 향미의 추가의 예에는 아세트알데히드 (사과); 벤즈알데히드 (체리, 아몬드); 신나믹알데히드 (시나몬); 시트랄, 즉, 알파 시트랄 (레몬, 라임); 네랄, 즉, 베타 시트랄 (레몬, 라임); 데카날 (오렌지, 레몬); 에틸 바닐린 (바닐라, 크림); 헬리오트로핀, 즉, 피페로날 (바닐라, 크림); 바닐린 (바닐라, 크림); 알파-아밀 신남알데히드 (매운 과일향); 부티르알데히드 (버터, 치즈); 발레르알데히드 (버터, 치즈); 시트로넬랄 (변형된, 여러 유형); 데카날 (시트러스 과일); 알데히드 C-8 (시트러스 과일); 알데히드 C-9 (시트러스 과일); 알데히드 C-12 (시트러스 과일); 2-에틸 부티르알데히드 (장과류); 헥세날, 즉, 트랜스-2 (장과류); 톨릴 알데히드 (체리, 아몬드); 베라트르알데히드 (바닐라); 12,6-디메틸-5-헵테날, 즉, 멜로날 (멜론); 2-디메틸옥타날 (그린프룻); 및 2-도데세날 (시트러스, 만다린); 체리; 포도; 정유, 예컨대 멘톨; 이들의 혼합물 등이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
사용되는 향미의 양은 보통 선호도의 문제이며, 향미 유형, 개개의 향미, 및 원하는 농도와 같은 인자에 의존한다. 최종 생성물에서 원하는 결과를 얻기 위해서는 상기 양이 달라질 수 있다. 이는 과도한 실험을 필요로 하지 않고서도 당업자의 능력 내에서 변경될 수 있다. 일반적으로, 필름 매트릭스의 약 0.01 중량％ 내지 약 10 중량％의 양으로 사용된다.
상기 논의된 바와 같이, 단위 투여 형태는 또한 탈포제 및/또는 소포제, 예를 들어 폴리메틸실록산 및 이산화규소의 조합물인 시메티콘을 포함할 수 있다. 시메티콘은 필름 조성물로부터의 기포를 감소시키거나 제거하는 탈포제 또는 소포제로서의 작용을 한다. 탈포제는 조성물 내로 기포가 도입되는 것을 막는 데 도움을 주는 반면, 소포제는 조성물로부터 기포를 제거하는 데 도움을 줄 것이다.
단위 투여 형태는 제조되어, 사용 전에, 즉, 구강 내로 도입되기 이전에 이로부터 제거되는 제2 층, 즉, 지지체 또는 배킹층 (라이너)에 부착될 수 있다. 바람직하게, 지지체 또는 배킹 물질은 수용성이 아니며, 바람직하게는 폴리에틸렌-테레프탈레이트, 또는 당업자에게 공지된 다른 적합한 물질로 구성될 수 있다. 접착제가 사용되는 경우, 이는 바람직하게는 섭취불가능하고 활성 성분(들)의 특성을 변형시키지 않는 식품 등급 접착제이어야 한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 단위 투여 형태는 추가로 또 다른 활성 약물 물질, 예컨대 프로게스틴을 포함한다. 활성 약물 물질은 전형적으로 필름 매트릭스에 포함된다.
따라서, 보다 일반적인 측면에서, 본 발명은 얇은 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서
a) 상기 필름 매트릭스가 하나 이상의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고;
b) 상기 필름 매트릭스가 에스트로겐 수용체 베타 (ER베타) 선택적 효능제, 특히 에스트로겐 수용체 베타 (ER베타) 선택적 효능제로서 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 특히
9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
16α-플루오르-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
16α-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
로부터 선택된 ER베타 선택적 효능제, 또는 그의 유도체; 및
프로게스틴, 특히 16,17 카르보락톤 유도체, 예를 들어 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론 (노르에티스테론), 디에노게스트, 노르에틴드론 (노르에티스테론) 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스트론 아세테이트, 노르에티노드렐, 알릴에스트레놀, 리네스트레놀, 퀸게스타놀 아세테이트, 메드로게스톤, 노르게스트리에논, 디메티스테론, 에티스테론, 클로르마디논 아세테이트, 메게스트롤, 프로메게스톤, 데소게스트렐, 3-케토-데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 티볼론, 시프로테론 아세테이트를 포함하는 군으로부터 선택된 드로스피레논 또는 프로게스틴
을 포함하고;
c) 상기 필름 매트릭스가 300 ㎛ 미만의 두께를 갖는 것인, 단위 투여 형태에 관한 것이다.
에스트로겐 수용체 베타 (ER베타) 선택적 효능제 및 프로게스틴을 포함하는 상기 단위 투여 형태는 반대 치료가 요구되는 경우에 이용될 수 있다.
그러나, 본 발명의 단위 투여 형태에 의해 달성된 혈청 수준의 감소된 개인간 변동성의 측면에서, 원치않는 ER-α 매개 자궁내막-자극 활성에 비해서 원하는 치료적 ER-β 매개 활성의 선택성이 얻어진다.
그러나, 본 발명의 관심 실시양태에서, 본 발명의 단위 투여 형태는 프로게스틴을 함유하지 않음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 관심 실시양태에서, ER-β 선택적 효능제 또는 그의 유도체는 단위 투여 형태에 존재하는 단독의 또는 유일한 치료적 활성 약물 물질이다.
제조
본 발명의 단위 투여 형태는 제약 기술자에게 널리 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.
전형적으로, 약물 용액은 ER-β 선택적 효능제 또는 그의 유도체를 적절한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 일반적으로 비교적 휘발성인 용매, 예컨대 알콜, 특히 에탄올이다. 이어서, 수용성 매트릭스 중합체를 적합한 용매, 예컨대 알콜, 물 또는 알콜 및 물의 혼합물에 첨가하여 매트릭스 중합체 용액을 제조한다. 특히, 용매는 에탄올/물의 혼합물이다. 이해할 수 있는 바와 같이, 수용성 매트릭스 중합체를 용해시키는데 필요한 시간 및 조건은 사용되는 중합체 및 용매에 따라 달라질 것이다. 따라서, 몇몇 경우에서는 수용성 매트릭스 중합체를 실온에서, 단지 완만하게 교반시킴으로써 쉽게 용해시킬 수 있지만, 다른 경우에서는, 상기 시스템에 열을 가하고 강력 교반시키는 것이 필요할 것이다. 전형적인 실시양태에서는 혼합물을 1-4 시간 동안, 바람직하게는 약 2 시간 동안, 또는 용액을 수득할 때까지 교반시킨다. 전형적으로는, 용액을 60-80℃, 예를 들어 약 70℃의 온도에서 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 약물 용액을 매트릭스 중합체 용액에 붓고, 철저하게 혼합한다. 생성된 용액 (코팅 용액)은 즉시 또는 수일 이내에, 보통 1일 이내에 코팅을 위해 사용될 수 있다. 용매, 매트릭스 중합체 등의 다양한 양은 코팅 용액의 고체 함량이 약 5-50 중량％, 바람직하게는 10-40 중량％, 특히 20-35 중량％에 도달하도록 조절한다.
대안적인 실시양태에서, ER-β 선택적 효능제 또는 그의 유도체를 적절한 용매, 바람직하게는 알콜, 특히 에탄올에 첨가한 후, 물을 첨가한 다음, 매트릭스 중합체를 첨가함으로써 코팅 용액을 직접 제조할 수 있다. 그 후, 혼합물을 상기한 바와 같이 용액이 얻어질 때까지 가공한다. 생성된 용액 (코팅 용액)은 즉시 또는 수일 이내에, 보통 1일 이내에 코팅을 위해 사용될 수 있다. 용매, 매트릭스 중합체 등의 다양한 양은 코팅 용액의 고체 함량이 약 5-50 중량％, 바람직하게는 10-40 중량％, 특히 20-35 중량％에 도달하도록 조절한다.
대안적인 실시양태에서, ER-β 선택적 효능제 또는 그의 유도체를 적절한 중합체 용액에 첨가하고, 상기 중합체 용액에 약물을 용해시킴으로써 코팅 용액을 직접 제조할 수 있다. 이러한 경우, 상기 기재된 공정에 따라 중합체를 용매/물 혼합물에 용해시킴으로써 중합체 용액을 사전에 제조한다. 중합체 용액 중에 활성 성분을 용해시킨 후, 생성된 용액 (코팅 용액)을 즉시 또는 수일 이내에, 보통 1일 이내에 코팅을 위해 사용될 수 있다. 용매, 매트릭스 중합체 등의 다양한 양은 코팅 용액의 고체 함량이 약 5-50 중량％, 바람직하게는 10-40 중량％, 특히 20-35 중량％에 도달하도록 조절한다.
다른 부형제, 보조 성분 및/또는 활성 약물 물질이 상기 언급한 단계 중 임의의 단계 중에 첨가될 수 있다.
필요한 경우, 코팅 용액을 적합한 지지체 또는 배킹층 (라이너) 상에 도포하기 전에 코팅 용액을 탈기시킨다. 적합한 라이너의 예로는 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너, 예컨대 퍼라식(Perlasic®) LF75 (퍼렌 컨버팅(Perlen Converting)으로부터 입수가능), 로파렉스(Loparex®) LF2000 (로파렉스 BV(Loparex BV)로부터 입수가능) 및 스카치팩(Scotchpack®) 9742 (3M 드럭 딜리버리 시스템즈(3M Drug delivery Systems)로부터 입수가능)가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 한 실시양태에서, 도포용 상자의 도움으로 코팅 용액을 적합한 라이너 상에 도포하고, 실온에서 12-24 시간 동안 건조시킨다. 30-100 ㎛ 두께, 바람직하게는 40-80 ㎛ 두께의 얇은 필름을 생성한 다음, 이를 원하는 크기 및 형상을 갖는 조각으로 절단한다. 대안적으로, 코팅 용액을 얇은 필름으로서 적합한 라이너 상에 코팅하고, 40-120℃의 건조 온도를 이용하는 자동 코팅 및 건조 장치 (예를 들어, 코테마 코팅 머쉬너리 게엠베하(Coatema Coating Machinery GmbH, 독일 도르마겐 소재)에 의해)를 사용함으로써 인라인 건조시킨다. 이어서, 얇은 투명 필름을 수득하고, 후속적으로 원하는 크기 및 형상을 갖는 조각으로 절단하거나 펀칭한다. 상기 필름은 투명, 반투명 또는 불투명이다.
치료 용도 및 투여
본 발명의 단위 투여 형태가 구내로 투여되고, 즉, 단위 투여 형태가 구강으로 투여되고, 후속적으로 활성 약물 물질이 하나 이상의 경구 점막을 통해 흡수되는 것이 이해될 것이다. 따라서, 활성 약물 물질은 설측 투여, 설하 투여, 협측 투여 및 구개 투여에 적합하다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 불충분한 내생 수준의 에스트로겐에 의해 야기되는 암컷 포유동물에서의 신체적 상태, 예컨대 혈관운동 증상 (특히 안면 홍조 및 야간 발한), 비뇨생식기 위축 증상, 수면 장애, 기억 장애, 불안, 우울증 및 다른 기분 장애, 골 무기물 밀도 감소, 골다공증 또는 골절의 위험 또는 발생의 증가를 치료, 완화 또는 예방하기 위한 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 것이다.
결핍 수준의 에스트로겐은 자연적 또는 외과적 폐경, 폐경 전후, 원발성 난소 부전, 또는 폐경전 생식선기능저하증을 초래하는 다양한 다른 병리 상태에 기인할 수 있다. 낮은 수준의 에스트로겐은 원인에 상관없이 여성의 삶의 질을 총체적으로 저하시킨다. 증상, 질환 및 상태는 단지 불편함에서부터 생명의 위협에까지 이른다. 본원에 기재된 단위 투여 형태는 에스트로겐 결핍의 생리적 및 심리적 증상의 효과적인 완화를 제공한다. 혈관운동 징후 및 심리적 증상과 같은 일시적 증상도 확실히 요법의 범위 내에 포함된다.
혈관운동 증상에는 안면 홍조, 갑자기 나는 땀, 예컨대 야간 발한 및 두근거림이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 혈관운동 증상은 FDA 지침 (상기 인용됨)에 정의된 바와 같이 "약함", "중간" 또는 "심함"일 수 있다.
에스트로겐 결핍의 심리적 증상에는 불면증 및 다른 수면 장애, 기억력 감퇴, 자신감 상실, 기분 변화, 불안, 성욕 상실, 집중력 감퇴, 판단력 감퇴, 감소된 활력 및 욕구, 과민성 및 우는 증세가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 상기 증상의 치료 또는 완화는 여성의 삶의 폐경전후기, 또는 폐경 이후, 때로는 오랜 시간 후에 행할 수 있다. 본원에 기재된 단위 투여 형태는 폐경전후기, 폐경기 또는 폐경후기 동안에 상기 증상 및 다른 일시적 증상에 적용가능할 것으로 예상된다. 게다가, 상기 증상은 에스트로겐 결핍의 원인이 생식선기능저하증, 거세 또는 원발성 난소기능상실일 경우에 완화될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 단위 투여 형태는 에스트로겐 결핍의 영구적 효과의 치료 또는 완화를 위해 사용된다. 영구적 효과에는 신체적 변화, 예컨대 비뇨생식기 위축, 유방의 위축, 심혈관 질환, 모발 분포, 모발의 두께의 변화, 피부 상태의 변화 및 골다공증이 포함된다. 비뇨생식기 위축 및 그와 관련된 상태, 예컨대 질 건조증, 질 pH의 증가, 및 그에 따른 세균총의 변화, 또는 이러한 위축을 초래하는 사건, 예컨대 혈관 감소, 탄성 섬유의 분열, 콜라겐 섬유의 융합 또는 세포 부피의 감소는, 본원에 기재된 단위 투여 형태를 사용하여 치료 또는 완화시키기에 특히 적절한 것으로 생각되는 증상이다. 또한, 본원에 기재된 단위 투여 형태는 에스트로겐 결핍과 연관된 다른 비뇨생식기 변화, 점액 생성의 감소, 세포 개체수의 변화, 글리코겐 생성의 감소, 락토바실러스 성장의 감소 또는 스트렙토코쿠스, 스태필로코쿠스 또는 장내 바실러스 성장의 감소와 관련있는 것으로 생각된다. 본원에 기재된 단위 투여 형태의 투여에 의해 예방가능하다고 생각되는 다른 연관된 변화는, 상처 또는 감염, 예컨대 삼출성 분비, 질염 및 성교통에 취약한 질 상태가 되도록 하는 변화이다. 또한, 요로 감염 및 요실금이 낮아진 에스트로겐 수준과 연관된 다른 통상적인 증상이다. 본 발명의 다른 실시양태는 에스트로겐 결핍과 연관된 신체적 변화, 예컨대 피부의 변화, 모발 분포, 모발의 두께의 변화, 유방의 위축 또는 골다공증의 예방 또는 완화를 포함한다. 본 발명의 특히 관심있는 실시양태는 안면 홍조, 갑자기 나는 땀, 두근거림, 수면 장애, 기분 변화, 신경과민, 불안, 기역력 감퇴, 자신감 상실, 성욕 상실, 집중력 감퇴, 감소된 활력, 감소된 욕구, 과민성, 비뇨생식기 위축, 유방의 위축, 심혈관 질환, 모발 분포, 모발의 두께의 변화, 피부 상태의 변화 및 골다공증 (골다공증의 예방 포함), 가장 특히 안면 홍조, 갑자기 나는 땀, 두근거림, 수면 장애, 기분 변화, 신경과민, 불안, 비뇨생식기 위축, 유방의 위축의 빈도, 지속성, 기간 및/또는 중증도를 감소시키고, 또한 골다공증을 예방 또는 관리하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 다른 중요한 실시양태는 안면 홍조, 갑자기 나는 땀, 두근거림, 수면 장애, 기분 변화, 신경과민, 불안, 기억력 감퇴, 자신감 상실, 성욕 상실, 집중력 감퇴, 감소된 활력, 감소된 욕구, 과민성, 비뇨생식기 위축, 유방의 위축, 심혈관 질환, 모발 분포, 모발 두께의 변화, 피부 상태의 변화 및 골다공증 (골다공증의 예방 포함), 가장 특히 안면 홍조, 갑자기 나는 땀, 두근거림, 수면 장애, 기분 변화, 신경과민, 불안, 비뇨생식기 위축, 유방의 위축의 치료 또는 완화 뿐만 아니라 골다공증의 예방 또는 관리에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료할 암컷 포유동물은 여성, 특히 폐경후 여성이다.
용어 "폐경전", "폐경전후", "폐경" 및 "폐경후"는, 예를 들어 문헌 ["The Controversial Climacteric"; P.A. van Keep et al., Ed., MTP Press (1981)]의 9면에 정의된 그의 통상적인 의미로 사용된다. 보다 특히 용어 "폐경기"는 마지막 자연적 (난소-유도된) 월경으로 이해된다. 이는 한번 일어나는 일이고, 연령 관련된 난포의 기능장애의 결과이다. 폐경은 성 호르몬인 에스트로겐 및 프로게스테론의 생성이 감소되는 난소로부터 초래된다. 난포의 수가 특정 역치 미만으로 내려가면, 난소는 더 이상 성숙한 난포 및 성 호르몬을 생성할 수 없다. 폐경과 함께 생식 능력이 끝난다. 폐경전후기는, 주기가 불규칙해지는 갱년기 증상의 개시와 함께 시작되어 폐경 1년 후에 끝난다. 폐경전후기의 끝은 출혈이 없는 기간이 장기간에 걸쳐 일어난 후 확인할 수 있다. 폐경후는 폐경의 개시에서부터 사망시까지 계속되는 기간이다.
본 발명의 추가적 및 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료할 폐경후 여성은 자궁 절제된 폐경후 여성이다.
자궁절제술은 자궁의 외과적 제거이다. 전체 자궁절제술은 자궁 및 경부의 제거이다. 부분 자궁절제술은 경부의 절단단 (경부위)을 남기는 자궁의 제거이다. 자궁절제술은 난소의 외과적 제거 (난소적출술)와 함께 수반될 수 있다. 여성 생식선인 난소의 제거가 여성 거세이다. 양쪽 나팔관-난소적출술 (양쪽 난소의 제거, 즉 거세)에 의한 전체 자궁절제술을 받은 여성은 여러 에스트로겐 및 프로게스틴을 비롯하여 그의 대부분의 호르몬 생성 기능을 잃는다. 자연적 폐경을 겪는 여성은 손상되지 않은 기능을 하는 여성 생식기를 갖는 반면, 자궁절제된 및 거세된 여성은 그렇지 않다. 따라서, 본원의 맥락에서 용어 "자궁절제된 여성"은 전체 또는 부분 자궁절제술을 받은 여성을 지칭한다.
본 발명의 단위 투여 형태는 경구로 투여되는 정제보다 상당히 더 높은 생체이용률을 갖는다. 따라서, 전형적으로는 30％를 초과하는 생체이용률을 달성할 것이다. 더욱 특히, 전형적으로는 30-100％, 예컨대 40-90％ 범위의 생체이용률을 달성할 것이다. 본 발명의 관심의 대상이 되는 실시양태에서, 50％를 초과하는, 특히 60％를 초과하는 생체이용률을 달성한다. 그에 따라 경구 투여와 비교하여 ER-β 효능제의 유의하게 낮은 용량이 투여되어도 ER-β 효능제의 치료적으로 효과적인 혈청 수준이 달성될 수 있는 결과를 가져온다. 명백히, 달성된 생체이용률 뿐만 아니라 ER-β 효능제의 혈청 수준은 본 발명의 단위 투여 형태의 실제 설계 뿐만 아니라, 약물 로드 및 적용되는 ER-β 선택적 효능제 또는 그의 유도체에 따라 좌우될 것이다.
<실시예>
실험
실시예 1 - 웨이퍼의 제조
코팅 용액의 제조 - 옵션 A
0.75 g의 ER-β 선택적 효능제를 함유하는 약물 용액은 교반하면서 약물을 236.7 g의 에탄올 (96％)에 용해시킴으로써 제조하였다. 중합체 용액은 289.25 g의 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 473.3 g의 물에 뿌림으로써 제조하였다. 70℃에서 1-2 시간 동안 교반한 후에, HPC 또는 HPMC가 용해되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 약물 용액을 중합체 용액에 붓고, 철처하게 혼합하였다. 생성된 용액 (코팅 용액)은 즉시 또는 수일 이내에, 보통 1일 이내에 코팅을 위해 사용될 수 있다.
코팅 용액의 제조 - 옵션 B
코팅 용액은 교반하면서 0.75 g의 ER-β 선택적 효능제를 236.7 g의 에탄올 (96％)에 용해시킴으로써 제조하였다. 473.3 g의 물과 혼합한 후, 289.25 g의 HPC 또는 HPMC를 첨가하였고, 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후 용해되었다. 생성된 용액 (코팅 용액)은 즉시 또는 수일 이내에, 보통 1일 이내에 코팅을 위해 사용될 수 있다.
웨이퍼의 제조 - 옵션 1
코팅 용액을 탈기시키고, 도포용 상자의 도움으로 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너 (예를 들어, 스카치팩® 9742 또는 퍼라식® LF75) 상에 도포하고, 실온에서 24 시간 동안 건조시켰다. 약 40 ㎛ 두께의 얇은 투명 필름을 생성하였다. 2-7 ㎠ 크기의 샘플을 펀칭하여 웨이퍼를 수득하였다.
웨이퍼의 제조 - 옵션 2
코팅 용액을 탈기시키고, 폴리에틸렌-테레프탈레이트 (PET) 라이너 (예를 들어, 스카치팩® 9742 또는 퍼라식® LF75) 상에 얇은 필름으로서 코팅하고, 자동 코팅 및 건조 장치 (코테마 코팅 머쉬너리 게엠베하, 독일 소재)를 이용하여 인라인 건조시켰다. 40-120℃의 온도에서 건조시켰다. 약 40 ㎛ 두께의 얇은 투명 필름을 생성하였다. 2-7 ㎠ 크기의 샘플을 펀칭하여 웨이퍼를 수득하였다.
상기 언급한 제조 방법을 사용하여, 하기 조성을 갖는 웨이퍼를 제조하였다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
이해되는 바와 같이, 다른 양의 ER-β 선택적 효능제를 함유하고/하거나 ER-β 선택적 효능제 유도체를 함유하는, 유사한 웨이퍼는 본원에 기재된 절차를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다.
게다가, 상기 ER-β 선택적 효능제 웨이퍼 제제는 화합물 17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올을 이용하여 제조하였으며, 이는 본 발명에 따른 단위 투여 형태에 사용되는 에스트로겐 수용체 베타 (ER-β) 선택적 효능제의 비제한적인 예로 간주되어야 한다.
본원에서 달리 언급되지 않은 한, 백분율 (％)로 주어지는 임의의 양은 중량 백분율 (％ w/w)로 의도되어야 한다.
실시예 2 - 임상 시험 (PK 연구)
1. 연구 개요
연구 목적: 두 적용 부위에서 웨이퍼 제제로서 두 가지 상이한 중합체 매트릭스 중에서 상이한 용량의 ER-β 선택적 효능제에 대한 약동학 특성 및 전반적 안전성 및 관용성을 평가하기 위한 것이다.
연구 설계: 단일-중심 개방-표지, 순차적 설계
연구 집단: 45-75세의 건강한 폐경후 여성
치료: 두 가지 상이한 ER-β 선택적 효능제 웨이퍼 제제, 세 가지 상이한 ER-β 선택적 효능제 웨이퍼 용량
지속기간: 각각의 치료 사이에 1주 이상의 세척을 이용하여 각각 세 가지 단일 용량 치료를 평가하는 두 가지 치료 파트에 의해 3 개월 이하
변동성: 1차: 약동학적 표준 변수, 예를 들어 곡선하면적 (AUC), 최대 약물 농도 (Cmax), 말단 반감기, 2차: ECG, 혈압, 맥박, 표준 실험실 파라미터, 적용 부위에서의 자극성 및 관용성에 대한 설문지, 유해한 사건
예비 결과: 12명의 폐경후 여성에 의해 연구의 제1 파트를 완성하였고, 예비 결과를 얻었다. 각각의 여성에게 세 가지 용량의 ER-β 선택적 효능제의 웨이퍼 제제를 순차적으로 제공하였다. 정제 제제와 비교해서, 약물 혈청 수준에 대해 상당히 높은 생체이용률 및 유의하게 감소한 개인간 변동성을 나타내었다. AUC 및 Cmax에 의해 측정된 바와 같이 혈청 수준의 용량 비례적 상승이 평가된 용량 범위에서 관찰되었다.
결론: 웨이퍼 투여 형태를 이용한 예비 데이터로부터, 본 발명자들은 ER-β 선택적 효능제의 치료학적으로 의미있는 약물 수준이 다른 투여 형태, 예를 들어 경구 정제에 비해 더 적은 약물 로드에 의해 달성될 수 있는 것으로 결론 내렸다. 게다가, 혈청 수준에 대해 감소된 개인간 변동성은 약물의 매우 높은 혈청 수준이 달성되는 개인의 수를 감소시킬 것이며, 따라서 잠재적 약물 관련된 부작용의 발생을 감소시킬 것이다. 개인간 변동성이 자궁내막의 원하는 ER-β 매개 효과와 원치않는 ER-α 매개 자극 사이에 추정되는 치료 범위보다 작기 때문에, 자궁을 가진 여성의 프로게스틴 공동-투여의 생략은 자궁 출혈, 유방 통증, 유방 압통, 감정 상태 장애 및 잠재적 장기 프로게스틴-관련 안전성 위험과 같은 프로게스틴 관련 부작용을 피할 수 있는 것으로 보인다.
실시예 3 - 위약 웨이퍼의 생체내 평가
첨가제 (예를 들어 안정화제, 가소제) 또한 함유하는 중합체 매트릭스의 위약 웨이퍼 제제를 취급성 및 투여성에 대해 인간 시험 패널 (n=8)에서 평가하였다. 두 특성에 대해 하기 특징을 평가하였다:
취급성: - 필름 두께
- 가요성
투여성: -붕해성
- (구개에 대한) 부착성
- 맛
특히 맛 및 붕해 시간은 장기간 사용을 위한 제제의 용인성에 대한 가장 적절한 파라미터인 것으로 보인다.
필름의 두께 및 가요성도 추가로 정량화하였고, 이를 생체내 평가와도 연관시켰다.
필름의 두께는 미니테스트(MiniTest) 600 (에릭센(Erichsen), 독일 헤머 소재)에 의해 측정하였다.
기계적 특성은 인장 강도 및 신율 (즈윅 머티리얼 테스팅(Zwick Material Testing), 독일 울름 소재)의 측정, 및 하기 식에 의한 탄성 계수 (E)의 계산에 의해서 정량화하였다:
Figure pct00015
상기 식에서,
E: 탄성 계수 (영률(Young's modulus))
F: 물체에 가해지는 힘 (N)
A0: 힘이 가해지는 원래의 횡단 면적
ΔL: 물체의 길이 변화를 일으키는 양
L0: 물체의 원래의 길이
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명의 "실시예 3"에 기재된 단위 투여 형태의 경우, 중합체 + 첨가제 조성은 다음과 같다:
HPMC + 20％ PG (프로필렌 글리콜)
HPMC + 20％ TEC (트리에틸시트레이트)
HPMC + 5％ 감마 CD (감마-시클로덱스트린)
HPMC + 2.3％ 프로필갈레이트
본원에서 달리 언급되지 않은 한, 백분율 (％)로 주어지는 임의의 양은 중량 백분율 (％ w/w)로 의도되어야 한다. 함유된 첨가제의 양은 전체 제제를 기준으로 하여 제공된다.
중합체 및 첨가제를 에탄올/물 2:1에 용해시켜, 코팅 용액을 수득하였다. 위약 웨이퍼는 상기에 기재된 절차 "웨이퍼의 제조 - 옵션 1"에 따라 상기 코팅 용액으로부터 제조되었다.
중합체 매트릭스로서 HPC를 사용하는 경우, 생성된 웨이퍼는 중합체 매트릭스로서 HPMC를 함유하는 웨이퍼, 심지어 가소제 (예를 들어 프로필렌 글리콜 (PG) 또는 트리에틸시트레이트 (TEC))를 함유하는 웨이퍼보다 훨씬 더 가요성이었다. 기계적 특성의 측정에 의해, 다른 모든 제제와 비교해서 HPC 웨이퍼의 경우 탄성 계수가 크게 감소되었고 신율 (％) (ΔL/L0)이 매우 증가하였음이 확인되었다.
Figure pct00019
웨이퍼가 완전히 붕해될 때까지의 평균 시간 값은 20.3 초 (S.D.: ±5.3초)였다. 상대적인 양으로 액체 첨가제 (예로서, 가소화제)를 첨가한 경우, 붕해 시간은 감소하였다 (예컨대, HPMC 대 HMPC+PG). 그러나, 일부 중합체는 또한 붕해 시간이 현저히 증가하였다 (예를 들어, HPC).
Figure pct00020
Figure pct00021
일반적으로, 제제의 맛은 중합체 매트릭스와 관련이 있었다.
대부분의 첨가제가 제제의 맛을 현저히 변경시켜 나쁜 맛으로, 또는 심지어는 용인될 수 없는 맛으로 바뀌게 되었다 (예컨대, 트리에틸시트레이트 (TEC), 감마-시클로덱스트린 (감마 CD)).
Figure pct00022
결과의 전체적인 평가는 놀랍게도 감지된 제제의 맛과 그의 가요성 사이에 상관관계를 나타내었다. 따라서, 필름의 가요성이 감지될 수 있는 맛에 결정적인 영향을 미치는 것으로 보인다.
또한, 구개에 대한 부착성 역시 제제의 가요성이 개선됨에 따라 개선되었다.
따라서, 결론적으로는 필름의 가요성이 더 크게 되면, 개선된 맛 및 점막에 대한 부착성과 관련하여 투여시 더 높은 순응성 때문에 환자에 의한 용인성이 더욱 큰 웨이퍼를 얻게 될 것이다.
본 발명의 웨이퍼는 바람직한 두께 및 탄성을 규정함으로써, 개선된 환자 용인성을 부여할 수 있는 개선된 입안 촉감 및 맛을 입증한다. 이는 200 MPas 미만 또는 특히 150 MPas 미만 또는 보다 특히 100 MPas 미만의 탄성, 및 15％ 초과 또는 특히 20％ 초과의 신율 (％)을 갖는 필름 매트릭스를 갖는 경우에 특히 그러하다.

Claims (15)

  1. 얇은 수용성 필름 매트릭스를 포함하며, 여기서
    a) 상기 필름 매트릭스가 하나 이상의 수용성 매트릭스 중합체를 포함하고;
    b) 상기 필름 매트릭스가 에스트로겐 수용체 베타 (ER-β) 선택적 효능제 또는 그의 유도체를 포함하고;
    c) 상기 필름 매트릭스가 300 ㎛ 미만의 두께를 갖는 것인, 단위 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 ER-β 선택적 효능제로서 8β- 또는 9α-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔, 또는 그의 유도체를 포함하는 것인 단위 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 ER-β 선택적 효능제가 하기 화합물 중 하나:
    9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    17β-플루오로-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    18a-호모-9α-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올,
    16α-플루오르-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올,
    8β-비닐-16α-플루오로-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    16β-플루오로-8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    8β-비닐-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올,
    또는 그의 유도체인 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 상기 수용성 매트릭스 중합체가 셀룰로스성 물질, 합성 중합체, 검, 단백질, 전분, 글루칸 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 투여 형태.
  5. 제2항에 있어서, 상기 셀룰로스성 물질이 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시메틸프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 5000 ㎍ 이하, 바람직하게는 3000 ㎍ 이하, 가장 바람직하게는 1500 ㎍ 이하의 ER-β 선택적 효능제 또는 그의 유도체를 포함하는 것인 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 200 ㎛ 미만 또는 100 ㎛ 미만의 두께를 갖는 것인 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 2-10 ㎠, 또는 3-7 ㎠ 또는 4-6 ㎠의 표면적을 갖는 것인 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 5-200 mg 범위 또는 10-100 mg 범위, 또는 10-50 mg 범위의 중량을 갖는 것인 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 200 MPas 미만 또는 150 MPas 미만 또는 100 MPas 미만의 탄성 계수를 갖는 것인 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 15％ 초과 또는 20％ 초과의 신율 (％)을 갖는 것인 투여 형태.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 개선제를 포함하는 투여 형태.
  13. 제11항에 있어서, 상기 흡수 개선제가 필름 매트릭스 중에 용해 또는 분산된 것인 투여 형태.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 매트릭스가 프로게스틴을 추가로 포함하는 것인 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 단위 투여 형태.
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