CN1997349A - 经口给药的含有雌三醇的膜状药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及膜状药物,其为经口给药,特别是口腔给药,其用于治疗更年期疾病,所述药物包含单独或与至少一种促孕素组合的雌三醇和/或至少一种雌三醇药理学上可接受的酯。
Description
技术领域
本发明涉及膜状药物,其为经口给药,并用于单独或与至少一种促孕素组合的雌三醇和/或至少一种雌三醇药理学上可接受的酯的经粘膜给药。
本发明进一步涉及单独或与至少一种促孕素组合的雌三醇和/或至少一种雌三醇药理学上可接受的酯在制备用于治疗更年期疾病的膜状经口给药的药物中的用途。
背景技术
女性绝经期(更年期)是将生育阶段与不可能再生育的时期分开的生命期间。更年期的特征是卵巢的激素生成持续减少,以及与之相关的月经周期减少并最终停止。在更年期开始时,血液中的促孕素水平减少,几年后雌激素的生成也减少,直至体内完全停止产生这些激素。
在激素变化的这一阶段,大约有80%的女性产生疾病。激素生成的衰减引起器官疾病。其中为皮肤干燥、变薄和松弛,肌张力降低,多毛改变或甚至掉发,关节痛和肌痛,组织中水分析出增加,导致乳房发胀,阴道干燥和搔痒,更频繁的阴道炎、膀胱炎、尿淋流,以及骨量减少(骨质疏松症)。
与器官疾病并发的有植物神经系统疾病,如热潮红、发汗(outbreaks of sweat)、睡眠紊乱、眩晕、心动过速或头痛。这些症状决定更年期疾病的状况约2到3年。
此外,可能产生精神疾病。其中为焦虑状态、易怒和好斗、内在压力、情绪恶劣、神经过敏、情绪波动和消沉、疲劳和缺乏动力(lack of drive)、健忘、注意力减弱、和性欲改变。当机体已逐渐习惯于激素的缺乏时,这些疾病通常又会减轻。
受到与更年期相关的疾病影响的女性中有30~40%感觉相当轻微,25%的受影响的女性中精神和肉体疾病非常强烈,5%的相关女性甚至暂时无法工作。
在所谓的激素替代疗法(hormone replacement therapy,HRT)中,雌激素与促孕素组合用药以补偿激素不足,并治疗与更年期相关的疾病。激素替代疗法用于治疗绝经期后女性更年期疾病,以及用于预防骨质疏松症和心血管疾病的益处已得到充分证明。
然而,在激素替代疗法中还可能产生不必要的副作用。最常见的副作用是水肿形成增加、血栓症风险增加、引起子宫内膜癌的风险增加、乳房发胀感、体重增加、恶心、色素沉着过度和斑点形成。
此外,连续给予激素活性雌激素会促进阴道上皮细胞增殖,并且增加子宫内膜增生的风险。
考虑到与连续给予雌二醇相关的缺点,已提议使用几乎不引起子宫内膜增殖的雌三醇,取代激素替代疗法的框架内的雌二醇。雌三醇((16α,17β)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,16,17-三醇)是一种通常主要存在于尿中的雌激素代谢的最终代谢产物和中间代谢产物。作为雌二醇的代谢物,雌三醇的激素作用也基本上比雌二醇的小。然而,当以包衣片剂、胶囊或片剂的形式经口服用时,通过形成其葡糖苷酸衍生物,雌三醇在肝脏中迅速失活。这样,仅雌三醇给药剂量的1~2%以生物可利用的形式进入血液循环。因此,对于经口服用雌三醇,已发现每日2mg的剂量预防阴道萎缩最佳,并在治疗热潮红、睡眠紊乱和其它几种与更年期相关的问题中有效。由于服用相对较高的药物剂量(2mg/日),还可能产生如恶心和乳腺痛的副作用。
作为经口给药的替代方法,为了能够减少保持相同的全身效果同时必须服用的激素的量,也已试验雌三醇阴道给药。较小的剂量还具有雌激素调节的肝功能偏离(deflection)较小的优点。尽管已证明阴道给药比经口给药更有效,其原因在于阴道内给予雌三醇首先被快速吸收,而且因此原则上适用于局部和全身激素替代疗法,但是,在长期使用中发生阴道上皮细胞角质化,其对于雌三醇的吸收具有负作用,对雌三醇的阴道施用不利。此外,雌三醇阴道给药是不被原发病患接受的。
除阴道给药外,在EP0630248中,已描述经皮给药的雌三醇也适用于治疗更年期骨质疏松症。然而,为了达到相当于雌性周期中雌激素的生理浓度(50~350μg/ml)的游离雌三醇的血清水平,必须对雄性个体连续经皮给予很高的雌三醇量(每24小时12mg),这被认为是不利的。
此外,雌三醇经皮给药会导致很大程度上恒定的雌三醇血液水平,这实际上对骨骼具有积极作用,但也引起对子宫粘膜不必要的作用。
发明内容
因此,本发明的目的在于提供一种用于给予雌三醇的药物,其经口给药并适用于治疗更年期和/或绝经期后的疾病,并尽可能避免前述已知的经口给药剂型的给药的缺点。
令人惊奇地发现通过含有雌三醇和/或至少一种雌三醇药理学上可接受的酯的单层或多层膜状药物可以达到这一目的。
具体实施方式
适合的雌三醇药理学上可接受的酯为,例如,雌三醇三乙酸酯、雌三醇三丙酸酯、雌三醇-3-乙酸酯、雌三醇-16-乙酸酯、雌三醇-16,17-二乙酸酯、雌三醇-3,17-二硫酸酯、雌三醇-16,17-二硫酸酯、雌三醇-3-硫酸酯、雌三醇-17-硫酸酯、雌三醇-3-半琥珀酸酯或雌三醇-16,17-半琥珀酸酯。
雌三醇和/或雌三醇药理学上可接受的酯可任选与至少一种促孕素组合包含在所述膜状药物中。
根据本发明的膜状药物,在舌下或口腔施用该药物,通过口腔粘膜使雌三醇和/或雌三醇药理学上可接受的酯以及在可能情况下另外包含在该药物中的助孕素能够穿过粘膜吸收。由于唾液的作用,膜状药物中含有的活性物质从膜状药物中释放,随后可通过口腔粘膜吸收。这样,避免造成口服雌三醇快速失活的所谓的“首过效应”。因此,为了达到与用经口或经皮用药的雌三醇显著更高的剂量相同的全身效应,相对已知的雌三醇给药形式,从本发明的药物中释放的雌三醇和/或雌三醇酯的剂量可减少到低于2mg/24h,优选减少到约200μg/24h。
此外,通过口腔或舌下施用雌三醇,口腔粘膜没有观察到发生类似于在阴道施用雌激素时所观察到的阴道上皮细胞层增殖和角质化的变化。
在阴道中的这些变化可能是以下所观察到的事实的原因,即采用同样的治疗和剂量,在雌三醇在阴道使用一段时间后可测得的血液中的雌三醇水平下降,而经口腔粘膜经粘膜给药则不下降。因此,只要使用根据本发明的膜状药物进行更年期疾病的治疗,即使在长期使用的情况下,在作为使用部位的口腔粘膜应该不会出现不必要的显示恶化的变化的吸收状态。
根据本发明的膜状剂型为小厚度药物。这些膜状药物的厚度为0.01mm~5mm,优选0.03~3mm,特别优选0.05~2mm,更加优选为0.1~1mm。本发明药物的面积是0.5~20cm2,优选面积为1~10cm2。本发明药物的形状可变化。它们可以是圆形、椭圆形、三角形、矩形或多边形。
根据本发明的药物也称为“薄片(wafers)”,它们在吸湿后能够符合口腔粘膜的不规则表面轮廓。此外,根据本发明的药物为可凝胶化的或能够溶胀。
在优选的实施方案中,本发明的膜状药物制剂在它们使用前已经柔软,并能够从唾液吸湿。
根据本发明的膜状药物制剂的活性物质含量为0.5~40wt%,优选为1~30wt%,特别优选为5~20wt%。
所述膜状药物由含有聚合物的层构成或包括至少一层含有聚合物的层,该含有聚合物的层作为活性物质的贮库。该层含有所述活性物质,并且在唾液的作用下能够释放。在该含有聚合物的贮库层中,聚合物部分的量为10~90wt%,优选20~70wt%,特别优选30~60wt%。
适用于制备作为活性物质贮库的层的所述聚合物可选自包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷聚合物、聚氨酯、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基乙烯基醚-马来酸酐)、淀粉、淀粉衍生物、天然树胶、藻酸盐、果胶和明胶、支链淀粉(pullulan)、凝胶形成蛋白质、壳聚糖、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶、黄原胶、黄蓍胶、右旋糖苷和如乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、醋酸纤维素的纤维素醚的组。
所述聚合物可单独使用或与另一种组合使用,以制备具有如粘附、释放或分解性的所需要性能的根据本发明的药物。
在其最简单的实施方案中,本发明的膜状药物由单一聚合物层组成。与膜状药物有关的其它实施方案具有双层或多层结构,其中至少一层含有活性物质。如果这些实施方案的多层含有一/多种活性物质,这些层可以在其活性物质含量和其活性物质组分方面不同,但还可以在聚合物组分及由此产生的粘附性和分解性方面不同。
根据本发明的药物可以另外含有一种或多种本领域技术人员已知的非活性成分。这些非活性成分可选自以下组中的一种或多种:乳化剂,包括聚乙氧基失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙氧基脂肪醇和卵磷脂;增塑剂,包括:聚乙二醇、丙三醇和其它多元醇,高级醇例如十二烷醇、十一烷醇或辛醇,山梨醇、甘露醇和其它糖醇,右泛醇和甘油三酯;填充剂,包括高分散性二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、白垩和淀粉;着色剂;甜味剂和芳香剂;湿润剂;防腐剂;pH调节剂和抗氧化剂;分解促进剂;改善通过粘膜吸收雌二醇的渗透促进剂,例如脂肪酸和脂肪酸酯、多元醇如丙二醇、维生素E或轻质油(etherial oils)如薄荷醇。
这些非活性成分的比例相对于药物的总重可以最高达60wt%。优选地,非活性成分的比例为5~40wt%。通过加入一种或多种上述非活性成分,熟练的技术人员能够对所述含有活性物质的膜状药物的化学和物理性质施加影响,例如,以使所希望的柔性、粘膜粘附性、溶胀能力或分解能力以及扩散性可调节。
根据优选的实施方案,所述膜状药物将使长效活性物质延缓释放。所述活性物质优选在4h的期间释放,特别优选在6h的期间释放,并更优选在8h的期间释放。通过每天一次在4h、6h或8h内脉冲式释放所述活性物质,可能在治疗上所希望的中枢神经系统、阴道上皮和泌尿生殖组织产生效应,而不会诱发在胚胎学术语上具有相同起源的阴道和泌尿生殖组织中的萎缩。
脉冲式给药,例如,可有助于提高子宫/阴道离解。在这方面,根据本发明的药物可在治疗更年期疾病中提高雌三醇和雌三醇酯的组织特异性。
在根据本发明的另一优选实施方案中,所述活性物质在24h或更长期间释放。由此可能达到基本上恒定的血药浓度,由于其在骨骼中的良好效果,特别适用于治疗骨质疏松症。
为了实现在双层或多层药物中延缓活性物质释放,至少一个含有所述活性物质的聚合物层具有延缓活性药物释放。
为了实现延缓活性物质的释放,所述膜状药物可优选配制成缓慢溶解或缓慢分解膜,其将仅在数小时后完全分解或完全溶解。优选其将仅在4h后、特别优选仅在6h后、更优选仅在8h后或甚至仅在24h后完全分解或完全溶解。
根据优选实施方案,根据本发明的膜状药物是粘膜粘附药物的。特别优选的实施方案是仅有一个粘膜粘附表面。这使所述药物制剂在使用期间能够粘附在口腔粘膜上,而且所述活性物质可通过口腔粘膜在使用部位直接吸收。
在特别优选的实施方案中,在与所述粘膜粘附表面相对的一侧,所述粘膜粘附药物具有一个活性药物不能渗透的层,以便在口腔粘膜使用时,可能实现定向的活性物质释放。
所述含有雌三醇和/或至少一种药理学上可接受的雌三醇酯的经口给药的膜状药物,可以另外含有至少一种在使用所述药物时同样地经过粘膜给药的来自促孕素的组的另一活性剂,以便在使用雌三醇与至少一种促孕素组合的激素替代疗法中,只需要施用单一药物制剂。
根据本发明的膜状药物可以通过熟练技术人员原则上已知的方法制备,例如通过使用包括聚合物、活性剂和选择性的非活性成分和溶剂的液体涂布惰性载体,例如通过刮刀涂布(knifecoating)、喷涂或挤压方法。干燥由此制得的薄膜层。在多层膜的情况下,可以用相同的方式对已有的膜层施用一次或多次涂布,或者分别制备随后叠层。
本发明的经口施用的膜状药物,含有雌三醇和/或至少一种药学上可接受的雌三醇酯,其单独或与至少一种促孕素组合,可用于治疗更年期疾病和/或激素替代疗法。
有利地,在使用根据本发明的药物时,激素替代疗法或更年期疾病的治疗可使用低于2mg/24h的雌三醇的剂量进行,优选使用约200μg/24h的活性物质剂量。
特别地,通过根据本发明的药物,使每日一次脉冲式给药雌三醇或其药理学上可接受的酯4h、优先6h、或特别优选的为8h成为可能,与经皮给药相比,除了较小给药量外还能够改善组织特异性。
Claims (18)
1、一种用于经口给药、特别是口腔给药的膜状药物,其特征在于,该药物包含单独或与至少一种促孕素组合的作为活性物质的雌三醇和/或至少一种雌三醇药理学上可接受的酯。
2、根据权利要求1所述的药物,其特征在于,该药物由一层含有聚合物的层构成或包括至少一层含有聚合物的层,该含有聚合物的层包含一种或多种所述活性物质,并作为活性物质的贮库。
3、根据权利要求2所述的药物,其特征在于,该药物具有至少一层含有活性物质的双层或多层结构。
4、根据权利要求2或3所述的药物,其特征在于,所述含有聚合物的层或至少一层含有聚合物的层能够延缓活性物质释放。
5、根据权利要求4所述的药物,其特征在于,该药物优选在4小时期间,特别优选在6小时期间,并更加优选在8小时期间,在时间上以延缓的方式释放所述活性物质。
6、根据权利要求4所述的药物,其特征在于,该药物在24小时期间或更长时间的期间释放所述活性物质。
7、根据前述任一项权利要求所述的药物,其特征在于,该药物在水性介质中可凝胶化或能够溶胀。
8、根据前述任一项权利要求所述的药物,其特征在于,该药物在水性介质中缓慢溶解或缓慢分解。
9、根据权利要求8所述的药物,其特征在于,该药物仅在4小时后、优选仅在6小时后、特别优选仅在8小时后、或甚至仅在24小时后完全分解或完全溶解。
10、根据前述任一项权利要求所述的药物,其特征在于,该药物释放活性物质的剂量小于2mg/24h,优选约200μg/24h。
11、根据前述任一项权利要求所述的药物,其特征在于,该药物为粘膜粘附的或包括至少一个粘膜粘附表面。
12、根据权利要求11所述的药物,其特征在于,避开所述粘膜粘附表面的层对所述活性物质是不可渗透的。
13、根据权利要求2~12任一项所述的药物,其特征在于,在所述含有聚合物的层中聚合物部分为10~90wt%,优选为20~70wt%,以及特别优选为30~60wt%。
14、根据前述任一项权利要求所述的药物,其特征在于,该药物的活性物质的含量为0.5~40wt%,优选为1~30wt%,以及特别优选为5~20wt%。
15、根据前述任一项权利要求所述的药物,其特征在于,所述药物的厚度为0.01mm~5mm,优选为0.03~3mm,特别优选为0.05~2mm,以及更加优选为0.1~1mm。
16、雌三醇和/或至少一种雌三醇药学上可接受的酯在制备经口给药并用于治疗更年期疾病的膜状药物中的用途。
17、根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述膜状药物是根据权利要求1~15任一项所述的药物。
18、根据权利要求1~15任一项所述的药物用于治疗更年期疾病的用途。
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