DE19832169A1 - Lokal anwendbare pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle - Google Patents

Lokal anwendbare pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle

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    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft lokal anwendbare, nicht systematisch wirkende, pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle, wie beispielsweise marginale Zahnbetterkrankungen, so daß langfristig eine Altersparadontose mit Zahnlockerung und einem Rückgang der Gingiva von den Zahnhälsen ausgeschlossen werden kann und die Anwendung von Zahnersatz rückläufig sein wird. DOLLAR A Diese pharmazeutischen Präparate enthalten estrogene Wirkstoffe - mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe 17alpha-Estradiol, 17beta-Estradiol, Estriol, Estron oder deren chemisch modifizierte Derivate -, die in niedriger Konzentration in lokalen Haftarzneiformen (Cremes, Gels) und/oder mundspezifischen und von der Mundschleimhaut gut resorbierbaren Arzneiformen, welche die Wirksubstanzen beispielsweise lingual, sublingual, peridontal oder bukkal zur Verfügung stellen, verarbeitet sind.

Description

Die Erfindung betrifft lokal anwendbare, nicht systemisch wirkende, pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle, wie beispielsweise marginale Zahn­ betterkrankungen.
Diese pharmazeutischen Präparate enthalten estrogene Wirkstoffe, die in niedriger Konzentration in lokalen Haftarzneiformen (Cremes, Gels) und/oder mundspezifischen und von der Mundschleimhaut gut resor­ bierbaren Arzneiformen, welche die Wirksubstanzen beispielsweise lin­ gual, sublingual, peridontal oder bukkal zur Verfügung stellen, verarbei­ tet sind.
Es ist bekannt, daß im höheren Lebensalter bei Frauen und Männern, bedingt durch hormonelle Umstellungen, körperliche Veränderungen auftreten, die sich u. a. durch Schlaflosigkeit, Hitzewallungen, Asthenie und Verminderung der Knochenmasse bemerkbar machen. Dabei wird auch der bukkal-dentale Status in erheblichem Maße beeinflußt.
In diesem Zusammenhang ist u. a. das Auftreten einer Kieferosteoporo­ se, die durch den Abfall von Knochendichte und Knochenschwund ge­ kennzeichnet ist, bemerkenswert. Kribbs PJ et al., J. Prosthet. Dent. 63: 86-89 und 218-222, 1990 weisen durch Knochendichtemessungen nach, daß die corticale Masse der Mandibula im Sinn einer allgemeinen Osteoporose signifikant reduziert ist.
Nach Jacobs R et al., Europ. J. Oral Sc. 104: 10-16, 1996 führt bei der Behandlung der Kieferosteoporose eine systemische Behandlung mit Estrogenen zu positiven Effekten.
Untersuchungen von v. Wowern N et al., J. Peridontol. 65: 1134-1138, 1994, belegen den Einfluß der Menopause auf die Mundschleimhaut und das paradontale Gewebe. Diese, durch Osteoporose bedingten pa­ radontalen Erkrankungen, führen zwangsläufig zu Zahnlockerung und sich anschließendem Zahnverlust.
Grodstein GA et al., J. Am. Dent. Assoc 127: 370-377, 1996 weist nach, daß eine systemisch hormonelle Substitution die ungünstigen Effekte der Menopause auf das bukko-dentale Gewebe (u. a. Zahnfleischblutun­ gen, Zahnsteinbildung, pathogene Bakterien) entscheidend reduziert und eine Verringerung des Risikos von Zahnverlust zu verzeichnen ist und die mit dem Zahnverlust einhergehende Notwendigkeit von Zahner­ satz minimiert wird.
Jedoch sind bisher nur therapeutisch-systemische Anwendungen von Hormonpräparaten bei Frauen beschrieben.
Einfach zu applizierende lokal wirkende Darreichungsformen zur Pro­ phylaxe und Therapie auftretender Atrophien der Mundschleimhaut sind nicht bekannt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einfach zu applizierende, pharmazeutische Präparate zu finden, die bei Frauen und Männern gleichermaßen prophylaktisch und therapeutisch atrophische Erschei­ nungen in der Mundhöhle, wie beispielsweise marginale Zahnbetter­ krankungen, günstig beeinflussen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß lokal anwend­ bare, nicht systemisch wirkende, pharmazeutische Präparate zur Pro­ phylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle gefunden wurden, die mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe 17α-Estradiol, 17β-Estradiol, Estriol, Estron oder deren chemisch mo­ difizierte Derivate enthalten.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind die Verbindungen
17α-Estradiol,
ent-17α-Estradiol,
8-Dehydro-17α-Estradiol (J811)
14α, 15α-Methylen-8-dehydro-17α-Estradiol (J861)
14β, 15β-Methylen-8-dehydro-17α-Estradiol (J1260)
17β-Estradiol
ent-17β-Estradiol
14β, 15β-Methylen-8-dehydro-estradiol
Estriol
6-Dehydro-estriol
9(11)-Dehydroestriol
Estron.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Präparate zur lingualen, peridontalen, sublingualen oder bukkalen Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln min­ destens eine in den Ansprüchen 1 und 2 aufgezeigte Verbindung als Wirkstoff enthalten, bevorzugt in den Konzentrationen von 0,05 bis 0,2%.
Bei den lingual, peridontal, sublingual oder bukkal wirkenden Arznei­ mittelformen kann es sich um Haftarzneiformen und/oder mundspezifi­ sche und von der Mundschleimhaut gut resorbierbare Arzneiformen handeln, wie beispielsweise perkutane Zubereitungsformen, z. B. Trans­ dermale Therapeutische Systeme (TTS), Gele, Salben oder Cremes oder Peroralia, z. B. Tabletten oder Lösungen, wobei im Falle der Haftarzneiformen zur Vermittlung der Haftwirkung makromolekulare Hilfsstoffe, wie Polyacrylate, Cellulosederivate usw. und/oder hydrotro­ pe Substanzen, wie Tenside, Zucker, Zuckeralkohole u. a. verwendet werden können.
Die Zubereitungsformen werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwen­ deten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der ge­ wünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.
Bevorzugt werden die pharmazeutischen Präparate mit einer Wirk­ stoffkonzentration von 0,05 bis 0,2% über einen Zeitraum von mehre­ ren Monaten bis zu 1 bis 2 Jahren prophylaktisch appliziert.
Die Vorteile der Erfindung ergeben sich im wesentlichen dadurch, daß pharmazeutische Präparate gefunden wurden, welche
  • - Estrogene enthalten und nicht systemisch wirken, da durch die erfin­ dungsgemäßen Arzneiformen erhebliche Anteile am Wirkstoff nicht durch "Abschlucken" gastrointestinal resorbiert und damit systemisch verfügbar werden,
  • - eine geringe Wirkstoffkonzentration- 0,05 bis 0,2% besitzen
  • - einfach zu applizieren sind,
  • - von der Mundschleimhaut gut zu resorbieren sind,
  • - und bei Frauen und Männern gleichermaßen prophylaktisch und the­ rapeutisch atrophische Erscheinungen in der Mundhöhle, wie bei­ spielsweise marginale Zahnbetterkrankungen, günstig beeinflussen, so daß langfristig eine Altersparadontose mit Zahnlockerung und ei­ nem Rückgang der Gingiva von den Zahnhälsen ausgeschlossen wer­ den kann und die Anwendung von Zahnersatz rückläufig sein wird.
Beispielrezepturen 1. Gel
Bestandteile
Ansatzmenge in g
Estriol, mikronisiert 0,10
AL=L<(Teilchengröße: 100%</= 20 µm)
Polyacrylsäure 1,00
NaOH-Lösung 10% ca. 2 (nach Bedarf)
Ethanol 96% 10,00
Natriumlaurylsulfat 0,50
Popylenglycol 10,00
Wasser auf 100,00
Die Polyacrylsäure wird in 30 Teilen Wasser kalt zum Quellen gebracht, danach die NaOH-Lösung langsam in die Aufquellung eingerührt, so daß ein neutrales Gel entsteht.
Natriumlaurylsulfat wir in 30 Teilen Wasser gelöst und Estriol darin suspendiert. Anschließend wird der Ethanolanteil zugefügt.
Die Estriol-Suspension wird in das Polyacrylatgel eingearbeitet und homogenisiert. Die Restmenge an Wasser wird zugefügt.
2. Tropfen
Bestandteile
Ansatzmenge in g
17α-Estradiol, mikronisiert 0,15
AL=L<(Teilchengröße: 100%</= 20 µm)
Popylenglycol 10,00
Hydroxyethylcellulose 300 0,5
Wasser auf 100,00
Die Hydroxyethylcellulose 300 läßt man im Wasser quellen. Danach wird 17α-Estradiol und Propylenglycol dazu gegeben und gut dispergiert.
Es entsteht eine feine Suspension.
3. Zahncreme
Bestandteile
Ansatzmenge in g
Estriol, mikronisiert 0,20
AL=L<(Teilchengröße: 100%</= 20 µm)
Natriumlaurylsulfat 1,00
Polyacrylsäure 2,00
Titandioxid 2,00
Menthol 0,10
Propylenglycol 10,00
Saccharinlösung 1% 2,50
NaOH-Lösung 10% ca. 4 (nach Bedarf)
p-Hydroxybenzoesäuremethyl- 0,15
AL=L<ester (Nipagin®M)
Wasser auf 100,00
Die Polyacrylsäure wird in 30 Teilen Wasser kalt zum Quellen gebracht, danach die NaOH-Lösung langsam in die Aufquellung eingerührt, so daβ ein neutrales Gel entsteht.
Estriol, Natriumlaurylsulfat und (Nipagin®M) wird in 15 Teilen Was­ ser suspendiert. Anschließend wird der Propylenglycol und Menthol zugefügt.
Die Estriol-Suspension wird in das Polyacrylatgel eingearbeitet und verteilt. Die Restmenge an Wasser wird zugefügt.
Das Titandioxid wird mit der Creme portionsweise angerieben.
Klinische Studie
Die aufgezeigten Systeme wurden im Rahmen einer klinischen Studie erprobt.
In einer doppelblinden, monozentrischen klinischen Studie wurden 30 weibliche Probanden im Alter von 60 bis 70 Jahren untersucht. Die Pro­ bandinnen wurden randomisiert entweder einer Verum-Gruppe oder ei­ ner Placebo-Gruppe zugeordnet. Die Behandlung bestand in der tägli­ chen Verwendung einer Zahncreme bei der morgendlichen und abendli­ chen Zahnpflege. Die Prüfmedikamentation in der Verumgruppe enthielt 0,1% Estriol, die der Placebo-Gruppe keinen Hormonzusatz. Die Be­ handlung erfolgte über einen Zeitraum von 6 Monaten. Vor Beginn der Behandlung und am Ende der Behandlung, nach 6 Monaten, erfolgte die Erhebung folgender Parameter durch den behandelnden Zahnarzt:
Beurteilung der sichtbaren supragingivalen Plaquebildung, Messung der Tiefe periodontaler Taschen, Kontrolle eines möglichen Zahnverlustes im Behandlungszeitraum, Beurteilung der Blutungsanfälligkeit der Gin­ giva nach vorsichtiger Manipulation, zytologische Untersuchung eines Gingivaabstriches gemäß Papanicolacou.
Ergebnisse der Studie
Von den ursprünglich in die Studie aufgenommenen 30 Probandinnen beendeten 27 Frauen die Studie regelrecht (14 in der Verumgruppe und 13 in der Placebo-Gruppe). 3 Probandinnen beendeten die Studie ohne Angabe von Gründen. Bei den erhobenen Parametern konnte ein deutli­ cher Effekt auf den Zustand der Mundschleimhaut in der Verumgruppe beobachtet werden. Die mit der hormonhaltigen Zahncreme behandelten Probandinnen zeigten eine deutlich geringere supragingivale Plaquebil­ dung im Vergleich zur Placebogruppe. Ebenso nahm die Taschentiefe um ca. 50% ab, während in der Placebogruppe keine signifikante Ver­ änderung der gemessenen Taschentiefe zu verzeichnen war. Die Blu­ tungsanfälligkeit der Gingiva bei der Inspektion durch den Zahnarzt war in der Behandlungsgruppe geringer. Der Zahnverlust in beiden Gruppen unterschied sich nicht, was mit dem relativ kurzen Behandlungszeit­ raum erklärt werden kann. Ebenso konnten keine Unterschiede bei der Beurteilung des zytologischen Abstrichs der Mundschleimhaut und an­ schließender Klassifikation der Zelltypen nach Papanikolaou gefunden werden. In beiden Gruppen konnte eine Dominanz intermediärer Zellen nachgewiesen werden, was für ausreichende Zellreifung spricht.
Die Ergebnisse belegen einen positiven Effekt einer lokalen Behand­ lung der Mundschleimhaut mit einer hormonalen Zahncreme, was ins­ besondere bei der Plaquebildung der periodontalen Taschenbildung und der Blutungsanfälligkeit gezeigt werden konnte.

Claims (3)

1. Lokal anwendbare, nicht systemisch wirkende, pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle, enthaltend mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe 17α-Estradiol, 17β-Estradiol, Estriol, Estron oder deren chemisch modifizierte Derivate.
2. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff
17α-Estradiol,
ent-17α-Estradiol,
8-Dehydro-17α-Estradiol (J811)
14α, 15α-Methylen-8-dehydro-17α-Estradiol (J861)
14β, 15β-Methylen-8-dehydro-17α-Estradiol (J1260)
17β-Estradiol
ent-17β-Estradiol
14β, 15β-Methylen-8-dehydro-estradiol
Estriol
6-Dehydro-estriol
9(11)-Dehydroestriol
Estron
ist.
3. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese lingual, peridontal, sublingual oder bukkal wirkende Arzneiformen sind.
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