WO2000003719A1 - Verwendung von estrogenen zur herstellung einer lokal anwendbaren zubereitung zur prophylaxe und therapie atrophischer erscheinungen in der mundhöhle - Google Patents

Verwendung von estrogenen zur herstellung einer lokal anwendbaren zubereitung zur prophylaxe und therapie atrophischer erscheinungen in der mundhöhle Download PDF

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Thomas Gräser
Sabine Fricke
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    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays

Definitions

  • the present invention relates to the use of estrogens, in particular 5-estradiol, 17 ⁇ -estradiol, estriol, estrone or their chemically modified derivatives, for the production of locally applicable, non-systemic pharmaceutical preparations for the prophylaxis and therapy of atrophic symptoms in the oral cavity.
  • the invention is therefore based on the object of providing easy-to-apply pharmaceutical preparations for the prophylaxis and therapy of atrophies of the oral mucosa, which have a favorable effect on atrophic phenomena in the oral cavity in women and men alike, such as marginal tooth bed diseases, tooth loosening or periodontal tooth loosening .
  • the object is achieved according to the invention by using an estrogen to produce a locally applicable, non-systemic pharmaceutical preparation for the prophylaxis and therapy of atrophic symptoms in the oral cavity.
  • Estrogen means any compound that is described in "Steroids", Steraloids Inc., Wilton NH, 11. Edition is described, which definition also includes non-steroidal estrogens described there. Other estrogens that are included in this definition are estrogen derivatives, estrogen metabolites and estrogen precursors as well as compounds that can bind to an estrogen receptor, as well as other compounds in which the result the binding triggers a characteristic estrogen effect. Mixtures of more than one estrogen are also included.
  • estrogens are 17 ⁇ -estradiol, 17ß-estradiol, estriol, estrone and their chemically modified derivatives.
  • the following compounds are preferably used: 17 ⁇ -estradiol, ent-17 ⁇ -estradiol, 8-dehydro-17-estradiol (J81 1), 14, 15-methylene-8-dehydro-17 ⁇ -estradiol (J861), 14ß, 15ß- Methylene-8-dehydro-17 ⁇ -estradiol (J 1260), 17ß-estradiol, ent-17ß-estradiol, 14ß, 15ß-methylene-8-dehydro-estradiol, estriol, 6-dehydroestriol, 9 (1 1) - dehydroestriol and Estron.
  • 8-dehydro-17 ⁇ -estradiol (J81 1) and 14 ⁇ , 15 ⁇ -methylene-8-dehydro-17 ⁇ -estradiol (J861) are particularly suitable because they do not have the undesirable genome-mediated side effects that are associated with a classical female hormone therapy would occur in men.
  • the pharmaceutical preparations contain low concentrations of estrogenic active ingredients in local adhesive medicinal forms (creams, gels) and / or mouth-specific medicinal forms which are readily absorbable by the oral mucosa and which make the active substances available, for example, iingually, sublingually, periodontally or buccally.
  • At least one of the above-mentioned estrogenic compounds is used as the active ingredient, preferably in concentrations of 0.05 to 0.2% by weight.
  • the Iingual, periodontal, sublingual or buccal drug forms can be self-adhesive and / or mouth-specific and act well absorbable drug forms from the oral mucosa, such as percutaneous preparation forms, for.
  • preparation forms are prepared in a known manner with the customary solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application with a suitable dosage.
  • the pharmaceutical preparations with an active ingredient concentration of 0.05 to 0.2% are preferably administered prophylactically over a period of from several months to 1 to 2 years.
  • the polyacrylic acid is brought to swell cold in 30 parts of water, then the NaOH solution is slowly stirred into the swelling, so that a neutral gel is formed.
  • Sodium lauryl sulfate is dissolved in 30 parts of water and estriol is suspended in it. Then the ethanol portion is added. The estriol suspension is worked into the polyacrylate gel and homogenized. The remaining amount of water is added.
  • the polyacrylic acid is brought to swell cold in 30 parts of water, then the NaOH solution is slowly stirred into the swelling, so that a neutral gel is formed.
  • Estriol, sodium lauryl sulfate and (Nipagin ® M) are suspended in 15 parts of water. Then propylene glycol and menthol are added. The estriol suspension is worked into the polyacrylate gel and distributed. The remaining amount of water is added. The titanium dioxide is rubbed in portions with the cream.
  • the systems shown were tested in a clinical study.
  • 30 female subjects between the ages of 60 and 70 were examined.
  • the subjects were randomly assigned to either a verum group or a placebo group.
  • Treatment consisted in the daily use of toothpaste for morning and evening dental care.
  • the test medication in the verum group contained 0.1% estriol, that in the placebo group no hormone addition.
  • the treatment was carried out over a period of 6 months.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Estrogenen, insbesondere 17 alpha -Estradiol, 17 beta -Estradiol, Estriol, Estron oder deren chemisch modifizierten Derivaten, in einem Verfahren zur Herstellung von lokal anwendbaren, nicht systemisch wirkenden, pharmazeutischen Präparaten zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle, wie beispielsweise marginalen Zahnbetterkrankungen.

Description

VERWENDUNG VON ESTROGENEN ZUR HERSTELLUNG EINER LOKAL ANWENDBAREN ZUBEREITUNG ZUR PROPHYLAXE UND THERAPIE ATROPHISCHER ERSCHEINUNGEN IN
DER MUNDHÖHLE
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Estrogenen, ins- 5 besondere von 17 -Estradiol, 17ß-Estradiol, Estriol, Estron oder deren chemisch modifizierten Derivaten, zur Herstellung von lokal anwendbaren, nicht systemisch wirkenden, pharmazeutischen Präparaten zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle.
0 Es ist bekannt, daß im höheren Lebensalter bei Frauen und Männern, bedingt durch hormoneile Umstellungen, körperliche Veränderungen auftreten, die sich u. a. durch Schlaflosigkeit, Hitzewallungen, Asthenie und Verminderung der Knochenmasse bemerkbar machen. Dabei wird auch der bukkal-dentale Status in erheblichem Maße beeinflußt. 5 In diesem Zusammenhang ist u. a. das Auftreten einer Kieferosteoporo- se, die durch den Abfall von Knochendichte und Knochenschwund gekennzeichnet ist, bemerkenswert. P. J. Kribbs et al. , J. Prosthet. Dent. 63, 86-89 und 218-222 (1990) weisen durch Knochendichtemessungen nach, daß die corticale Masse der Mandibula im Sinn einer allgemeinen 0 Osteoporose signifikant reduziert ist.
Nach R. Jacobs et al. , Europ. J. Oral Sc. 104, 10-16 (1996) führt bei der Behandlung der Kieferosteoporose eine systemische Behandlung mit Estrogenen zu positiven Effekten. Untersuchungen von N. v. Wowern et al. , J. Peridontol. 65, 1 134-1 138 5 (1994) belegen den Einfluß der Menopause auf die Mundschleimhaut und das paradontale Gewebe. Diese, durch Osteoporose bedingten, pa- radontalen Erkrankungen, führen zwangsläufig zu Zahnlockerung und sich anschließendem Zahnverlust. F. Grodstein et al. , J. Am. Dent. Assoc. 127, 370-377 (1996) weist nach, 0 daß eine systemisch hormoneile Substitution die ungünstigen Effekte der Menopause auf das bukko-dentale Gewebe (u. a. Zahnfleischblutungen, Zahnsteinbildung, pathogene Bakterien) entscheidend reduziert und eine Verringerung des Risikos von Zahnverlust zu verzeichnen ist und die mit dem Zahnverlust einhergehende Notwendigkeit von Zahnersatz minimiert wird.
Die vorstehend genannten Druckschriften beziehen sich nur auf thera- peutisch-systemische Anwendungen von Hormonpräparaten bei Frauen. Aus DE-A-19646392 sind Zubereitungen zur Anwendung in der Mundhöhle bekannt, die therapeutische Wirkstoffe, u. a. Sexualhormone, en- halten.
Einfach zu applizierende, lokal wirkende Darreichungsformen zur Pro- phylaxe und Therapie auftretender Atrophien der Mundschleimhaut sind nicht bekannt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einfach zu applizierende, pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie auftreten- der Atrophien der Mundschleimhaut bereitzustellen, die bei Frauen und Männern gleichermaßen atrophische Erscheinungen in der Mundhöhle, wie beispielsweise marginale Zahnbetterkrankungen, Zahnlockerung oder parandontale Zahnlockerung, günstig beeinflussen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Verwendung eines Estrogens zur Herstellung eines lokal anwendbaren, nicht systemisch wirkenden, pharmazeutischen Präparats zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle gelöst.
Unter Estrogen wird jede Verbindung verstanden, die in "Steroids", Ste- raloids Inc. , Wilton N. H. , 1 1 . Auflage beschrieben ist, wobei von dieser Definition auch nichtsteroidale Estrogene, die dort beschrieben sind, umfaßt werden. Weitere Estrogene, die von dieser Definition umfaßt werden, sind Estrogenderivate, Estrogenmetaboliten und Estrogenvor- stufen als auch solche Verbindungen, die an einen Estrogenrezeptor binden können, als auch weitere Verbindungen, bei denen das Ergebnis der Bindung eine kennzeichnende Estrogenwirkung auslöst. Umfaßt werden ebenso Gemische von mehr als einem Estrogen.
Beispiele von Estrogenen sind 17α-Estradiol, 17ß-Estradiol, Estriol, Estron und deren chemisch modifizierte Derivate.
Vorzugsweise werden die folgenden Verbindungen verwendet: 17α-Estradiol, ent-17α-Estradiol, 8-Dehydro-17 -Estradiol (J81 1 ), 14 , 15 -Methylen-8-dehydro-17α-Estradiol (J861 ), 14ß, 15ß-Methylen-8- dehydro-17α-Estradiol (J 1260), 17ß-Estradiol, ent-17ß-Estradiol, 14ß , 15ß-Methylen-8-dehydro-estradiol, Estriol, 6-Dehydroestriol, 9(1 1 )- Dehydroestriol und Estron.
Zur Therapie und Prophylaxe beim Mann sind 8-Dehydro-17α-Estradiol (J81 1 ) und 14α, 15α-Methylen-8-dehydro-17α-Estradiol (J861 ) besonders geeignet, da sie nicht die unerwünschten genomvermittelten Nebenwirkungen aufweisen, die bei einer klassischen Frauenhormontherapie beim Mann auftreten würden.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten estrogene Wirkstoffe in niedriger Konzentration in lokalen Haftarzneiformen (Cremes, Gels) und/oder mundspezifischen und von der Mundschleimhaut gut resorbierbaren Arzneiformen, welche die Wirksubstanzen beispielsweise iingual, sublin- gual, peridontal oder bukkal zur Verfügung stellen.
Bei der lingualen, peridontalen, sublingualen oder bukkalen Verabreichung wird neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln mindestens eine der vorstehend genannten estrogenen Verbindungen als Wirkstoff, bevorzugt in den Konzentrationen von 0,05 bis 0,2 Gew.-% verwendet.
Bei den Iingual, peridontal, sublingual oder bukkal wirkenden Arzneimittelformen kann es sich um Haftarzneiformen und/oder mundspezifische und von der Mundschleimhaut gut resorbierbare Arzneiformen handeln, wie beispielsweise perkutane Zubereitungsformen, z. B. transdermale therapeutische Systeme (TTS), Gele, Salben oder Cremes oder Perora- lia, z.B. Tabletten oder Lösungen, wobei im Falle der Haftarzneiformen zur Vermittlung der Haftwirkung makromolekulare Hilfsstoffe, wie Po- lyacrylate, Cellulosederivate usw. und/oder hydrotrope Substanzen, wie Tenside, Zucker, Zuckeralkohole u. a. verwendet werden können.
Die Zubereitungsformen werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.
Bevorzugt werden die pharmazeutischen Präparate mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,05 bis 0,2 % über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zu 1 bis 2 Jahren prophylaktisch appliziert.
Die Vorteile der Erfindung ergeben sich im wesentlichen durch die Ver- wendung von pharmazeutischen Präparaten, welche
- Estrogene enthalten und nicht systemisch wirken, da durch die erfindungsgemäßen Arzneiformen erhebliche Anteile am Wirkstoff nicht durch "Abschlucken" gastrointestinal resorbiert und damit systemisch verfügbar werden, - eine geringe Wirkstoffkonzentration 0,05 bis 0,2 % besitzen,
- einfach zu applizieren sind,
- von der Mundschleimhaut gut zu resorbieren sind,
- und bei Frauen und Männern gleichermaßen prophylaktisch und therapeutisch atrophische Erscheinungen in der Mundhöhle, wie bei- spielsweise marginale Zahnbetterkrankungen, günstig beeinflussen, so daß langfristig eine Altersparadontose mit Zahnlockerung und ei- nem Rückgang der Gingiva von den Zahnhälsen ausgeschlossen werden kann und die Anwendung von Zahnersatz rückläufig sein wird.
Beispielrezepturen
1. Gel
Bestandteile Ansatzmenqe in α
Estriol, mikronisiert 0, 10
(Teilchengröße: 100 % < 20 μm) Polyacrylsäure 1 ,00
NaOH-Lösung 10 % ca. 2 (nach Bedarf)
Ethanol 96 % 1 0,00
Natriumlaurylsulfat 0,50
Popylenglycol 10,00 Wasser auf 1 00,00
Die Polyacrylsäure wird in 30 Teilen Wasser kalt zum Quellen gebracht, danach die NaOH-Lösung langsam in die Aufquellung eingerührt, so daß ein neutrales Gel entsteht. Natriumlaurylsulfat wird in 30 Teilen Wasser gelöst und Estriol darin suspendiert. Anschließend wird der Ethanolanteil zugefügt. Die Estriol-Suspension wird in das Polyacrylatgel eingearbeitet und homogenisiert. Die Restmenge an Wasser wird zugefügt.
2. Tropfen
Bestandteile Ansatzmenqe in α
17α-Estradiol, mikronisiert 0, 15 (Teilchengröße: 100 % < 20 μm) Popylenglycol 1 0,00 Hydroxyethylcellulose 300 0,5 Wasser auf 100,00 Die Hydroxyethylcellulose 300 läßt man im Wasser quellen.
Danach wird 17 -Estradiol und Propylenglycol dazu gegeben und gut dispergiert. Es entsteht eine feine Suspension.
3. Zahncreme
Bestandteile Ansatzmenqe in q
Estriol, mikronisiert 0,20
(Teilchengröße: 100 % < 20 μm)
Natriumlaurylsulfat 1 ,00
Polyacrylsäure 2,00
Titandioxid 2,00
Menthol 0, 10
Propylenglycol 10,00
Saccharinlösung 1 % 2,50
NaOH-Lösung 10 % ca. 4 (nach Bedarf) p-Hydroxybenzoesäureme ithylester 0, 15
(Nipagin® M)
Wasser auf 100,00
Die Polyacrylsäure wird in 30 Teilen Wasser kalt zum Quellen gebracht, danach die NaOH-Lösung langsam in die Aufquellung eingerührt, so daß ein neutrales Gel entsteht.
Estriol, Natriumlaurylsulfat und (Nipagin® M) werden in 15 Teilen Wasser suspendiert. Anschließend werden Propylenglycol und Menthol zugefügt. Die Estriol-Suspension wird in das Polyacrylatgel eingearbeitet und verteilt. Die Restmenge an Wasser wird zugefügt. Das Titandioxid wird mit der Creme portionsweise angerieben.
Klinische Studie
Die aufgezeigten Systeme wurden im Rahmen einer klinischen Studie erprobt. In einer doppelblinden, monozentrischen klinischen Studie wurden 30 weibliche Probanden im Alter von 60 bis 70 Jahren untersucht. Die Probandinnen wurden randomisiert entweder einer Verum-Gruppe oder ei- ner Placebo-Gruppe zugeordnet. Die Behandlung bestand in der täglichen Verwendung einer Zahncreme bei der morgendlichen und abendlichen Zahnpflege. Die Prüfmedikamentation in der Verumgruppe enthielt 0, 1 % Estriol, die der Placebo-Gruppe keinen Hormonzusatz. Die Behandlung erfolgte über einen Zeitraumvon 6 Monaten. Vor Beginn der Behandlung und am Ende der Behandlung, nach 6 Monaten, erfolgte die Erhebung folgender Parameter durch den behandelnden Zahnarzt: Beurteilung der sichtbaren supragingivalen Plaquebildung, Messung der Tiefe periodontaler Taschen, Kontrolle eines möglichen Zahnverlustes im Behandlungszeitraum, Beurteilung der Blutungsanfälligkeit der Gingi- va nach vorsichtiger Manipulation, zytologische Untersuchung eines Gingivaabstriches gemäß Papanikolacou.
Ergebnisse der Studie
Von den ursprünglich in die Studie aufgenommenen 30 Probandinnen beendeten 27 Frauen die Studie regelrecht (14 in der Verumgruppe und 13 in der Placebo-Gruppe). 3 Probandinnen beendeten die Studie ohne Angabe von Gründen. Bei den erhobenen Parametern konnte ein deutlicher Effekt auf den Zustand der Mundschleimhaut in der Verumgruppe beobachtet werden. Die mit der hormonhaltigen Zahncreme behandelten Probandinnen zeigten eine deutlich geringere supragingivale Plaquebildung im Vergleich zur Placebogruppe. Ebenso nahm die Taschentiefe um ca. 50 % ab, während in der Placebogruppe keine signifikante Veränderung der gemessenen Taschentiefe zu verzeichnen war. Die Blu- tungsanfälligkeit der Gingiva bei der Inspektion durch den Zahnarzt war in der Behandlungsgruppe geringer. Der Zahnverlust in beiden Gruppen unterschied sich nicht, was mit dem relativ kurzen Behandlungszeitraum erklärt werden kann. Ebenso konnten keine Unterschiede bei der Beurteilung des zytologischen Abstrichs der Mundschleimhaut und anschließender Klassifikation der Zelltypen nach Papanikolaou gefunden werden. In beiden Gruppen konnte eine Dominanz intermediärer Zellen nachgewiesen werden, was für ausreichende Zellreifung spricht. Die Ergebnisse belegen einen positiven Effekt einer lokalen Behandlung der Mundschleimhaut mit einer hormonalen Zahncreme, was insbesondere bei der PIaquebildung der periodontalen Taschenbildung und der Blutungsanfälligkeit gezeigt werden konnte.

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung mindestens eines Estrogens zur Herstellung eines lokal anwendbaren, nicht systemisch wirkenden, pharmazeutischen Präparats zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß 17α- Estradiol , 17ß-Estradiol , Estriol, Estron oder deren chemisch modifizierte Derivate verwendet werden.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 17α- Estradiol , ent-17α-Estradiol, 8-Dehydro-17α-Estradiol , 14α, 15α- Methylen-8-dehydro-17α-Estradiol, 14ß, 15ß-Methylen-8-dehydro-17α- Estradiol, 17ß-Estradiol, ent-17ß-Estradiol, 14ß, 15ß-Methylen-8- dehydroestradiol, Estriol, 6-Dehydroestriol, 9(1 1 )-Dehydroestriol und Estron verwendet werden.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen Iingual, peridontal, sublingual oder bukkal verabreicht wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen als Haftarzneiform und/oder mundspezifische und von der Mundschleimhaut gut resorbierbare Arzneiform verabreicht wird.
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