MEDICAMENTO EN FORMA DE PELÍCULA PARA ADMINISTRACIÓN POR VIA ORAL, QUE CONTIENE ESTRIOL
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención presente se refiere a un medicamento en forma de película para administración por vía oral con el fin de administrar estriol por vía transmucosa y/o, al menos, uno de sus esteres farmacológicamente aceptables, solo o en combinación con al menos un gestágeno. La invención presente se refiere también a la utilización de estriol y/o, al menos, uno de sus esteres farmacológicamente aceptables, sólo o en combinación con al menos un gestágeno, para la fabricación de un medicamento en forma de película para administración por vía oral, destinado al tratamiento de trastornos climatéricos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La menopausia de la mujer (climaterio) es un período de la vida que separa la fase fértil de la etapa en la que ya no es posible la reproducción. El climaterio se caracteriza por una disminución continuada de la producción de hormonas en los ovarios, así como por el consecuente descenso y, finalmente, la desaparición de la menstruación mensual. Al principio del climaterio desciende el nivel de gestágeno en sangre y, al cabo de algunos años, también se produce menor cantidad de estrógeno hasta que el cuerpo cesa REF.: 176701
completamente la producción de hormonas . A un 80 % de las mujeres se le presentan trastornos No. Ref. : 176701 durante esta fase de cambio hormonal. desaparición de la producción de hormonas se producen trastornos orgánicos. Estos incluyen una piel seca, delicada y flácida, la disminución de la tensión muscular, un cambio del recubrimiento capilar e incluso la caída del cabello, los dolores musculares y astralgia, el incremento de la retención de agua en los tejidos que provoca tensión de mama, sequedad y prurito en la vagina, mayor número de inflamaciones de la vagina, infecciones de vejiga y pérdidas de orina, así como un debilitamiento de la masa ósea (osteoporosis) . Los trastornos orgánicos pueden ir acompañados de molestias neurovegetativas como sofocos, sudoración, alteraciones del sueño, vértigos, taquicardias o dolores de cabeza. Estos síntomas determinan el cuadro de los trastornos climatéricos durante 2 ó 3 años. Además pueden aparecer trastornos psíquicos. Entre ellos figuran estados de ansiedad, irritación y agresividad, tensión interna, tristeza, nerviosismo, cambios de humor y depresiones, fatiga y apatía, pérdida de memoria, disminución de la capacidad de concentración así como cambios en la sexualidad. Estos trastornos remiten habitualmente cuando el organismo se acostumbra a la falta de hormonas. Los trastornos asociados al climaterio son
percibidos por el 30 % al 40 % de las mujeres afectadas de una forma más bien suave, en un 25 % de las afectadas los trastornos corporales y psíquicos son muy intensos, y en un 5 % de las mujeres afectadas incluso producen temporalmente la incapacidad laboral . Para compensar el déficit hormonal y tratar los trastornos asociados al climaterio, se administran estrógenos combinados con gestágenos en lo que se denomina terapia hormonal sustitutiva (HRT, por sus siglas en inglés) . Está perfectamente documentada la utilización de la terapia hormonal sustitutiva para el tratamiento de los trastornos climatéricos en mujeres que se encuentran en la etapa posterior a la menopausia, así como para la prevención de la osteoporosis y afecciones cardiovasculares. Sin embargo, la terapia hormonal sustitutiva también puede originar efectos secundarios no deseados . Entre los efectos secundarios más frecuentes figura un aumento de la formación de edemas, incremento del riesgo de trombosis, un mayor riesgo de padecer carcinoma de endometrio, sensación de tensión en las mamas, aumento de peso, náuseas, hiperpigmentación y hemorragias vaginales . Además, la administración continuada de estrógenos eficaces hormonalmente favorece la proliferación de células epiteliales vaginales y aumenta el riesgo de hiperplasia del endometrio.
Con respecto a los inconvenientes asociados a la administración continuada de estradiol, se ha propuesto utilizar estriol en lugar de estradiol en el marco de la terapia hormonal sustitutiva, que apenas induce la proliferación del endometrio. El estriol ( (lßalfa, 17beta) -estra-1, 3 , 5 (10) -trienio-3 , 16 ,17-triol) es el producto final y, habitualmente, el metabolito predominante en la orina del metabolismo de los estrógenos. Como metabolito del estradiol, la eficacia del estriol desde el punto de vista hormonal también es sensiblemente inferior a la del estradiol . No obstante, en la administración oral en forma de grageas, cápsulas o comprimidos, el estriol se hace rápidamente inactivo en el hígado al formarse su derivado de glucoronido. De esta forma, únicamente accede a la circulación sanguínea entre un 1 % y un 2 % de la dosis de estriol administrada en forma de biodisponibilidad. En base a esto, una dosis de 2 mg diarios en la administración de estriol por vía oral ha dado resultados óptimos para evitar la atrofia vaginal, y eficaces en el tratamiento de sofocos, alteraciones del sueño y algunos otros problemas asociados al climaterio. A consecuencia de la dosis (2 mg/d) comparativamente elevada que se administra, pueden presentarse también efectos secundarios como náuseas y mastalgia. Como alternativa a la administración oral se probó también una administración vaginal de estriol, con el fin de
poder reducir la cantidad de hormonas que se deben administrar para obtener el mismo efecto sistémico. Una dosis inferior tiene además la ventaja de ofrecer una menor alteración de las funciones hepáticas moduladas por los estrógenos. Es cierto que la administración vaginal demostró ser más eficaz que una toma oral, ya que el estriol suministrado de forma intravaginal se absorbió en principio más rápidamente y, por lo tanto, resultó en el fondo apropiado para una terapia hormonal sustitutiva tanto local como sistémica. Sin embargo, la queratinización del epitelio vaginal provocada por una utilización más continuada desaconseja la aplicación vaginal del estriol, lo cual tiene un efecto negativo sobre la absorción del estriol. Además, una administración vaginal de estriol no encontró aceptación alguna entre las mujeres participantes en el estudio. Aparte de la administración vaginal, en EP 0 630 248 se ha descrito que también el estriol administrado por vía transdérmica resulta apropiado para la terapia de la osteoporosis climatérica. No obstante, deben considerarse como contraproducentes las cantidades tan elevadas de estriol (12 mg cada 24 horas) que hubo que administrar por vía transdérmica de forma continuada a los sujetos masculinos de la experimentación, con el fin de conseguir un nivel sérico exento de estriol libre que corresponda a las concentraciones fisiológicas de hormonas estrógenas en el ciclo de la mujer
(de 50 a 350 µg/ml) . Además, la administración por vía transdérmica de estriol podría provocar una concentración de estriol en sangre bastante constante, que si bien ejerce una acción favorable sobre los huesos, también favorece los efectos no deseados en la mucosa uterina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la finalidad de la presente invención ha consistido en preparar un medicamento para el estriol de administración por vía oral, que resulte apropiado para el tratamiento de los trastornos climatéricos y/o postmenopáusicos, evitando en lo posible los inconvenientes mencionados anteriormente en cuanto a las conocidas presentaciones de medicamentos para administrar por vía oral. De forma sorprendente se ha comprobado que esta tarea se resuelve gracias a un medicamento en forma de película, de una o varias capas, que contenga estriol y/o al menos un éster de estriol farmacológicamente aceptable. Los esteres de estriol farmacológicamente aceptables que entran en consideración son, por ejemplo, triacetato de estriol, tripropionato de estriol, estriol-3-acetato, estriol-16-acetato, estriol-16, 17-diacetato, estriol-3 , 17-disulfato, estriol-16 , 17-disulfato, estriol-3-sulfato, estriol-17-sulfato, estriol-3-hemisuccinato ó estriol-16, 17-hemisuccinato .
Llegado el caso, el estriol y/o el éster o los esteres de estriol farmacológicamente aceptables pueden estar contenidos en el medicamento en forma de película en combinación con al menos un gestágeno. Los medicamentos en forma de película según la invención facilitan la absorción por las vías transmucosas del estriol y/o del éster o de los esteres de estriol farmacológicamente aceptables, así como, dado el caso, del gestágeno o gestágenos contenidos adicionalmente en el medicamento a través de la mucosa bucal, al aplicarse el fármaco por vía bucal o sublingual . La sustancia activa o las sustancias activas contenidas en el medicamento en forma de película quedan liberados del medicamento en forma de película por la acción de la saliva y pueden absorberse a continuación a través de la mucosa bucal. De este modo, se elude el denominado "efecto de primer paso" que es el responsable de la rápida desactivación del estriol administrado por vía oral. Así, la dosis de estriol o de éster de estriol que se debe administrar con el medicamento en forma de película según la invención, en relación con la formas de administración conocidas del estriol, se reduce a menos de 2 mg/24 horas, preferiblemente a unos 200 µg cada 24 horas, que libera el medicamento conforme a la invención, con el fin de conseguir los mismos efectos sistémicos que con dosis claramente más elevadas de estriol administrado por vía
oral o por vía transdérmica. Además, en el caso de la administración de estriol por vía bucal o sublingual no se han podido detectar cambios análogos en la mucosa bucal en cuanto a la proliferación y la queratinización de las capas celulares superiores en la vagina, advertidas en el caso de administración vaginal de estrógenos . Estos cambios en la vagina podrían ser el motivo de la observación de que, con igual tratamiento e idéntica dosis, los niveles de estriol en sangre en el caso de aplicación vaginal disminuyen conmensurablemente al cabo de algún tiempo, pero no en el caso de la administración por vía transmucosa a través de la mucosa bucal. De esta forma, incluso en una utilización a largo plazo no se producirían tasas de absorción no deseadas y de variación negativa en la mucosa bucal en cuanto punto de aplicación, en tanto se realiza el tratamiento de los trastornos climatéricos con un medicamento en forma de película según la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el caso de las presentaciones en forma de película según la invención, se trata de un medicamento de escaso grosor. El grosor de este medicamento en forma de película es de 0.01 mm a 5 mm, preferiblemente de 0.03 mm a 3 mm, muy preferiblemente de 0.05 mm a 2 mm y de forma muy especialmente preferida de 0.1 mm a 1 mm. La superficie del
medicamento según la invención oscila entre 0.5 cm2 y 20 cm2, preferiblemente esta superficie es de 1 cm2 a 10 cm2. La forma del medicamento individual puede variar. Puede presentar una forma redonda, ovalada, triangular, cuadrangular o poligonal. Los medicamentos según la invención también reciben el nombre de pastilla o "wafer" . Dichos medicamentos son capaces de adaptarse, tras haber absorbido la humedad, al contorno irregular de la superficie de la mucosa bucal . Además, los medicamentos según la invención pueden tener la capacidad de gelatinizarse o hincharse. En una forma de presentación preferida, los preparados farmacéuticos en forma de película según la invención son flexibles antes de su administración y pueden absorber humedad del líquido salivoso. El contenido de sustancia activa de un preparado farmacéutico en forma de película según la invención es de 0.5 % a 40 % en peso, preferiblemente de 1 % a 30 % en peso y de forma especialmente preferida de 5 % a 20 % en peso. Los medicamentos en forma de película están compuestos o presentan al menos una capa que contiene polímeros y actúa como depósito de la sustancia activa. Esta capa contiene la sustancia activa y puede liberarla bajo el efecto del líquido salivoso. La proporción de polímero en esta capa de reserva que contiene polímeros es de 10 % a 90 %
en peso, preferiblemente de 20 % a 70 % en peso y de forma especialmente preferida de 30 % a 60 % en peso. Los polímeros apropiados para la fabricación de la capa que actúa como depósito de la sustancia activa pueden escogerse del grupo compuesto por alcoholes polivinílieos, pirrolidonas de poli vinilo, acetatos de poli vinilo, glicólicos de polietileno, polímeros de óxido de polietileno, poliuretanos, ácidos poliacrílieos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poli (híbridos de ácidos metilmaleicos de metiléter vinílico) , almidón, derivados del almidón, gomas naturales, alginatos, pectinas y gelatina pullulan, proteínas formadas, quitosán, agar-agar, agarosa, carragena, xantato, traganto, dextrano y éteres celulósicos como etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa propílica, celulosa carboximetílica, celulosa carboximetílica de sodio, celulosa hidroxipropílica, metilcelulosa hidroxipropílica, etilcelulosa hidroxipropílica y acetocelulosa. Los polímeros pueden utilizarse por separado o combinados entre sí para elaborar un medicamento según la invención con las propiedades deseadas como adherencia, liberación y descomposición. En su variante de presentación más sencilla, el medicamento en forma de película según la invención se compone de una única capa de polímeros. Otras variantes de presentación se refieren a medicamentos en forma de película
que presentan una estructura de una, dos o múltiples capas, en la que al menos una de las capas contiene sustancias activas. Cuando sean varias las capas de estas variantes de presentación las que contengan la sustancia activa o las sustancias activas, es posible diferenciarlas a la vista de su contenido de sustancias activas y su composición de sustancias activas, pero también en cuanto a su composición de polímeros y, por lo tanto, sus propiedades de adherencia y descomposición . Los medicamentos según la invención pueden contener además una o varias sustancias adicionales que son conocidas para el especialista. Las sustancias adicionales pueden seleccionarse a partir de uno o varios de los siguientes grupos: emulsionantes, esteres de ácidos grasos de sorbitano completamente polietoxilados, alcoholes grasos polietoxilados y lecitina; ablandantes, polietilenoglicol completo, glicerina y otros polialcoholes, alcoholes de grado superior como dodecanol, undecanol u octanol, sorbitol, manitol y otros alcoholes, dexpantenol y triglicéridos; sustancias de relleno, dióxido de silicio completo y altamente disperso, dióxido de titanio, óxido de cinc, greda y almidón; colorantes; edulcorantes y sustancias aromáticas; agentes humectores; agentes conservantes; reguladores del pH y antioxidantes; aceleradores de descomposición; aceleradores de permeación que mejoran la absorción del estradiol por
parte de la mucosa, por ejemplo los ácidos grasos y los esteres de ácidos grasos, alcoholes polivalentes como propandiol, tocoferóles o aceites etéricos como el mentol. La proporción de estas sustancias adicionales puede ascender hasta un 60 % en peso, referido al peso total del medicamento. Preferiblemente, la proporción de sustancias adicionales es de 5 % a 40 % en peso. Gracias a la adición de una o varias de las sustancias adicionales mencionadas, el especialista puede influir selectivamente sobre las propiedades químicas y físicas del medicamento en forma de película que contiene sustancias activas, de tal manera que, por ejemplo, puede conseguirse a voluntad la flexibilidad, adherencia mucosa, capacidad de hinchamiento o de descomposición, así como las características de difusión. De acuerdo con la forma de presentación preferida, los medicamentos en forma de película deben facilitar una liberación de las sustancias activas más duradera y retardada en el tiempo. La sustancia activa se libera preferiblemente durante un período de 4 horas, de forma especialmente preferida durante un período de 6 horas, y de forma muy especialmente preferida durante un período de 8 horas . Mediante la liberación de las sustancias activas en forma de impulsos en el plazo de 4 horas, 6 horas u 8 horas una vez al día pueden generarse efectos en el sistema nervioso central, en el epitelio vaginal y en el tejido urogenital que son
favorables terapéuticamente, sin inducir una atrofia en la vagina o en los tejidos urogenitales que tienen el mismo origen embriológico. Una dispensación en forma de impulsos podría contribuir, por ejemplo, a una mejor disociación uterovaginal . A este respecto, el medicamento según la invención puede mejorar la especifidad de tejidos en cuanto al estriol o bien al éster o esteres de estriol en el tratamiento de los trastornos climatéricos. En otra forma de presentación preferida del medicamento según la invención, la sustancia activa o las sustancias activas se liberan durante un período de 24 horas o más. De ese modo, se puede alcanzar una concentración en la sangre en gran parte constante, especialmente apropiada para el tratamiento de la osteoporosis por su acción favorable sobre los huesos. A fin de conseguir la liberación retardada de las sustancias activas en los medicamentos de dos o más capas, al menos una de las capas de polímeros que contienen sustancias activas presenta una liberación retardada de sustancias activas . Para obtener una liberación retardada de las sustancias activas, los medicamentos en forma de película pueden formularse preferiblemente como película lentamente soluble o dotada de un proceso lento de descomposición. Estas
sustancias se habrán descompuesto o disuelto por completo preferiblemente al cabo de 4 horas, de forma especialmente preferida transcurridas 6 horas y de forma muy especialmente preferida transcurridas 8 horas o incluso transcurridas más de 24 horas. De acuerdo con una forma de presentación preferida, los medicamentos en forma de película según la invención son mucoadherentes. Especialmente preferida resulta una forma de presentación que ofrece únicamente una superficie mucoadherente. De ese modo, se facilita una fijación de la preparación farmacéutica a la mucosa bucal durante el tiempo de administración y la sustancia activa o las sustancias activas pueden ser absorbidas por la mucosa bucal directamente en el lugar de aplicación. En una forma de presentación especialmente preferida, el medicamento mucoadherente presenta una capa impermeable para la sustancia activa en la cara opuesta a la superficie mucoadherente, de tal forma que se puede conseguir una liberación controlada de las sustancias activas al aplicarlos en la mucosa bucal . El medicamento en forma de película para administración por vía oral, que contiene estriol y/o al menos un éster de estriol farmacológicamente aceptable, puede contener además como mínimo otra sustancia activa del grupo de gestágenos que también se administra por vía transmucosa
al aplicar el medicamento, de tal forma que en una terapia hormonal sustitutiva con una combinación de estriol y al menos un gestágeno, sólo se debe administrar una única preparación farmacéutica. Los medicamentos en forma de película según la invención pueden ser fabricados por el especialista siguiendo un procedimiento básicamente conocido, como por ejemplo, recubriendo una base inerte con una masa líquida que contenga polímero (s), sustancias (s) activa (s) y también sustancia (s) adicional (es) y disolventes, o mediante el método de raspado, de pulverización o de extrusión. La capa fina de película así obtenida se somete a secado. En el supuesto de que se trate de películas de varias capas, es posible aplicar de igual forma uno o varios recubrimientos sobre la capa de película existente o elaborarlos por separado y, a continuación, pegar uno sobre otro. Los medicamentos en forma de película según la invención para administración por vía oral, que contienen estriol y/o al menos un éster de estriol farmacológicamente aceptable, solos o combinados con al menos un gestágeno, pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos del climaterio o en el curso de la terapia hormonal sustitutiva. La terapia hormonal sustitutiva o el tratamiento de los trastornos climatéricos se puede efectuar ventajosamente utilizando el medicamento según la invención con una dosis de
estriol inferior a 2 mg/24 horas, preferiblemente con una dosis de sustancias activas de unos 200 µg/24 horas. Sobre todo la administración en forma de impulsos, posible con el medicamento según la invención, de estriol y de su éster farmacológicamente aceptable una vez al día durante un período de 4 horas, preferiblemente 6 horas o de forma especialmente preferida 8 horas facilita, además de la toma de una dosis inferior, una mejor especificidad de los tejidos frente a una administración por vía transdérmica. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.