CZ299383B6 - Náplast s obsahem steroidu, zpusob její výroby a použití - Google Patents
Náplast s obsahem steroidu, zpusob její výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299383B6 CZ299383B6 CZ20010091A CZ200191A CZ299383B6 CZ 299383 B6 CZ299383 B6 CZ 299383B6 CZ 20010091 A CZ20010091 A CZ 20010091A CZ 200191 A CZ200191 A CZ 200191A CZ 299383 B6 CZ299383 B6 CZ 299383B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- estradiol
- composition according
- gestagen
- weight
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 5
- 239000011505 plaster Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 24
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 23
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 7
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical class O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 4
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 claims description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 claims 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000004840 adhesive resin Substances 0.000 abstract description 3
- 229920006223 adhesive resin Polymers 0.000 abstract description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 19
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 17
- -1 diethylene glycol monoalkyl ether Chemical class 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 4
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;1h-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1.C1=CC=C2OC=CC2=C1 KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- CBKJLMZJKHOGEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)ethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCC1CO1 CBKJLMZJKHOGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2,4-dioxopentan-3-yl)alumanyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)[Al](C(C(C)=O)C(C)=O)C(C(C)=O)C(C)=O XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHZUSWLNCPZLX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-methyl-2h-indazole Chemical compound FC1=CC=C2C(C)=NNC2=C1 JTHZUSWLNCPZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N Estradiol undecylate Natural products C1CC2=CC(O)=CC=C2C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)C1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEXGWVOAPQSMX-VIHHZYQKSA-N [(6r,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-6-hydroxy-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1([C@H](O)C2)=CC(=O)CC[C@@H]1[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]2(C)CC1 NVEXGWVOAPQSMX-VIHHZYQKSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001893 acrylonitrile styrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950005281 estradiol undecylate Drugs 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- SCUZVMOVTVSBLE-UHFFFAOYSA-N prop-2-enenitrile;styrene Chemical compound C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 SCUZVMOVTVSBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N quinestrol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)CC2=CC=3OC1CCCC1 PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N 0.000 description 1
- 229960001424 quinestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004215 skin function Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/58—Adhesives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Medicínská samolepivá kompozice pro transdermálníaplikaci estrogenu v kombinaci s gestagenem obsahuje (a) 25 až 90 hmotn. % samolepivého akrylátového kopolymeru, (b) 1 až 15 hmotn. % filmotvornéhoakrylátového kopolymeru, obsahujícího kysele reagující funkcní skupiny, (c) 1 až 30 hmotn. % lepivost zvyšujících prísad lepivé pryskyrice, (d) 0,2až 2,0 hmotn. % estrogenu a (e) 1 až 5 hmotn. % gestagenu. Je urcena pro výrobu léciva k profylaxia ošetrování klimakterických obtíží.
Description
(57) Anotace:
Medicínská samolepivá kompozice pro transdermální aplikaci estrogenů v kombinaci s gestagenem obsahuje (a) 25 až 90 hmotn. % samolepivého akrylátového kopolymerů, (b) 1 až 15 hmotn. % filmotvomého akrylátového kopolymerů, obsahujícího kysele reagující funkční skupiny, (c) 1 až 30 hmotn. % lepivost zvyšujících přísad lepivé pryskyřice, (d) 0,2 až 2,0 hmotn. % estrogenů a (e) 1 až 5 hmotn. % gestagenu.
Je určena pro výrobu léčiva k profylaxi a ošetřování klimakterických obtíží.
CO
CZ 299383 B
Náplast s obsahem steroidů, způsob její výroby a použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká medicínské kompozice k transdermální aplikaci estrogenu v kombinaci s gestagenem.
Dosavadní stav techniky
Při kutánní aplikaci účinných látek se usiluje o systemické působení léčiv. Vzhledem k omezené permeabilitě kůže se pro to hodí především substance, které se aplikují v nízkých dávkách (denní dávky do 10 mg).
Kutánní použití má smysl tehdy, když je velký podíl účinné látky po orální dávce při první pasáži metabolizován sliznicí žaludečně-střevního kanálu resp. zadržován játry (first-pass-efekt) a/nebo když má účinná látka v plasmě nízký poločas existence. Naproti tomu jsou nevhodné látky s vysokým alergizačním potenciálem právě tak jako ty, které působí lokální iritaci. Jsou-li splněny základní předpoklady, představuje pak kutánní aplikace alternativu k orálnímu dávkování.
Vynález se týká účinnou látku obsahujícího zařízení, které ve stanovené době, na stanovené místo, kontinuálně uvolňuje jedno nebo více léčiv v předem určeném stupni. Zařízení tohoto druhuje charakterizováno exaktním programem zpracování a označuje se jako terapeutický systém. Protože systém podle vynálezu se přilepuje jako náplast na kůži, aby se docílil systemický efekt, mluví se v této souvislosti o transdermálním terapeutickém systému (TTS).
Vynález se týká přípravku s vysokým stupněm účinnosti, to jest přípravek vede k vysoké biovyu30 žitelnosti léčiv. Dosahuje se toho tím, že je silně zredukována předsystemická eliminace obcházením zažívacího traktu, při čemž účinnost léčiv je nezávislá na stupni vyprázdnění žaludku a intestinální motilitě.
Účinek léčiva může být s určitou časovou prodlevou v každé době přerušen jednoduchým odstra35 něním přípravku. Koncentrace v plasmě může být nastavena v terapeutickém rozsahu bez vrcholových a spodních hodnot. V důsledku toho se přípravek vyznačuje regulovatelností absorpčního děje.
Přípravek podle vynálezu má vysokou spolehlivost z hlediska dodržování terapeutického plánu pacientem, protože frekvence aplikace je ve srovnání s konvenčními orálními formami silně snížena. Dále může být zpravidla zmenšeno aplikované množství účinné látky. Z toho vyplývá zvýšená bezpečnost terapie.
Estradiol, estron (estrogen) a progesteron (gestagen) jsou přirozené ženské sexuální hormony.
Sexuální hormony slouží k vytváření primárních a sekundárních pohlavních znaků. Mají vliv na růst a stavbu těla, jakož i na hospodaření s vodou a minerály. Sexuální hormony utvářejí dále průběh menstruačního cyklu ženy.
Přirozené sexuální hormony, jejich deriváty, jakož i strukturní analogy jsou nasazovány při hor50 monální antikoncepci, při substituční terapii nebo při ošetřování různých onemocnění.
Hlavní oblast aplikace sexuálních hormonů je na poli postmenopauzální hormonální substituce. Substituce slouží k prevenci klimakterických potíží (teplotní návaly, závratě, tachykardie, pocení, pocit strachu, dráždivost, oslabování koncentrace, poruchy spánku atd.). Dále mají být tak zabra55 ňovány změny na močových a pohlavních orgánech, kardiovaskulární změny podmíněné hyper- 1 CZ 299383 B6 lipoproteinovými anemiemi, kožní atrofie nebo osteoporóza, jakož i další chorobné projevy. Pro tento účel se podává estrogen v kombinaci s gestagenem.
Nasazovány mohou být kupříkladu následující estrogeny: 17-3-estradiol, 17-a-estradiol, 17—β— estradiolcypionát, 17-p-ethinylestradiol, 3,17-P-estradioldienanthát, 17~3_estradiolvalerát, 17β-estradiolbenzoát, 17^-estradiolundecylát, 17-deacetylnorgestimát, norgestimát, mestranol a quinestrol. Vyjmenované estrogeny jsou charakterizovány aromatickou hydroxylovou skupinou resp. jejím etherem.
ío Protože přirozený gestagen progesteron vykazuje pro substituční terapii nevyhovující farmakokinetické vlastnosti, bylo syntetizováno mnoho modifikovaných produktů. Zde lze jmenovat například: 19-norprogesteron, norethisteronacetát, norethisteron, ethisteron, melengestrol, norgestrel, levonorgestrel, gestoden, hydroxyprogesteronkapronát, medroxyprogesteronacetát, ethynodioldiacetát, 17-a-hydroxyprogesteron, megestrolacetát, lynestrenol, desogestrel, allyl15 estrenol, chlormadinon a chlormadinonacetát. Typickým strukturním znakem většiny sloučenin je struktura 3-keto-4-enu.
Podává-li se estradiol orálně, je vzhledem ke svojí špatné rozpustnosti ve vodě absorbován jen z malé části. Absorbovaný podíl podléhá vysokému first-pass-efektu. Při tom se tvoří početné metabolity, které už estrogenní účinek nemají a vedou k účinkům vedlejším. Orální dávkování vede dále k nefýsiologické fluktuaci hladiny hormonu v krvi. Mimoto musí být v závislosti na first-pass-efektu podávána vysoká množství estradiolu a tím jsou podmiňovány další vedlejší účinky.
Ideální aplikaci pro estradiol by byla pomalá intravenosní infuse, což však vhodné není. Transdermálním podáváním se dají dosáhnout téměř ideální podmínky. Při tom se obchází first-passefekt a v plasmě se docilují koncentrace, které odpovídají fýsiologické hladině hormonu v krvi premenopauzální ženy (40 až 60 pg/ml). Další výhodou transdermální dávky proti orální aplikaci je, že denní dávka může být snížena na 50 pg/den.
Hlavní riziko, které je spojeno s postmenopauzálním dávkováním estradiolu je hyperstimulace endometria, spojená se zvýšeným rizikem hyperplasie resp. degenerace. Nad to dále při monoterapii estradiolu vystupují vzrůstající poruchy menstruace. Aby se tato rizika zmenšila, je smysluplné podávat estradiol v kombinaci s gestagenem. Pro zabránění hyperplasie je při transdermál35 ním dávkování denně zapotřebí 200 až 300 pg norethisteronacetátu nebo odpovídajícího ekvivalentu. Ve srovnání s tím se při perorálním dávkování vyžaduje 0,7 až 1 mg/den [Wiseman L. R. a McTavish D., Transdermal Estradiol /Norethisteron?A Review of its Pharmacological Properties and Clinical Use in Postmenopausal Women, Drug & Aging, Vol. 4, No. 3, 1994, 238-256].
Kombinované TTS se směsí pro transdermální aplikaci estrogenů, zvláště estradiolu, v kombinaci s gestagenem, zejména norethisteronacetátem, jsou již známé a na trhu dostupné (např. Estracomb®). Nevýhodou je jejich složitá skladba. Tak Estracomb® obsahuje dva oddíly, které slouží jako rezervoáry pro účinnou látku. Dále je obsažena řídicí membrána pro kontrolované podávání účinné látky. Vzhledem k prostor vyžadujícím oddílům je systém velmi tlustý a proto pro nošení nekomfortní.
Příklady pro jednoduše strukturované matricové systémy pro transdermální aplikaci estradiolu v kombinaci s gestagenem jsou popsány v EP 0 695 177 Bl. Ve WO 96/40087 je popsán matricový systém pro transdermální aplikaci estradiolu na základě zesíťovaného akrylátového polyme50 ru.
Při skladování TTS matricového typu obsahujících steroidy vyvstávají mezi jiným dva problémy stability: účinné látky mohou rekrystalovat nebo být odbourávány.
-2CZ 299383 B6
Rekry stal izace se projeví, když je překročena koncentrace nasycení odpovídající účinné látky. Překročení koncentrace nasycení může mít za následek změnu modifikace. Tak estradiol přijetím krystalové vody má sklon k tvorbě semihydrátu, který vzhledem ke svojí menší rozpustnosti rekrystaluje. Dále existuje možnost tvorby směsných krystalů. Rozpustnost směsných krystalů je při tom menší než rozpustnost pro nasycení u jednotlivých komponent. V důsledku rekry stal izace ubývá termodynamická aktivita a permeační stupeň účinných látek skrze kůži. Terapeutická účinnost přípravku je tím ohrožena.
Pro zabránění rekrystalizace estradiolu jsou popisovány různé možnosti. V patentu US 5 676 968 ío popisovaný systém obsahuje v oddíle obsahujícím účinnou látku pomocné látky, které jsou označovány jako „inhibitory krystalizace“ a mají působit proti procesu krystalizace. Jsou zde jmenovány zejména oxid křemičitý a makromolekulámí substance jako polyvinylpyrrolidon nebo jeho kopolymery s vinylacetátem. V patentu US 5 711 962 a ve WO 97/23227 je pro zabraňování krystalizace popisován přídavek oktyldodekanolu. Ve WO 96/05814 je popisován systém, který jako součást matrice obsahuje bezvodý glycerol. Bezvodý glycerol je v každém poměru mísitelný s vodou, je silně hygroskopický a může být používán jako vodu odnímající prostředek. Je-li bezvodý glycerol skladován společně se semihydrátem estradiolu, může mu odnímat krystalovou vodu. Bezvodý glycerol je takto vhodným prostředkem pro zabraňování rekrystalizace běhen skladování. Ve WO 96/05815 se popisuje přidávání vodu vázajících minerálních podílů k matrici obsahující účinnou látku tak, že se brání rekrystalizací estradiol semihydrátu. Jako minerální podíly jsou jmenovány na příklad bezvodý síran vápenatý, oxid zinečnatý, oxid hořečnatý, oxid křemičitý, silikagel, mastek a další substance. V DE 42 37 453 je navrženo použití sušicích prostředků v primárním balení. EP 0 186 019 Al popisuje použití vodou bobtnajícího polymeru pro oddalování krystalizace předložené účinné látky nad její koncentrací nasycení.
V EP 0 695 177 B1 je popisován systém, který obsahuje estradiol v koncentraci blízké nasycení. Teprve po nalepení na kůži je přijetím vody překročena koncentrace nasycení a tak je zvýšena termodynamická aktivita. Stupeň přesycení hydratizované matrice a tím difusi účinné látky pokožkou při tom určuje a-tokoferol. α-Tokoferol v této souvislosti slouží ke zlepšení rozpustnosti ve vodě a k zabránění rekrystalizace během skladování.
Během skladování jsou steroidy (hormony a kortikoidy) v závislosti na použitých pomocných látkách více nebo méně silně odbourávány. Při tom musí být brány v úvahu rozličné mechanismy odbourávání. Jednou se projevují zmýdelňovací reakce, které vedou k hydrofilnějším sloučeninám, podruhé oxidační reakce, které vedou k neúčinným produktům. Zvláště velmi citlivé jsou steroidy, které vykazují parciální strukturu 3-keto—4-enu. Za tuto nestabilitu jsou mezi jiným činěny zodpovědné kysele reagující skupiny. Tak WO 97/03629 popisuje systém s nosičem, který nevykazuje žádnou kyselou funkci a netvoří takovou ani během skladování, v DE 195 48 322 Al je popisována hormonová náplast s norethisteronacetátem, která má při skladování dobrou stabilitu. Stability se při tom dosahuje použitím určité směsi polymerů. Ve WO 97/23227 se popisuje, že odbourávání norethisteronacetátu je závislé na obsahu vlhkosti v matrici. Vzhledem k tomu je výhodné, když se při výrobě pracuje s vysušeným vzduchem a když do primárního balení je integrován sušicí prostředek (např. síran sodný nebo vápenatý). Je dále popsáno, že se stabilita norethisteronacetátu zlepší, když se během vyrábění rozpustí účinná látka ve směsi rozpouštědel sestávající z methylethylketonu aethanolu.
Vedle zmíněných problémů se stabilitou musí být zajištěna terapeutická účinnost TTS. Terapeutická účinnost se určuje rozsahem permeace kůží. Pro zajištění dostatečné permeace se často nasazují látky, které ji zvyšují. V patentu US 5 676 968 je příkladně pro zvýšení permeace estradiolu popsáno použití 1,2-propandiolu a izopropylmyristátu. Jako látku zvyšující permeaci estra50 diolu a norethisteronacetátu popisuje EP0 811 381 Al použití mastných alkoholů s diethylenglykolmonoalkyletherem. Patent US 5 686 097 uvádí pro podporu penetrace kombinace estrogen/gestagen použití monoglyceridů a esterů mléčné kyseliny.
Použití penetraci zvyšujících látek není ovšem vždy bez problémů. Mnohé z aplikovaných sub55 stancí způsobují kožní iritace. Pro zmenšení těchto iritací se často používají další pomocné látky,
-3CZ 299383 B6 které mají proti tomu působit. Zde lze na příklad jmenovat glycerol a ethery polyglycerolů. Vedle zmírňujících efektů účinkuje glycerol positivně rovněž na stupeň permeace. Je nevýhodné, že glycerol silně snižuje kohezi polyakrylátové matrice. Zhoršení koheze se projevuje zvýšenou „lepivostí“, zvýšeným „studeným tokem“, přenosem lepidla na ochrannou fólii nebo ulpíváním zbytků lepidla na kůži po odstranění systému. Pro obecné zlepšování koheze systémů s vysokým obsahem kapalných nebo změkčujících komponent se v patentu US 5 306 503 uvádí přídavek tak zvaných filmotvomých činidel.
ío Podstata vynálezu
Úkolem předkládaného vynálezu bylo dát k disposici jednoduše uspořádaný TTS tak zvaného matricového systému, s nákladově příznivou skladbou, pro transdermální aplikaci estrogenu, zvláště estradiolu, v kombinaci s gestagenem, zejména norethisteronacetátem, který poskytuje efektivní terapii léčiv klimakterických potíží.
Matricové systémy se vyznačují tím, že v polymemí matrici existují účinné látky jemně rozptýleny (rozpuštěny nebo dispergovány). Matrice má při tom funkci rezervoáru a funkci lepící. Zatímco u membránového systému se transdermální příjem účinné látky dalekosáhle reguluje řídicí membránou, přebírá u matricových systémů tuto funkci kůže. Výroba účinnou látku obsahující matrice se uskuteční velmi jednoduše.
Tato úloha se podle význaku hlavního patentového nároku řeší samolepivou kompozicí pro transdermální aplikaci na bázi polyakrylátu. Preferované a výhodné formy provedení vykazují význa25 ky vedlejších patentových nároků.
Kompozice na bázi polyakrylátu mají velmi nízký alergenní potenciál a jsou proto vhodné pro delší aplikaci. Lepivost samotných polymerů je při tom dána na základě distribuce molekulové hmotnosti a použitých monomerů.
Pro výrobu kompozic na bázi polyakrylátu podle vynálezu se používají akrylová kyselina a/nebo alkylakrylová kyselina, zejména kyselina methakrylová nebo její deriváty, zvláště alkylestery. Mezi alkylestery akrylové kyseliny a/nebo methakrylové kyseliny se dává přednost těm s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku, zejména methyl-, ethyl-, η-butyl-, izobutyl-, pentyl35 2-ethylbutyl-, η-hexyl-, heptyl-, η-oktyl-, izooktyl-, 2-ethylhexyl-, η-decyl-, izodecyl-, ndodecyl- a stearyl-akrylátu resp. -methakrylátu. Vedle toho mohou být na skladbě polymeru/ kopolymeru zúčastněny další komonomery. Příklady jsou-akryl- a/nebo methakrylamid, hydroxyalkylester a polyalkylenglykolester akrylové a/nebo methakrylové kyseliny, dusík obsahující monomery akrylové a/nebo methakrylové kyseliny nebo jejich soli, ethylen, vinylacetát, vinyl40 propionát, vinylbutyrát, vinylpyrrolidon, vinylchlorid, vinyltoluen, akrylonitril, styren a jim podobné.
K výrobě systému podle vynálezu se s výhodou používá akrylátový kopolymer, který obsahuje 2-ehylhexylakrylát, vinylacetát, hydroxyethylakrylát a glycidylmethylakrylát.
Aby se zajistila terapeutická účinnost je použit glycerol jako permeaci zvyšující činidlo. K tomu musí být glycerol zapracován do matrice ve větším množství. Problémem je, že glycerol ve větších množstvích snižuje kohezi matrice. Aby se působilo proti tomuto efektu, přidává se k akrylátovému základu další polymer, který sám o sobě lepivý není, avšak má velmi dobré filmotvorné vlastnosti. Tento filmotvomý polymer má na kohezi matrice positivní vliv. Jako dobře se hodící se ukázaly polymery na bázi polyakrylové resp. polymethakrylové kyseliny ajejich estery.
Pro výrobu systému podle vynálezu se používá filmotvomý akrylátový kopolymer s 10 až 90 hmotn. % kyseliny methakrylové a 10 až 90 hmotn. % methylmetakrylátu. Je překvapující, že přídavek kysele reagující komponenty nevede ke zesílenému odbourávání zapracovaného hor-4CZ 299383 B6 monu s parciální strukturou 3-keto—4-enu. To stojí v jasném protikladu k pokusným výsledkům popsaným ve WO 97/03629. Nasazení jmenovaného polymeru naproti tomu přispívá spíše ještě ke stabilitě. Na obrázku 1 je zobrazen vliv Eudragitu L 100 na tvorbu produktů odbourání norethisteronacetátu. Čísly 1 až 3 označené sloupce představují známé produkty odbourání (nor5 dion, 6-P-hydroxynorethisteronacetát a norethisteron). Osa z udává ktomu příslušející retenční doby odpovídající provedeným RP-HPLC. Osay udává procentuální hodnoty vzniklých produktů odbourání ve vztahu na celkovou plochu v RP-HPLC chromatogramu. Druhá řada zprava na ose x ukazuje, že se ve formulaci, která neobsahuje žádný Eudragit L 100 tvoří většina produktů odbourání. S přibývajícím obsahem Eudragitu L 100 (zprava do leva, 1 až 10% ío Eudragitu L 100, vztaženo na sušinu) ubývá suma produktů odbourání. TTS byly skladovány měsíce při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti.
Pro zlepšení koheze se s výhodou zapracovávají přídavné látky, nejlépe kovové ionty jako hliníku nebo titanu.
Pokud se lepivá síla matrice přídavkem filmotvomého polymeru sníží, lze tomu účinně odpomoci přimíšením lepivých pryskyřic. Jako lepivě se chovající prostředky mohou být při výrobě kompozic podle vynálezu použity kalafunové pryskyřice, polyterpenické pryskyřice, ropné pryskyřice, kumaron-indenové pryskyřice, terpenfenolové pryskyřice, uhlovodíkové pryskyřice, kapalné polybutenové pryskyřice a jim podobné.
Přehled obrázku na výkrese
Obrázek 1: Vliv Eudragitu L 100 na stabilitu norethisteroacetátu.
V následujícím je vynález blíže objasněn na příkladu.
Příklady provedení vynálezu
Bylo smíseno 1,4 g estradiolu, 7,5 g norethisteronacetátu, 105 g akrylátového lepidla (Durotak® 387-2287), 46 g lepivé pryskyřice (např. Hercolyn® DE), 10 g Eudragitu L 100, 30 g glycerolu, 15 g acetylacetonu a 0,1 g aluminiumacetylacetonátu (4 hmotn. % v ethylacetátu). Roztok byl pomocí špachtle nanesen na silikonizovanou polyesterovou folii (např. Hostaphan®) o tloušťce mokré vrstvy 200 pm. Vlhký fdm byl 30 minut sušen při 50 °C a potom laminován s polyesterovou fólií (např. Hostaphanem®). Plošná hmotnost tímto způsobem zhotoveného lepivého fdmu obnášela 80,4 g/m2. Z laminátu byl pomocí vhodného razidla vyseknut TTS požadované velikosti a uskladněn pro zkoumání stability při různých teplotách.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Medicínská samolepivá kompozice pro transdermální aplikaci estrogenů v kombinaci s gestagenem, vyznačená tím,že obsahuje (a) 25 až 90 hmotn. % samolepivého akrylátového kopolymeru, (b) 1 až 15 hmotn. % filmotvomého akrylátového kopolymeru, který obsahuje 10 až
45 90 hmotn. % methakrylové kyseliny a 10 až 90 hmotn. % methylmethakrylátu, (c) 1 až 30 hmotn. % přísad lepivé pryskyřice zvyšujících lepivost, (d) 0,2 až 2,0 hmotn. % estrogenů a (e) 1 až 5 hmotn. % gestagenu.
-5 CZ 299383 B6
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že samolepivý akrylátový kopolymer obsahuje 2-ethylhexylakrylát, vinylacetát, hydroxy ethylakrylát a glycidylmethakrylát.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačená 5 kalafuny.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačená terpenová pryskyřice.
ío
5. Kompozice podle nároku 1, v y z n a č e n á kohezi.
6. Kompozice podle nároku 5,vyznačená kovový iont, nejlépe hliníku nebo titanu.
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačená ména 17-P-estradiol.
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačená 20 zejména norethisteronacetát.
9. Kompozice podle nároku 1, vyznačená dého glycerolu.
t í m , že lepivost zvyšující přísadou je derivát t í m , že lepivost zvyšující přísadou je polyt í m , že je v ní obsažena přísada zvyšující t í m , že se u přísady zvyšující kohezi jedná o t í m , že estrogenem je derivát estradiolu, zejt í m , že gestagenem je derivát norethisteronu, tím, že obsahuje 1 až 20 hmotn. % bezvo25 10. Použití kompozice podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva k proíýlaxi a ošetřování klimakterických obtíží.
1 výkres
-6CZ 299383 B6 co n
o
TJ c
□ «·«·# •cg «0) o
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19830651A DE19830651A1 (de) | 1998-07-09 | 1998-07-09 | Steroidhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200191A3 CZ200191A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ299383B6 true CZ299383B6 (cs) | 2008-07-09 |
Family
ID=7873430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010091A CZ299383B6 (cs) | 1998-07-09 | 1999-07-07 | Náplast s obsahem steroidu, zpusob její výroby a použití |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1093361B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002520271A (cs) |
| KR (1) | KR100550889B1 (cs) |
| CN (1) | CN1187042C (cs) |
| AR (1) | AR019901A1 (cs) |
| AT (1) | ATE238779T1 (cs) |
| AU (1) | AU749850B2 (cs) |
| BR (1) | BR9911960B1 (cs) |
| CA (1) | CA2336654C (cs) |
| CZ (1) | CZ299383B6 (cs) |
| DE (2) | DE19830651A1 (cs) |
| DK (1) | DK1093361T3 (cs) |
| ES (1) | ES2201742T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303553A3 (cs) |
| IL (2) | IL140670A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01000125A (cs) |
| NZ (1) | NZ509214A (cs) |
| PL (1) | PL192091B1 (cs) |
| RU (1) | RU2218915C2 (cs) |
| TR (1) | TR200100023T2 (cs) |
| TW (1) | TW527197B (cs) |
| WO (1) | WO2000002540A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200100129B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10025971B4 (de) * | 2000-05-25 | 2004-09-02 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung |
| DE10141652B4 (de) * | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
| JP5021124B2 (ja) * | 2001-08-29 | 2012-09-05 | 日東電工株式会社 | 医療用粘着組成物、それを用いた医療用粘着テープおよび経皮吸収用テープ製剤 |
| DE10157745A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-26 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von 17alpha-Estradiol |
| ATE372772T1 (de) * | 2004-07-13 | 2007-09-15 | Schering Oy | Retardiertes freigabesystem mit kontrollierter initialabgabe |
| JP5084496B2 (ja) * | 2005-02-04 | 2012-11-28 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5306503A (en) * | 1990-06-25 | 1994-04-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Patch with a high content of softening ingredients |
| EP0848960A2 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | Röhm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3910578A1 (de) * | 1989-03-29 | 1990-10-04 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| DE4339400A1 (de) * | 1993-11-18 | 1995-05-24 | Hexal Pharma Gmbh | Wirkstoffpflaster |
| DE4336557C2 (de) * | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| US5554381A (en) * | 1993-08-09 | 1996-09-10 | Cygnus, Inc. | Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally |
| FR2719770A1 (fr) * | 1994-05-11 | 1995-11-17 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Système matriciel pour administration transdermique d'ibuprofène et procédé de préparation. |
| KR960009648A (ko) * | 1994-08-29 | 1996-03-22 | 배순훈 | 텔레비전의 방송국명 표시장치 |
| DE19500662C2 (de) * | 1995-01-12 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster und seine Verwendung |
| DE19548332A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-07-10 | Rotta Res Bv | Hormonpflaster |
| DE19700913C2 (de) * | 1997-01-14 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen |
-
1998
- 1998-07-09 DE DE19830651A patent/DE19830651A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-06 TW TW088111471A patent/TW527197B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 AU AU50332/99A patent/AU749850B2/en not_active Expired
- 1999-07-07 DK DK99934611T patent/DK1093361T3/da active
- 1999-07-07 BR BRPI9911960-9A patent/BR9911960B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 MX MXPA01000125A patent/MXPA01000125A/es active IP Right Grant
- 1999-07-07 RU RU2001102044/15A patent/RU2218915C2/ru active
- 1999-07-07 WO PCT/EP1999/004756 patent/WO2000002540A1/de active IP Right Grant
- 1999-07-07 CN CNB998084514A patent/CN1187042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 PL PL345537A patent/PL192091B1/pl unknown
- 1999-07-07 JP JP2000558800A patent/JP2002520271A/ja active Pending
- 1999-07-07 TR TR2001/00023T patent/TR200100023T2/xx unknown
- 1999-07-07 EP EP99934611A patent/EP1093361B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 NZ NZ509214A patent/NZ509214A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 HU HU0303553A patent/HUP0303553A3/hu unknown
- 1999-07-07 ES ES99934611T patent/ES2201742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 DE DE59905337T patent/DE59905337D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 AT AT99934611T patent/ATE238779T1/de active
- 1999-07-07 IL IL14067099A patent/IL140670A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-07 KR KR1020017000090A patent/KR100550889B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 AR ARP990103303A patent/AR019901A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-07 CA CA002336654A patent/CA2336654C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 CZ CZ20010091A patent/CZ299383B6/cs unknown
-
2001
- 2001-01-01 IL IL140670A patent/IL140670A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-05 ZA ZA200100129A patent/ZA200100129B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5306503A (en) * | 1990-06-25 | 1994-04-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Patch with a high content of softening ingredients |
| EP0848960A2 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | Röhm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200100129B (en) | 2002-04-05 |
| DK1093361T3 (da) | 2003-08-25 |
| HUP0303553A2 (hu) | 2004-03-01 |
| JP2002520271A (ja) | 2002-07-09 |
| CN1187042C (zh) | 2005-02-02 |
| HUP0303553A3 (en) | 2011-08-29 |
| DE19830651A1 (de) | 2000-01-13 |
| EP1093361B1 (de) | 2003-05-02 |
| KR100550889B1 (ko) | 2006-02-10 |
| DE59905337D1 (de) | 2003-06-05 |
| PL345537A1 (en) | 2001-12-17 |
| RU2218915C2 (ru) | 2003-12-20 |
| BR9911960A (pt) | 2002-04-23 |
| TR200100023T2 (tr) | 2001-07-23 |
| AR019901A1 (es) | 2002-03-20 |
| AU749850B2 (en) | 2002-07-04 |
| MXPA01000125A (es) | 2002-06-04 |
| CZ200191A3 (en) | 2001-05-16 |
| CN1308528A (zh) | 2001-08-15 |
| AU5033299A (en) | 2000-02-01 |
| ES2201742T3 (es) | 2004-03-16 |
| PL192091B1 (pl) | 2006-08-31 |
| BR9911960B1 (pt) | 2009-08-11 |
| TW527197B (en) | 2003-04-11 |
| KR20010074644A (ko) | 2001-08-04 |
| CA2336654C (en) | 2007-10-16 |
| NZ509214A (en) | 2003-05-30 |
| CA2336654A1 (en) | 2000-01-20 |
| WO2000002540A1 (de) | 2000-01-20 |
| EP1093361A1 (de) | 2001-04-25 |
| IL140670A0 (en) | 2002-02-10 |
| ATE238779T1 (de) | 2003-05-15 |
| IL140670A (en) | 2007-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1835722B (zh) | 激素透皮递送系统:组合物和方法 | |
| US7045145B1 (en) | Transdermal contraceptive delivery system and process | |
| CN101940790B (zh) | 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用 | |
| CA2391430C (en) | Improved transdermal contraceptive delivery system and process | |
| CA2770408C (en) | Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith | |
| EP2343979B1 (en) | Transdermal delivery | |
| US20050142175A1 (en) | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers | |
| EP1541137B1 (en) | Transdermal delivery system of gestodene | |
| CZ299383B6 (cs) | Náplast s obsahem steroidu, zpusob její výroby a použití | |
| AU2004298930B2 (en) | Transdermal delivery system of hormones without penetration enhancers | |
| HK1074801B (en) | Transdermal delivery system of gestodene | |
| HK1132682B (en) | Transdermal delivery system of hormones without penetration enhancers |