DE3428729A1 - Mittel zur verhinderung oder inhibierung einer alveolaeren knochenresorption - Google Patents

Mittel zur verhinderung oder inhibierung einer alveolaeren knochenresorption

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Description

Mittel zur Verhinderung oder Inhibierung einer alveolären Knochenresorption
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Verhinderung oder Inhibierung der Resorption eines alveolären Knochens bei Warmblütern.
Mit dem allgemeinen Ausdruck "periodontale Erkrankung" werden Erkrankungen erfaßt, die das Zahnfleisch und das darunterliegende alveoläre Knochengehäuse des Zahns angreifen. Derzeit stellt eine Behandlung einer periodontalen Erkrankung eines der schwierigsten und kostspieligsten zahnmedizinischen Probleme dar. Die beiden hauptsächlichsten periodontalen Erkrankungen sind chronische Gingivitis, d.h. eine Zahnfleischentzündung, und chronisehe zerstörende Periodontitis, deren Folgen eine fortschreitende Resorption des alveolären Knochens, eine zunehmende Beweglichkeit des Zahns und ein Zahnverlust im fortgeschrittenen Stadium sind. Es ist bekannt, daß periodontale Erkrankungen letztlich durch sich auf dem Zahn und unter dem Zahnfleisch ansammelnde Bakterien hervorgerufen werden. Es ist ferner bekannt, daß der Erkrankungsverlauf der chronischen zerstörenden Periodontitis stärkere entzündliche und immunopathologische Komponenten umfaßt. Diese können darauf hindeuten, daß das Ansprechen des jeweiligen Patienten auf die
Bakterien in sich selbst zerstörend und nicht schützend sein kann.
Die Verhinderung und Behandlung chronischer zerstörender periodontaler Erkrankungen haben sich in den letzten zwanzig Jahren kaum geändert. Sie bestehen vornehmlich in der Sicherstellung einer guten Mundhygiene, einer Beseitigung von Zahnstein unter dem Zahnfleisch, überstehender Füllungen, weichen Gewebes, unterhalb vom Knochen liegender Taschen und Verstopfen der Wunden, sowie darin, eine periodontale Umgebung zu schaffen, die vom Patienten leicht sauber gehalten werden kann. Die Therapie ist nicht nur langwierig und kostspielig, sie endet eigentlich niemals. Häufig müssen periodontale chirurgische Maßnahmen wiederholt werden. Was am wichtigsten ist, es sind keine guten Daten verfügbar, die eindeutig die Langzeitwirksamkeit einer solchen Behandlung hinsichtlich einer Hemmung eines alveolären Knochenverlusts und einer Konservierung des natürlichen Zahnsystems belegen. Es besteht ein erheblicher Bedarf nach neuen Therapiemöglichkeiten zum Ersatz oder zur Unterstützung einiger der bekannten Maßnahmen, insbesondere, um diese wirksamer oder für mehr Patienten verfügbar zu machen. Ein alveolärer Knochenverlust bzw. eine alveoläre Knochenresorption nach dem Zahnziehen stellt ein weiteres ernsthaftes zahnmedizinisches Problem für das es bisher noch keine akzeptable prophylaktische Behandlung gibt, dar.
R.C. Williams und Mitarbeiter haben in "J. Periodontal Res." 16, 659-665 (1981) bei Beagle-Hunden gezeigt, daß sich durch eine Tetracyclinverabreichung innerhalb von 12 Monaten die Geschwindigkeit von alveolärem Knochenverlust verringern läßt. Die Ergebnisse einer von R.S. Feldman und Mitarbeitern in "J. Clin. Peridontal."
10, 131-136 (1983) veröffentlichten retrospektiven Studie lassen vermuten, daß eine chronische Einnahme von Aspirin oder Aspirin zusammen mit Indomethacin eine Inhibierung von alveolärem Knochenverlust zur Folge hat. über den Einfluß von Indomethacin auf eine bei periodontalen Erkrankungen auftretende Knochenresorption berichten ferner M. Weaks-Dybvig und Mitarbeiter in "J. of Periodontal Research" 17, 90-100 (1982); S. Nyman und Mitarbeiter in "J. Periodontol." 50, 450-461 (1979) und J.J. Lasfargues und Mitarbeiter in "J. of Periodontal Research" 18, 110-117 (1983). I.M. Waite und Mitarbeiter berichten in "J. of Periodontal Research" 16, 100-108 (1981) über den periodontalen Status von Patienten, denen nichtsteroidische, entzündungshemmende oder -widrige Arznei mittel verabreicht wurden. Aus der EP-OS 068 563 sind Verbindungen bekannt, die das Gleichgewicht zwischen der Knochenbildung und Knochenresorption modifizieren. Es fehlt in letzterer Literaturstelle jedoch jeglicher Hinweis darauf, daß sich diese Verbindungen zur Behand lung von Periodontitis eignen.
Erfindungsgemäß wird nun dem Fachmann eine Möglichkeit zur Inhibierung oder Behandlung einer alveolären Knochenresorption bei eine solche Behandlung benötigenden Patienten an die Hand gegeben. Hierbei wird (werden) dem Patienten Ibuprofen und/oder Flurbiprofen und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz und/oder ein C1-bis Cg-Ester der genannten Verbindungen in einer eine alveoläre Knochenresorption verhindernden oder inhibierenden, jedoch nicht entzündungshemmenden bzw. -widrigen Menge verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Mittel zur Verhinderung oder Inhibierung einer alveolären Knochen-
resorption, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es neben einem pharmazeutisch akzeptablen Träger eine nicht entzündungshemmende bzw. -widrige, jedoch eine alveoläre Knochenresorption verhindernde bzw. inhibierende Menge Ibuprofen und/oder Flurbiprofen und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und/oder eines C-- bis Cg-Alkylesters hiervon enthält.
Bei Ibuprofen handelt es sich um a-Methyl-4-(2-methylpropyl)-benzolessigsäure der Formel:
(CH3) 2CHCH2-V 7- CHCOOH
CH3
Ihre Herstellung ist in der US-PS 3 228 831 beschrieben.
Bei Flurbiprofen handelt es sich um 2-Fluor-a-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-essigsäure der Formel 20
Ί— CHCOOH =/>=/ CH3
Ihre Herstellung ist in der US-PS 3 755 427 beschrieben.
Ibuprofen und Flurbiprofen sind bekannte entzündungshemmende bzw. -widrige Mittel mit' analgetischer und antipyretischer Aktivität. Ihre Verabreichung ist angezeigt bei Patienten mit den Symptomen rheumatoider Arthritis und Asteoarthritis.
Erfindungsgemäß einsetzbare, pharmazeutisch akzeptable Salze von Ibuprofen oder Flurbiprofen sind deren Alkalimetall-, z.B. Kalium- oder Natriumsalze, Erdalkali-
Τ*"
metall-, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, oder Amin-, z.B. tert.-Butylaminsalze. Erfindungsgemäß einsetzbare C-- bis Cg-Alkylester von Ibuprofen oder Flurbiprofen sind deren Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl- oder Pentylester.
Die erfindungsgemäßen Mittel können den zu behandelnden Patienten oder Säugetieren, z.B. Hunden, Katzen^ Pferden, Rindern, Ratten oder Mäusen, oral, topisch oder buccal verabreicht werden. Obwohl sich die genannten Wirkstoffe hinsichtlich einer Verhinderung oder Inhibierung eines alveolären Knochenverlusts auch bei intravenöser Verabreichung als wirksam erwiesen haben, stellt diese Verabreichungsform die am wenigsten geeignete dar. Eine Injektion der Wirkstoffe direkt in das Zahnfleisch oder eine subdermale Implantation stellen ebenfalls wirksame Maßnahmen einer Verabreichung von Ibuprofen oder Flurbiprofen zur Inhibierung oder Verhinderung eines alveolären Knochenverlusts dar. Die Verbindungen können auch transdermal gegeben werden. Geeignete Verabreichungsformen für eine orale Verabreichung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Lösungen oder Suspensionen. Sterile wäßrige Lösungen oder Suspensionen eignen sich auch zur Injektion der erfindungsgemaßen Mittel. Geeignete topische Verabreichungsformen sind Gele, Pasten oder die betreffenden Wirkstoffe enthaltende Heftpflaster. Geeignete Rezepturen für eine buccale Verabreichung sind sich langsam auflösende Tabletten, Pastillen, Kaugummis, Gele, Pasten oder Pulver zur Applikation auf das Zahnfleisch, einschließlich von Gebißhaftmitteln.
In höchst überraschender Weise eignen sich sehr geringe, nicht entzündungshemmende bzw. -widrige Mengen an Ibuprofen oder Flurbiprofen zur Prophylaxe oder Behandlung
einer alveolären Knochenresorption.
Die zur Verhinderung oder Inhibierung einer alveolären Knochenresorption wirksame Menge an Ibuprofen oder Flurbiprofen reicht von 0,05 - 6, vorzugsweise 1-4 mg/kg/d. So können beispielsweise Einheitsdosen von 50 mg zweimal pro d verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten übliche pharmazeutische Träger. Feste Verabreichungsformen enthalten in typischer Weise Gleit- oder Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, und Streckmittel, z.B. Lactose, Saccharose oder Maisstärke, oder vielleicht Zerfallmittel, wie Alginsäure. Injizierbare Lösungen oder Suspensionen können sterile Flüssigkeiten, z.B.
Wasser oder öle, sowie gegebenenfalls Netzmittel, enthalten. Beispiele für erfindungsgemäße Mittel werden später noch angegeben werden.
Die Erfindung dient, wie bereits erwähnt, einer Verhinderung oder Inhibierung eines alveolären Knochenverlusts bzw. einer alveolären Knochenresorption. Bei dem alveolären Knochenverlust kann es sich um eine Begleiterscheinung chronischer zerstörender Periodontitis handeln. Somit liefert die Erfindung im Grunde genommen eine Möglichkeit zur Behandlung chronischer zerstörender Periodontitis, indem deren Begleiterscheinung, d.h. die alveoläre Knochenresorption, inhibiert oder verhindert wird. Ferner kann es sich bei dem alveolären Knochenverlust bzw. bei der alveolären Knochenresorption um die Begleiterscheinung der Extraktion eines oder mehrerer Zähne, wie er bzw. sie in dramatischer Weise bei Totalextraktionen erfolgt, handeln. Somit läßt sich erfindungsgemäß auch eine offensichtliche Schrumpfung der Zahnfleischlinie nach dem Zahnziehen verhindern oder
inhibieren.
Eine Behandlung ist dann erforderlich, wenn der Patient Anzeichen einer alveolären Knochenresorption zeigt. SoI-ehe Patienten leiden beispielsweise an Periodontitis, was sich aus dem Zustand des Zahnfleischgewebes dieser Patienten erkennen läßt. Das Zahnfleisch eines an Periodontitis leidenden Patienten ist durch schwere Entzündungen mit deutlicher Rötung und Ödemen, einer Geschwürbildung und einer Neigung zur Spontanblutung gekennzeichnet. Darüber hinaus sind die Anwesenheit von Zahnstein unter dem Zahnfleisch und eine Ansammlung weicher Ablagerungen in den Zahnfleischtaschen für fortgeschrittenere Stadien charakteristisch. Selbstverständlich bedeutet das Ausfallen der Zähne einen ernsten Verlust an alveolärem Knochen. Schließlich bedürfen auch Patienten einer Behandlung, bei denen ein (oder mehrere^) Zahn (Zähne) gezogen oder signifikant verändert (z.B. durch Wurzelbehandlung) ist (sind).
Mehr allgemein gehaltene Untersuchungen berichten darüber, daß in den Vereinigten Staaten periodontale Erkrankungen bei der über 35 Jahre alten Bevölkerung endemisch sind. Somit kann also diese Bevölkerungsgruppe erfindungsgemäß in vorteilhafter Weise behandelt werden.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Mittel wurde im Rahmen einer 18 Monate dauernden Studie an dem Beagle-Hund-Modell gemäß "J. Periodontal Res." 16, 659-665 (1981) gezeigt. Die 18 Monate dauernde Studie umfaßte eine 6-monatige Vorbehandlung, in der grundlegende Ergebnisse gesammelt wurden, und eine 12-monatige (eigentliche) Behandlung. Zwei Gruppen von jeweils sechs Hunden dienten als Kontroll- und Testgruppen. Zu Beginn der eigentlichen Behandlung wurde eine Mundhälfte jeden Hundes mittels konventioneller chirurgischer Periodon-
talbehandlung behandelt. Danach wurde regelmäßig mit einer Bürste gebürstet und eine Prophylaxe durchgeführt. Während der eigentlichen Behandlung erhielt jeder Hund der Testgruppe oral 0,02 mg/kg/d Flurbiprofen. Die ersten vier Tage der eigentlichen Behandlung wurde 0,2 mg/kg/d Flurbiprofen verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt keine Testverbindung. Der Verlust an alveolärem Knochen wurde bei jeder Gruppe von Zeit zur Zeit radiographisch im 3., S.f 9. und 12. Monat ermittelt. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle. Sie lassen erkennen, daß Flurbiprofen die Geschwindigkeit an Knochenverlust während der 12-monatigen Behandlungsdauer drastisch reduzierte bzw. einschränkte.
TABELLE
jcr
Vergleich der Gesamtgeschwindigkeit des Knochenverlusts während der 6-monatigen Vorbehandlung mit der Geschwindigkeit des Knochenverlusts nach 3, 6, 9 bzw. 12 Monaten während der Behandlung
Nicht chirurgisch behandelt
Chirurgisch behandelt
Unbehandelte Vergleichshunde
Vorbehandlungsmenge: 3 Monate-Behandlung: 6 Monate-Behandlung: 9 Manate-Behandlung: 12 Monate-Behandlung:
Vorbehandlungsmenge: 3 Monate-Behandlung: 6 Monate-Behandlung: 9 Monate-Behandlung: 12-Manate-Behandlung:
O,78± 0,10 P<0 ,32
O.93± 0,13 p<0 ,004
1,33± 0,21 p<0 ,363
O,63± 0,27 p<0 ,472
O,73± 0,18
O,39± 0,07 P=O
1,40± 0,1 p<0 ,14
0,59+ 0,18 p<0 ,001
O,29± 0,20 p<0 ,28
O,23± 0,12
Mit Flurbiprofen behandelte Hunde
Nicht chirurgisch be Vorbehandlungsmenge: O,69± 0,13 p< 0,001
handelt 3 Monate-Behandlung: 0,12± 0,09 ρ < 0,08
6 Monate-Behandlung: Ο,32± 0,25 ρ < 0,02
9 Monate-Behandlung: 0,09± 0,25 ρ < 0,003
12 Monate-Behandlung: 0,13i 0,16
Chirurgisch behandelt Vorbehandlungsmenge: O,68± 0,14 ρ < 0,003
3 Manate-Behandlung: 0± 0,16 ρ< 0,05
6 Monate-Behandlung: 0,20ί 0,25 ρ <0,04
9 Monate-Behandlung: 0,25+· 0,21 p=0
12 Monate-Behandlung: 0+ 0,14
Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße Mittel. In den einzelnen Beispielen ist als Wirkstoff Flurbiprofen angegeben. Dieses kann jedoch in jedem Falle durch Ibuprofen ersetzt werden.
Beispiel 1
5,00 g
0,75 g
0,25 g
1,50 g
1,00 g
1,00 g
0,75 g
200,00 g
1000,00 ml
Mundwasser 10 Flurbiprofen
Methylparaben
Propylparaben
Saccharin
Ascorbinsäure 15 Orangenölgeschmack
oranger Farbstoff FDC
Saccharose
mit entionisiertem Wasser
aufgefüllt auf
Der Saccharin, die Ascorbinsäure, der Orangengeschmack, der Farbstoff und die Parabene werden in 600 ml entionisiertem Wasser gelöst. Nach dem Vermischen des Flurbiprofens mit der Saccharose wird das Gemisch in der wäßrigen Lösung dispergiert. Nach Zusatz einer ausreichenden Menge entionisierten Wassers auf 1000 ml erhält man ein Mundwasser mit 5 mg Wirkstoff/ml bzw. 25 mg Wirkstoff/Teelöffelvoll.
Beispiel 2
Kaugummi
Für das Beschichtungsverfahren dienen als Ausgangsmaterialien tablettenförmige und etwa 1 g wiegende Stücke
unbeschichteten Chicle-Kaugummis. Zunächst wird unter Verwendung eines Sirups (80%ige Saccharoselösung) und einer üblichen Beschichtungspfanne ein Saccharoseüber zug aufgetragen. Auf die mit dem Saccharoseüberzug be deckten Kaugummistücke wird feinpulverisiertes, hochhydriertes Rizinusöl aufgestäubt. Der zweite Beschich tungsvorgang besteht in der Applikation einer Dispersion von mikronisiertem Flurbiprofen und Benzocain (10:1) in absolutem Ethanol. Die Dispersion wird so oft aufgetragen, bis auf jedem Kaugummistück 10 mg Flurbiprofen und 1 mg Benzocain abgelagert sind. Danach wird das hydrierte Rizinusöl das zweite Mal aufgestäubt. Schließlich erhält das Kaugummistück einen Endüberzug aus einer Geschmacksstoff und Farbstoff enthaltenden Saccharoselösung. Zweckmäßigerweise wird noch eine Wachspolitur aufgetragen.
Der erhaltene Kaugummi wird im Mund gekaut, wobei zur topischen Anwendung eine langsame Flurbiprofenabgabe erfolgt.
Beispiel
Zahnpaste
Flurbiprofen 10,0%
Magnesiumaluminiumsilikat 1,0%
Dicalciumphosphat 47,0% Natriumcarboxymethylcellulose 0,5%
Pfefferminzgeschmack 4,0%
Natriumlaurylsulfat 2,0%
Benzoesäure 0,1%
Wasser 35,4%
Sämtliche Bestandteile werden langsam unter Rühren in
das Wasser eingetragen, worauf das Gemisch durch einen Walzenstuhl laufengelassen wird.
Beispiel Hartgelatinekapseln
Unter Verwendung der folgenden Bestandteile:
Flurbiprofen 50 g
Lactose 100 g
Maisstärke 20 g
Talkum 20 g
Magnesiumstearat 2 g
werden 1000 Doppel-Hartgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit jeweils 50 mg Flurbiprofen hergestellt.
Das mit Hilfe eines Luftmikronisators feinverteilte Flurbiprofen wird den sonstigen feinpulverisierten Bestandteilen zugemischt, worauf das Ganze nach gründlicher Durchmischung in üblicher bekannter Weise eingekapselt wird.
in der geschilderten Weise lassen sich auch Kapseln mit 25, 75 bzw. 100 mg Flurbiprofen herstellen., wobei anstelle der verwendeten 50 g Flurbiprofen 25, 75 bzw. 100 g Flurbiprofen eingesetzt werden.
Beispiel 5
Weichgelatinekapseln
Indem mit Hilfe eines Luftmikronisators feinverteiltes
Flurbiprofen in 0,5 ml Maisöl suspendiert und die Sus-
pension in üblicher bekannter Weise eingekapselt wird, erhält man einstückige Weichgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit jeweils 25 mg Flurbiprofen.
Beispiel
Tabletten
Unter Verwendung der folgenden Bestandteile: 10
mikronisiertes Flubiprofen 10Og
Lactose 75 g
Maisstärke 50 g
Magnesiumstearat 4 g
I^ helle flüssige Vaseline 5 g
werden 1000 Tabletten mit jeweils 100 mg Flurbiprofen zubereitet.
Das mit Hilfe eines Luftmikronisators feinverteilte Flurbiprofen wird zu den anderen Bestandteilen zugegeben, worauf das Ganze gründlich gemischt und verteilt wird. Die beim Zerteilen erhaltenen Brocken werden zerkleinert, indem sie durch ein Sieb Nr.16 gedrückt werden. Das hierbei erhaltene Granulat wird zu Tabletten mit jeweils 100 mg Flurbiprofen verpreßt.
In der geschilderten Weise lassen sich bei Ersatz der 100 g Flurbiprofen durch 25 bzw. 50 g Flurbiprofen auch Tabletten mit 25 bzw. 50 mg Flurbiprofen herstellen.
Beispiel7
Orale Suspension Bestandteile 20 g
Unter Verwendung der folgenden von 2 g
mikronisiertes Natriumsalz
Flurbiprofen		 1 g
Zitronensäure 400 g
Benzoesäure 10 g
Saccharose 2 g
mikrokristalline Cellulose 5 g
Zitronenöl 000 ml
Polysorbat 80 aufgefüllt
1
mit entionisiertem Wasser
auf
werden 1000 ml einer wäßrigen Suspension zum oralen Gebrauch mit 100 mg Flurbiprofen, Natriumsalz pro Teelöffelvoll (5 ml) zubereitet.
Die Zitronensäure, Benzoesäure, Saccharose und Cellulose, das Zitronenöl und Polysorbat 80 werden in ausreichend Wasser zur Zubereitung von 850 ml Suspension dispergiert. Danach wird das mit Hilfe eines Luftmikronisators feinverteilte Natriumsalz des Flurbiprofens so lange in den Sirup eingerührt, bis es darin gleichmäßig verteilt ist. Schließlich wird mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.
Beispiel 8_
Aus folgenden Bestandteilen:
Flurbiprofen, Natriumsalz 150 mg
mit Wasser zu Injektionszwecken
aufgefüllt auf 1000 ml
wird eine sterile wäßrige Lösung zur parenteralen (i.v.) Injektion mit 150 mg Flurbiprofen, Natriumsalz pro Liter zubereitet.
Dem sterilen Wasser wird sterilisiertes Flurbiprofen,
Natriumsalz einverleibt, worauf das Ganze in verschlossene sterile Behälter gefüllt wird.
Beispiel
Orale topische Paste
Mikronisiertes Aluminiumsalz von Flurbiprofen 10,0%
Natriumcarboxymethylcellulose 3,0%
Pectin 3,0%
Gelatine 3,0%
Natriumsaccharin 0,5%
Polysorbat 80 0,5%
Kirschengeschmack 0,1%
Wasser 79,9%
In auf 50 C erwärmtes Wasser werden unter Rühren
Polysorbat 80 und die sonstigen Bestandteile eingetragen, worauf das Ganze durch eine Kolloidmühle laufengelassen und dann bis zum Erkalten gerührt wird.
Beispiel -10
Tabletten mit verzögerter Freigabe
Aus folgenden Bestandteilen:
3428729
100,0 mg
95,0 mg
10,5 mg
95,0 mg
1,0 mg
2,5 mg
-χ-
1) gemahlenes Flurbiprofen
2) Lactose gemäß US-Pharmakopöe, wasserhaltig
3) vorgelatinierte Stärke NF
4) gereinigtes Wasser gemäß US-Parmakopöe, q.s.
5) Methocel K 15M premiuam
6) kolloidales Siliziumdioxid NF
7) Magnesiumstearat NF
8} Hydroxypropylmethylcellulose 2910 gemäß US-Pharmakopöe 15 mPas 10,0 mg
9) Filnuiberzugkonzentrat, weiß,
"FCtTOO-PC 2,0 mg
TO) gereinigtes Wasser gemäß US-Pharmakopöe g. s.
werden Tabletten mit 100 mg zur verzögerten Freigabe hergestellt. Die 100 mg enthaltenden Tabletten mit verzögerter Freigabe können anstelle sonstiger Verabreichungsformen mit 50 mg an aktiven Bestandteilen
zur zweimaligen Verabreichung pro Tag gegeben werden. 20
Bei der Herstellung der Tabletten werden die Bestandteile 1) bis 4) vorgemischt, granuliert, naß gesiebt und getrocknet, danach mit den Bestandteilen 5) bis 7) gemischt und schließlich mit den Bestandteilen 8) bis 10) beschichtet.

Claims (4)

.PATENTANSPRÜCHE
1. Mittel zur Verhinderung oder Inhibierung einer alveolären Knochenresorption, dadurch gekennzeichnet, daß es neben einem pharmazeutisch akzeptablen Träger eine nicht entzündungshemmende bzw. -widrige, jedoch eine alveoläre Knochenresorption verhindernde bzw. inhibierende Menge- Ibuprofen und/oder Flurbiprofen und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und/oder eines C-- bis Cg-Alkylesters hiervon enthält,
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es oral verabreichbar ist.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es topisch verabreichbar ist.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es buccal verabreichbar ist.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753801A (en) * 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
GB8528195D0 (en) * 1985-11-15 1985-12-18 Boots Co Plc Therapeutic compositions
JPH0435640Y2 (de) * 1985-11-22 1992-08-24
AU6898287A (en) * 1986-01-30 1987-08-25 University Of Utah, The Treatment of bone loss
DE3621036A1 (de) * 1986-06-24 1988-01-07 Merckle Gmbh Fluessige ibuprofen-zubereitungen
US4684666A (en) * 1986-08-19 1987-08-04 Haas Pharmaceuticals, Inc. Stabilized liquid analgesic compositions
WO1988003021A2 (en) * 1986-10-22 1988-05-05 The Upjohn Company Treatment of gingivitis with ibuprofen or flurbiprofen
US5225441A (en) * 1987-06-18 1993-07-06 Block Drug Company, Inc. Treatment of periodontal disease
ES2058288T3 (es) * 1987-07-08 1994-11-01 American Home Prod Composiciones de ibuprofen secadas por atomizacion.
US4843099A (en) * 1987-07-20 1989-06-27 Colgate-Palmolive Company Device and composition for treatment of the gums
US4861797A (en) * 1987-10-15 1989-08-29 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Liquid ibuprofen compositions and methods of making them
US4859704A (en) * 1987-10-15 1989-08-22 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Water soluble ibuprofen compositions and methods of making them
US4931220A (en) * 1987-11-24 1990-06-05 Ppg Industries, Inc. Organic photochromic pigment particulates
US4933172A (en) * 1988-10-06 1990-06-12 Warner-Lambert Co. Method of and compositions for treating destructive periodontal disease
ATE117892T1 (de) * 1989-08-17 1995-02-15 Sepracor Inc Orales s(+)-flurbiprofen- oder ketoprofenhaltiges mittel.
US5190981A (en) * 1989-08-17 1993-03-02 Sepracor Inc. Formulation containing S(+) enantiomer of flurbiprofen or ketoprofen and method of use for oral administration for prevention and treatment of bone loss associated with periodontal disease
DE3938227C1 (en) * 1989-11-17 1991-05-02 Dolorgiet Gmbh & Co Kg, 5205 St Augustin, De Oral antiinflammatory and analgetic pharmaceutical compsn. - comprises magnesium ibuprofen dissolved in mixt. of water, propane-1,2-diol and glycerol
US5464609A (en) * 1990-03-16 1995-11-07 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of oral diseases and conditions
AU4357993A (en) * 1992-07-01 1994-01-31 Sankyo Company Limited Composition for buccal application containing polyprenyl derivative as active ingredient
WO1994024990A1 (en) * 1993-04-27 1994-11-10 Sunstar Inc. Intraoral composition
GB9523833D0 (en) * 1995-11-22 1996-01-24 Boots Co Plc Medical treatment
US5902110A (en) * 1995-12-18 1999-05-11 The Block Drug Company Bone regeneration
US6342530B1 (en) * 2000-11-14 2002-01-29 Farmacon-Il, Llc Composition and method for parenteral administration of ibuprofen d,l- or l-lysine salt
US7846422B2 (en) 2003-08-04 2010-12-07 Kao Corporation Method for prevention or treatment of periodontal diseases and composition for an oral cavity
FR2865648B1 (fr) 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
WO2011001425A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Local therapeutic release device
US8865198B2 (en) 2010-10-25 2014-10-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Method for treating a periodontal disease
SG11201403718YA (en) * 2011-12-28 2014-07-30 Amgen Inc Method of treating alveolar bone loss through the use of anti-sclerostin antibodies
EP2809306A2 (de) 2012-01-31 2014-12-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Neue pharmazeutische zusammensetzungen aus flurbiprofen und glucosamin
US20150359814A1 (en) 2013-01-28 2015-12-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Combinations of Flurbiprofen, Glucosamin and Capsaicin
US20180228832A1 (en) * 2015-08-18 2018-08-16 Pharma Seeds Create, Llc Stomatological composition containing nsaid or heparin compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4346108A (en) * 1981-06-22 1982-08-24 The Upjohn Manufacturing Company M Method for preventing adhesion formation
DE3270988D1 (en) * 1981-07-20 1986-06-12 Upjohn Co Use of ibuprofen or flurbiprofen for the manufacture of a medicament for treating respiratory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP0137668A2 (de) 1985-04-17
IT1174649B (it) 1987-07-01
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EP0137668B2 (de) 1993-03-17
BE900481A (fr) 1985-02-28
IT8422312A0 (it) 1984-08-10
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DE3481035D1 (de) 1990-02-22

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