PL192091B1 - Lecznicza kompozycja samoprzylepna do transdermalnego podawania estrogenu w połączeniu z gestagenem i jej zastosowanie - Google Patents

Abstract

1. Lecznicza kompozycja samoprzylepna do transdermalnego podawania estrogenu w po- laczeniu z gestagenem, znamienna tym, ze zawiera: (a) 25 - 90% wagowych samoprzylepnego kopolimeru akrylanowego, (b) 1 - 15% wagowych blonotwórczego kopolimeru akrylanowego, zawierajacego 10 - 90% wagowych kwasu metakrylowego i 10 - 90% wagowych metakrylanu metylu, (c) 1 - 30% wagowych dodatków zwiekszajacych kleistosc, (d) 0,2 - 2,0% wagowych estrogenu, (e) 1 - 5% wagowych gestagenu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest lecznicza kompozycja samoprzylepna do transdermalnego podawania estrogenu w połączeniu z gestagenem i jej zastosowanie.

W przypadku transdermalnego podawania substancji czynnej dąży się do ogólnoustrojowego działania leku. Ze względu na ograniczoną przepuszczalność skóry, nadają się do tego przede wszystkim substancje podawane w niskich dawkach (dawka dzienna do 10 mg).

Podawanie transdermalne ma sens wtedy, gdy po podaniu doustnym duża część substancji czynnej przy pierwszym przejściu przez błonę śluzową kanałów żołądkowo-jelitowych ulega metabolizmowi lub jest zatrzymywana przez wątrobę (efekt pierwszego przejścia) i/lub gdy okres półtrwania substancji czynnej w osoczu jest niewielki. Natomiast nie nadają się do tego celu substancje o potencjalnie silnym działaniu alergicznym oraz substancje miejscowo drażniące. Jeśli te podstawowe przesłanki są spełnione, to transdermalne podawanie jest alternatywą podawania doustnego.

Wynalazek dotyczy zawierającej substancję czynną kompozycji uwalniającej w sposób ciągły jeden lub większą liczbę leków, z uprzednio określoną szybkością przez ustalony czas i w ustalonym miejscu. Tego rodzaju kompozycja charakteryzuje się dokładnym programem leczniczym i jest określana jako system terapeutyczny. Ponieważ taki system nalepia się w postaci plastra na skórę dla uzyskania efektu ogólnoustrojowego, w związku z tym mówi się o transdermalnym systemie terapeutycznym (TTS).

Wynalazek dotyczy kompozycji o wysokim stopniu skuteczności, to znaczy, że kompozycja zapewnia wysoką biodostępność leków. Osiąga się to w ten sposób, że bardzo zmniejsza się przedustrojową eliminację poprzez ominięcie przewodu pokarmowego, przy czym skuteczność leku jest niezależna od szybkości opróżniania żołądka i od motoryki jelitowej.

Działanie leku może być przerwane w każdym czasie, z pewnym opóźnieniem czasowym, przez proste usunięcie jego preparatu. Stężenie w osoczu może być nastawione w zakresie terapeutycznym, bez pików i minimów. Tak więc istnieje możliwość kontrolowania procesu wchłaniania.

Kompozycja według wynalazku odznacza się dużą niezawodnością pod względem dostosowywania się pacjentów do zaplanowanej terapii, ponieważ częstość stosowania jest znacznie zmniejszona w porównaniu do znanych leków doustnych. Poza tym ilość stosowanej substancji czynnej zazwyczaj może być zmniejszona. Zatem zależne od wielkości dawki działanie uboczne może być również mniejsze lub nawet całkowicie wyeliminowane. W wyniku tego zwiększa się bezpieczeństwo terapii.

Estradiol, estron (estrogen) i progesteron (gestagen) są naturalnymi żeńskimi hormonami płciowymi. Hormony płciowe służą do wykształcenia pierwszorzędowych i drugorzędowych cech płciowych. Mają one pewien wpływ na wzrost i budowę ciała oraz na gospodarkę wodną i bilans mineralny. Poza tym hormony płciowe decydują o przebiegu cyklu miesiączkowego u kobiet.

Naturalne hormony płciowe, ich pochodne oraz analogi strukturalne stosuje się w antykoncepcji hormonalnej, terapii substytucyjnej lub w leczeniu różnych chorób.

Główną dziedziną stosowania hormonów płciowych jest pomenopauzalna substytucja hormonów. Substytucja służy do zapobiegania dolegliwościom klimakteryjnym (uderzenia gorąca, zawroty głowy, częstoskurcz, pocenie się, uczucie lęku, drażliwość, obniżenie zdolności koncentracji uwagi, zaburzenia snu itp.). Poza tym powinno się przeciwdziałać zmianom w narządach moczowych i narządach płciowych, zmianom sercowo-naczyniowym uwarunkowanym hiperlipoproteinemią, zanikowi skóry lub osteoporozie oraz innym objawom chorobowym. W tym celu podaje się estrogen w połączeniu z gestagenem.

Przykładowo można stosować następujące estrogeny: 17-e-estradiol, 17-a-estradiol, cypionian 17-e-estradiolu, 17-β-etynyloestradiol, dienantan 3,17-β-estradiolu, walerianian n^-estradiolu, benzoesan n^-estradiolu, undecenian n^-estradiolu, 17-deacetylonorgestymat, norgestymat, mestranol i chinestrol. Wymienione estrogeny zawierają aromatyczną grupę hydroksylową lub eterową.

Ponieważ naturalny gestagen progesteron wykazuje właściwości niewystarczające dla terapii substytucyjnej, zsyntezowano liczne zmodyfikowane produkty. Przykładowo można wymienić:

19-norprogesteron, octan noretysteronu, noretysteron, etysteron, melengestrol, norgestrel, lewonorgestrel, gestoden, heksanian hydroksyprogesteronu, octan medroksyprogesteronu, dioctan etynodiolu, 17-α-hydroksyprogesteron, octan megestrolu, linestrenol, dezogestrel, alliloestrenol, chloromadinon ioctan chloromadinonu. Typową cechą strukturalną większości tych związków jest struktura 3-keto-4-en.

PL 192 091 B1

Gdy estradiol jest podawany doustnie, to ze względu na jego słabą rozpuszczalność w wodzie jest on wchłaniany tylko w niewielkiej części. Wchłonięta część podlega w dużym stopniu efektowi pierwszego przejścia. Powstają przy tym liczne produkty przemiany materii, nie wykazujące działania charakterystycznego dla estrogenu i prowadzące do skutków ubocznych. Poza tym podawanie doustne prowadzi do niefizjologicznych fluktuacji poziomu hormonów we krwi. Ponadto ze względu na efekt pierwszego przejścia trzeba podawać wysokie dawki estradiolu. Powoduje to występowanie dalszych działań ubocznych.

Idealną drogą podawania estradiolu byłby powolny wlew dożylny. Nie jest to jednak praktyczne. Dzięki podawaniu transdermalnemu można stworzyć prawie idealne warunki. Unika się przy tym zjawiska efektu pierwszego przejścia i osiąga stężenie w osoczu odpowiadające fizjologicznemu poziomowi hormonów we krwi u kobiet przed menopauzą (40 - 60 pg/ml). Dalszą zaletą dawek transdermalnych, w porównaniu do podawania doustnego, jest możliwość zmniejszenia dziennej dawki do 50 μg/dzień.

Głównym ryzykiem związanym z pomenopauzalnym podawaniem estradiolu jest nadmierne pobudzenie śluzówki macicy, związane z ryzykiem zwiększenia liczby komórek albo ze zwyrodnieniem. Poza tym przy monoterapii estradiolem występują zwiększone zaburzenia krwawienia miesięcznego. W celu zmniejszenia tego ryzyka rozsądne jest podawanie estradiolu w połączeniu z innym gestagenem. Przy podawaniu transdermalnym dla uniknięcia zwiększenia liczby komórek potrzeba dziennie około 200 - 300 μg octanu noretysteronu lub odpowiedniego równoważnego związku. W porównaniu do tego, przy podawaniu doustnym wymagana jest dawka 0,7 - 1 mg/dziennie [Wiseman L. R. iMcTavish D., Transdermal Estradiol/Norethisterone: A Review of its Pharmacological Properties and Clinical Use in Postmenopausal Women, Drug & Aging, tom 4, nr 3, 1994, 238-256].

Złożone TTS z kompozycją do transdermalnego podawania estrogenu, zwłaszcza estradiolu, wpołączeniu z gestagenem, zwłaszcza octanem noretysteronu, są już znane i dostępne na rynku (np. Estracomb®). Wadą jest ich skomplikowana budowa. Estracomb® zawiera dwa przedziały służące jako zbiorniki substancji czynnej. Ponadto zawierają one również błonę regulującą do kontrolowanego uwalniania substancji czynnej. Ponieważ przedziały zajmują sporą przestrzeń, system jest bardzo gruby i dlatego bardzo niewygodny przy noszeniu.

Przykłady prosto zbudowanych systemów matrycowych do transdermalnego podawania estradiolu w połączeniu z gestagenem opisano w opisie patentowym EP 0 695 177 B1. W publikacji WO96/40087 opisano system matrycowy na bazie usieciowanego polimeru akrylanowego, przeznaczony do transdermalnego podawania estradiolu.

W EP-A-0 848 960 opisano środki przylepne i wiążące do dermalnych i transdermalnych systemów terapeutycznych, zawierające (a1) 55- 99,9% wag. kopolimeru (met)akrylanowego, (a2) 0,1 - 45% wag. polimerów akrylanowych lub (met)akrylanowych zawierających grupy kwasowe oraz (b) 25 - 80% wag., w przeliczeniu na łączną ilość (a1) i (a2), plastyfikatora. Jako stosowane leki wymieniono hormony.

Przy przechowywaniu zawierających steroidy preparatów TTS typu matrycowego występują między innymi dwa problemyzwiązane z ich trwałością: substancje czynne mogą ulegać rekrystalizacji lub rozkładowi.

Rekrystalizacja występuje wtedy, gdy jest przekroczone stężenie odpowiedniej substancji czynnej w stanie nasycenia. Przekroczenie stężenia w stanie nasycenia może być skutkiem zmiany modyfikacyjnej. Tak więc wskutek wchłaniania wody krystalizacyjnej estradiol ma skłonność do tworzenia semihydratów, które krystalizują ze względu na ich słabą rozpuszczalność. Poza tym istnieje możliwość powstawania kryształów mieszanych. Rozpuszczalność kryształów mieszanych jest mniejsza niż rozpuszczalność pojedynczego składnika w stanie nasycenia. Wskutek rekrystalizacji zmniejsza się aktywność termodynamiczna i szybkość przenikania substancji czynnej przez skórę. Terapeutyczna skuteczność preparatu jest więc zagrożona.

Opisano różne możliwości zapobiegania rekrystalizacji estradiolu. System opisany w opisie patentowym US 5 676 968 zawiera w przedziale z substancją czynną substancję pomocniczą określaną jako „środek hamujący krystalizację, który powinien przeciwdziałać krystalizacji. W szczególności, wtym kontekście można wymienić tlenek krzemu i substancje wielkocząsteczkowe, takie jak poliwinylopirolidon lub jego kopolimery z octanem winylu. W opisie patentowym US 5 711 962 i publikacji WO 97/23227 opisano dodawanie oktylododekanolu dla zapobiegania krystalizacji. W publikacji WO 96/05814 opisano system zawierający bezwodną glicerynę jako składnik matrycy. Bezwodna gliceryna miesza się w każdym stosunku z wodą, jest silnie higroskopijna i może być stosowana jako środek odciągający wodę. Gdy bezwodna gliceryna jest przechowywana razem z semihydratem es4

PL 192 091 B1 tradiolu, to może odciągać wodę krystalizacyjną. Bezwodna gliceryna jest zatem odpowiednim środkiem zapobiegającym rekrystalizacji podczas przechowywania. W publikacji WO 96/05815 opisano dodatek wiążących wodę składników mineralnych do matrycy zawierającej substancje czynne. Jako składniki mineralne wymieniono np. bezwodny siarczan wapnia, tlenek cynku, tlenek magnezu, ditlenek krzemu, żel krzemionkowy, talk i inne podobne substancje. W opisie patentowym DE 42 37 453 zaproponowano stosowanie środków suszących w pierwotnych opakowaniach preparatów. W EP 0186 019 A1 opisano zastosowanie pęczniejących pod wpływem wody polimerów do opóźniania krystalizacji substancji czynnej występującej w stężeniu przekraczającym rozpuszczalność w stanie nasycenia. W opisie patentowym EP 0695 177 B1 opisano system zawierający estradiol w stężeniu bliskim stanu nasycenia. Dopiero po naklejeniu na skórę stężenie w stanie nasycenia zostaje przekroczone wskutek wchłaniania wody, a więc podwyższa się aktywność termodynamiczna. W tym przypadku α-Tokoferol określa stopień przesycenia uwodnionej matrycy, a zatem i dyfuzję substancji czynnej przez skórę. α-Tokoferol polepsza rozpuszczalność substancji czynnej i zapobiega rekrystalizacji podczas przechowywania preparatu.

Steroidy (hormony i kortykoidy), w zależności od stosowanych substancji pomocniczych, ulegają w większym lub mniejszym stopniu rozkładowi podczas przechowywania preparatów. Pod uwagę bierze się różne mechanizmy rozkładu. Z jednej strony występują reakcje zmydlania prowadzące do związków hydrofilowych, a z drugiej strony reakcje utleniania prowadzące do produktów nieaktywnych. Szczególnie wrażliwe są steroidy zawierające w cząsteczce ugrupowanie 3-keto-4-enu. Uważa się, że za tę nietrwałość odpowiadają między innymi grupy reagujące kwasowo. Tak więc w WO 97/03629 opisano system z nośnikiem, nie zawierającym żadnych grup kwasowych i w którym nie powstają takie grupy podczas przechowywania systemu. W DE 195 48 332 A1 opisano plaster zawierający hormon octan noretysteronu, odznaczający się dobrą trwałością przy przechowywaniu. Wtym przypadku trwałość osiągnięto dzięki zastosowaniu określonych mieszanin polimerów. W WO 97/23227 opisano, że rozkład octanu noretysteronu zależy od zawartości wilgoci w matrycy. Korzystne jest zatem, gdy proces wytwarzania prowadzi się w suchym powietrzu, a w opakowaniach pierwotnych umieszcza się środek suszący (np. siarczan sodu lub wapnia). Poza tym opisano, że trwałość octanu noretysteronu polepsza się, gdy podczas wytwarzania substancję czynną rozpuszcza się w mieszaninie rozpuszczalników, składającej się z ketonu metylowo-etylowego i etanolu.

Oprócz wymienionych problemów związanych z trwałością trzeba zapewnić skuteczność działania TTS. Terapeutyczna skuteczność jest określona wielkością przenikalności przez skórę. Dla zapewnienia wystarczającej przenikalności często stosuje się środki zwiększające przenikalność. Na przykład w opisie patentowym US 5 676 968 opisano przykładowo zastosowanie 1,2-propanodiolu i mirystynianu izopropylu do zwiększania przenikania estradiolu. W EP 0811 381 A1opisano zastosowanie alkoholi tłuszczowych w połączeniu z eterem monoalkilowym glikolu dietylenowego jako środka zwiększającego przenikanie estradiolu i octanu noretysteronu. W opisie patentowym US 5 686 097 ujawniono zastosowanie monoglicerydów i estrów mleczanowych do zwiększania przenikania mieszaniny estrogenu i gestagenu.

Zastosowanie środków zwiększających przenikanie nie zawsze nie budzi wątpliwości. Wiele stosowanych substancji powoduje podrażnienia skóry. Dla zmniejszenia tego podrażnienia często stosuje się inne substancje pomocnicze, przeciwdziałające temu zjawisku. Przykładowo można wymienić glicerynę ipolietery gliceryny. Oprócz działania uśmierzającego gliceryna wpływa również dodatnio na szybkość przenikania. Wadą jest to, że gliceryna znacznie zmniejsza kohezję matrycy poliakrylanowej. Pogorszenie kohezji przejawia się zwiększoną przylepnością, podwyższonym zimnym wypływem, przenoszeniem kleju na folię ochronną lub pozostawaniem resztek kleju na skórze po usunięciu systemu. Dla polepszenia kohezji systemu o wysokiej zawartości ciekłych lub zmiękczających składników, w opisie patentowym US 5 306 503 (EP 464 573) zaproponowano dodawanie tak zwanych substancji błonotwórczych.

Istniała zatem potrzeba opracowania preparatu TTS o prostej budowie, tak zwanego systemu matrycowego, zawierającego tanie składniki, przeznaczonego do transdermalnego podawania estrogenu, zwłaszcza estradiolu, w połączeniu z gestagenem, zwłaszcza z octanem noretysteronu, zapewniającego skuteczną terapię lękową dolegliwości klimakteryjnych.

Systemy matrycowe charakteryzują się tym, że rozdrobniona substancja czynna (rozpuszczona lub zdyspergowana) znajduje się w matrycy polimerowej, spełniającej funkcję zbiornika i kleju. Podczas gdy w przypadku systemu membranowego transdermalne wchłanianie substancji czynnej jest regulowane w dużym stopniu przez zintegrowaną membranę regulującą, to w systemie matrycoPL 192 091 B1 wym ta funkcja jest przejmowana przez skórę. Wytwarzanie matrycy zawierającej substancję czynną jest bardzo proste.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że uzyskano preparat o wymaganych właściwościach dzięki samoprzylepnej kompozycji na bazie poliakrylanów, o odpowiednim składzie.

Zgodna z wynalazkiem lecznicza kompozycja samoprzylepna do transdermalnego podawania estrogenu w połączeniu z gestagenem, charakteryzuje się tym, że zawiera:

(a) 25-90% wagowych samoprzylepnego kopolimeru akrylanowego, (b) 1 -15% wagowych błonotwórczego kopolimeru akrylanowego, zawierającego 10 -90% wagowych kwasu metakrylowego i10 -90% wagowych metakrylanu metylu, (c) 1-30% wagowych dodatków zwiększających kleistość, (d) 0,2 -2,0% wagowych estrogenu, (e)1-5% wagowych gestagenu.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako samoprzylepny kopolimer akrylanowy zawiera akrylan 2-etyloheksylu, octan winylu, akrylan hydroksyetylu i metakrylan glicydylu.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako dodatek zwiększający kleistość zawiera pochodną kalafonii.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako dodatek zwiększający kleistość zawiera żywicę politerpenową.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera dodatek zwiększający kohezję.

W szczególności ta kompozycja jako dodatek zwiększający kohezję zawiera jony metali, korzystnie glinu lub tytanu.

Korzystna jest kompozycja, która jako estrogen zawiera pochodną estradiolu, zwłaszcza

17-e-estradiol.

Korzystna jest kompozycja, która jako gestagen zawiera pochodną noretysteronu, zwłaszcza octan noretysteronu.

Korzystnie kompozycja zawiera1-20% wagowych bezwodnej gliceryny.

Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompozycji zdefiniowanej powyżej do wytwarzania środka leczniczego do profilaktyki i leczenia dolegliwości klimakteryjnych.

Kompozycje na bazie poliakrylanów stanowią bardzo niewielkie potencjalne zagrożenie alergiczne i z tego powodu nadają się do długiego stosowania. Kleistość polimeru jest przy tym uzależniona jedynie od rozkładu masy cząsteczkowej i od stosowanego monomeru.

Do wytwarzania kompozycji według wynalazku na bazie poliakrylanów stosuje się kwas akrylowy i/lub kwas alkiloakryIowy, zwłaszcza kwas metakrylowy lub jego pochodne, a zwłaszcza estry alkilowe. Wśród estrów alkilowych kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego korzystne są estry o 1 - 18 atomach węgla w grupie alkilowej, a zwłaszcza akrylany lub metakrylany metylu, etylu, n-butylu, izobutylu, pentylu, 2-etylobutylu, n-heksylu, heptylu, n-oktylu, izooktylu, 2-etyloheksylu, n-decylu, izodecylu, n-dodecylu i stearylu. Ponadto do wytwarzania polimerów i kopolimerów można stosować inne komonomery. Przykładami są akryloamid i/lub metakryloamid, estry hydroksyalkilowe i polioksyalkilenowe kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego, monomery kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego zawierające atomy azotu lub ich sole, etylen, octan winylu, propionian winylu, maślan winylu, winylopirolidon, chlorek winylu, winylotoluen, akrylonitryl, styren i tym podobne związki.

Do wytwarzania kompozycji według wynalazku korzystnie stosuje się kopolimer akrylanowy, zawierający akrylan 2-etyloheksylu, octan winylu, akrylan hydroksyetylu i metakrylan glicydylu.

Aby zapewnić terapeutyczną skuteczność jako środek zwiększający przenikalność dodaje się glicerynę. Glicerynę trzeba wprowadzać w dużej ilości do matrycy. Prawdopodobnie duża ilość gliceryny zmniejsza kohezję matrycy. Aby przeciwdziałać temu zjawisku, do osnowy akrylanowej dodaje się dodatkowy polimer, który sam nie ma własności klejących, ale jest bardzo dobrym środkiem błonotwórczym. Taki błonotwórczy polimer ma korzystny wpływ na kohezję matrycy. Dobrze nadającymi się do tego celu okazały się polimery na bazie polikwasu akrylowego lub polikwasu metakrylowego i ich estrów.

Dowytwarzaniakompozycjiwedługwynalazku stosuje się błonotwórczy kopolimer akrylanu zawierający 10 - 90% wagowych kwasu metakrylowego i 10 - 90% wagowych metakrylanu metylu.

Zaskakujące jest, że dodatek kwasowo reagującego składnika nie prowadzi do intensywniejszego rozkładu wprowadzonych hormonów, zawierającychw cząsteczce ugrupowanie 3-keto-4-enu. Jest to jawnie sprzeczne z wynikami przeprowadzonych prób, opisanymi w publikacji WO97/03629. Zastosowanie wymienionych polimerów, w przeciwieństwie do wcześniejszych wyników, przyczyniasiędo

PL 192 091 B1 zwiększenia trwałości preparatu. Na fig. 1 przedstawiono wpływ Eudragitu L100 na powstawanie produktów rozkładu octanu noretysteronu. Słupki oznaczone numerami 1 - 3 przedstawiają znane produkty rozkładu (nordion, octan 6-e-hydroksynoretysteronu i noretysteron). Oś z oznacza odpowiednie wartości czasu retencji, uzyskane w wyniku analizy metodą RP-HPLC. Na osi ypodano procentową zawartość powstałych produktów rozkładu, w odniesieniu do całkowitej powierzchni chromatogramu RP-HPLC. Drugi rząd od prawej na osi xpokazuje,żewpreparacienie zawierającymwogóleEudragitu L100, powstało najwięcej produktówrozkładu. Wraz ze wzrastającą zawartością Eudragitu L100 (od prawej do lewej, 1 - 10% Eudragitu L100, w przeliczeniu na suchą masę) zmniejsza się łączna ilośćproduktówrozkładu. Preparaty TTS przechowywano 2 miesiące w tempe ratu rze 40°C, przy 75% względnej wilgotności powietrza.

Dla polepszenia kohezji wprowadzano substancje dodatkowe, korzystnie jony metali, takiejak jony glinu lubtytanu.

Gdyzdolność klejąca matrycy jest zmniejszona przez dodaniepolimerówbłonotwórczych, możnatemu zaradzić przez domieszanie żywic o silnych właściwościach klejących. Do wytwarzania preparatów według wynalazku jako środki nadające kleistość można stosować żywicę kalafoniową, żywice politerpenowe, żywice naftowe, żywice kumaronowo-indenowe, żywice fenolowo-terpenowe, żywice węglowodorowe, ciekłe żywice polibutenowe i tym podobne substancje.

Wynalazek zilustrowano poniższym przykładem.

Przykład

Zmieszano 1,4 g estradiolu, 7,5 g octanu noretysteronu, 105 g kleju akrylanowego (Durotak® 387-2287), 46 g żywicy klejącej (np. Hercolyn® DE), 10 g Eudragitu L100, 30 g gliceryny, 15 g acetyloacetonu i 0,1 g acetyloacetonianu glinu (4% wag. w octanie etylu). Roztwór naniesiono za pomocą rakli na silikonowaną folię poliestrową (np. Hostaphan®), tworząc warstwę o grubości 200 μm w stanie mokrym. Wilgotną warstwę wysuszono przez 30 minut w temperaturze 50°C, a następnie poddano laminowaniu folią poliestrową (np. Hostaphan®). Gramatura tak wytworzonej warstwy klejowej wynosiła około 80,4 g/m². Za pomocą odpowiedniego wykrojnika wykrojono z laminatu plastry o pożądanej wielkości i poddano je badaniom trwałości w różnych temperaturach.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Lecznicza kompozycja samoprzylepna do transdermalnego podawania estrogenu w połączeniuzgestagenem, znamienna tym, że zawiera:

   (a) 25 - 90% wagowych samoprzylepnego kopolimeru akrylanowego, (b) 1 -15% wagowychbłonotwórczegokopolimeruakrylanowego, zawierającego 10 - 90% wagowych kwasu metakrylowego i 10 - 90%wagowych metakrylanu metylu, (c) 1 - 30%wagowych dodatków zwiększających kleistość, (d) 0,2-2,0%wagowychestrogenu, (e) 1 -5%wagowych gestagenu.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako samoprzylepny kopolimerakrylanowyzawiera akrylan 2-etyloheksylu,octanwinylu,akrylanhydroksyetyluimetakrylanglicydylu.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako dodatek zwiększający kleistość zawierapochodnąkalafonii.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako dodatek zwiększający kleistość zawierażywicępoliterpenową.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1 , znamienna tym, że zawiera dodatek zwiększający kohezję.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jako dodatek zwiększający kohezję zawiera jony metali, korzystnie glinulubtytanu.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako estrogen zawiera pochodną estradiolu, zwłaszcza 17-e-estradiol.
8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym,że jako gestagen zawiera pochodną noretysteronu, zwłaszcza octan noretysteronu .
9. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 1 - 20% wagowych bezwodnej gliceryny.
10. 10. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1-7do wytwarzania środka leczniczego do profilaktyki i leczenia dolegliwości klimakteryjnych.