DE3306299C2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Morniflumat ist der β-Morpholinoäthylester der Nifluminsäure
mit der Formel I
Sowohl Nifluminsäure als auch Morniflumat sind bekannte
Verbindungen mit entzündungshemmender, analgetischer und
antipyretischer Wirkung; vgl. DE-PS 18 02 777.
Von Morniflumat ist seine bessere Magenverträglichkeit
gegenüber 2-(m-Trifluormethylanilin)-nicotinsäure bekannt.
Bekanntlich stellen Schädigungen der gastro-intestinalen
Schleimhäute ein besonders ernstes Problem bei der Anwendung
von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln,
wie Salicylsäure-Derivaten, Indomethazin, Nifluminsäure, Phenylbutazon,
Ketoprofen, Diclofenac usw., dar. Es wurde deshalb bereits
verschiedentlich versucht, Kombinationspräparate zu entwickeln,
bei denen die ulcerogene Wirkung der nicht-steroidalen entzündungshemmenden
Wirkstoffe vermindert ist. Beispielsweise
wurde mehrfach berichtet, daß Salicylsäure-Derivate, wie
Aspirin oder Natriumsalicylat die ulcerogene Wirkung bestimmter
nicht-steroidischer entzündungshemmender Mittel, wie
Indomethazin, verringern, vgl. A. Robert und Mitarb.,
Gastroenterology Bd. 72, Nr. 5, Teil 2 (1977), A97/1120;
E. Ezer und Mitarb., J. Pharm. Pharmac. Bd. 28 (1976), S. 655;
B. Rosdi und E. Ezer, Chemical Abstracts, Bd. 90 (1979)
S. 44, Referat 90: 34 002a; T. Corell und K. M. Jensen, Chemical
Abstracts Bd. 92 (1980), S. 59, Referat 92: 33 987e;
A. Robert, Chemical Abstracts Bd. 95 (1981), S. 56, Referat
95: 126 180p sowie DE-OS 25 54 902 und US-PS 41 98 402.
Ferner wurde über eine verminderte ulcerogene Wirkung von
Indomethazin in Ratten bei gleichzeitiger Gabe von Diflunisal
berichtet; vgl. P. Conti und A. Continenza, Chemical Abstracts
Bd. 94 (1981), S. 27, Referat 94: 41 262w.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß Morniflumat
eine Schutzwirkung auf die Schleimhäute des Magen-Darmtrakts
(gastroprotektive Wirkung) ausübt, die sich bei gleichzeitiger
oraler Gabe eines der üblichen nicht-steroidalen Antiphlogistika
zeigt, die regelmäßig eine Schädigung der Magenschleimhaut
und die Entstehung von Geschwüren bewirken.
Somit liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, antiphlogistisch
sowie magenschützend wirkende Arzneimittel zur oralen Verabreichung zu
schaffen, die als Wirkstoff mindestens ein nicht-steroidales
Antiphlogistikum, das gastrointestinale Reizungen verursacht sowie zusätzlich eine Verbindung mit magenschützender
Wirkung enthalten. Die Lösung dieser Aufgabe
ergibt sich aus Patentanspruch 1. Die Unteransprüche
betreffen bevorzugte Ausgestaltungen.
Die Prüfung wird an männlichen Charles River CD (SD) Ratten
mit einem Gewicht von 200 bis 270 g durchgeführt, die
18 Stunden ohne Nahrung gehalten wurden. Der schädigende
Wirkstoff (100 mg/kg Nifluminsäure; 150 mg/kg Acetylsalicylsäure;
20 mg/kg Indomethazin; 50 mg/kg Dicyclofenac-Natrium;
30 mg/kg Ketoprofen) und Morniflumat werden gleichzeitig auf
oralem Weg gegeben, wobei letzteres als 5prozentige Maisstärkesuspension
in konstantem Volumen von 10 ml/kg verabreicht
wird. 2 Stunden nach der Behandlung mit Acetylsalicylsäure
bzw. 5 Stunden nach der Behandlung mit den anderen schädigenden
Stoffen (Zeit, die den Höhepunkt der ulcerogenen Aktivität
des verwendeten Mittels darstellt), werden die Tiere getötet,
die Mägen entnommen und nach den vorstehend beschriebenen
Kriterien auf Ulcerationen untersucht. Eine Vergleichsgruppe
wird nur mit dem Trägerstoff allein behandelt. Die erhaltenen
Werte ED₅₀, die aus der prozentualen Inhibierung im
Vergleich mit den entsprechenden Vergleichstieren bestimmt
wird, sind in nachstehender Tabelle VIII angegeben.
Bei der gemeinsamen Verwendung mit Ketoprofen zeigt Morniflumat
eine erhebliche gastroprotektive Wirkung bei einer Dosis
von 100 mg/kg.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen die gastroprotektive
Wirksamkeit von Morniflumat gegen Geschwüre, die von verschiedenen,
die Magenschleimhaut schädigenden Stoffen hervorgerufen
werden. Die gleiche Wirksamkeit konnte auch nach
Verabreichung der Verbindung auf parenteralem Weg bestätigt
werden. Außerdem erweist sich die Gabe von Morniflumat in
Kombination mit anderen entzündungshemmenden Arzneistoffen
auch deshalb als besonders vorteilhaft, weil Morniflumat neben
der gastroprotektiven Wirkung im Hinblick auf diese Stoffe
deren entzündungshemmende Wirksamkeit nicht nachteilig beeinflußt,
sondern sie in einigen Fällen sogar deutlich verstärkt;
vgl. Tabelle II.
Das Morniflumat kann erfindungsgemäß auf oralem Weg auch in
Form von Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen
Säuren gegeben werden. Als Zubereitungsform kommen beispielsweise
Kapseln, Tabletten oder ähnliche Formulierungen
in Frage, in denen der oder die Wirkstoffe mit üblichen
Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen vermischt sein können.
Die Zusammensetzung einer Tablette mit dem Einheitsgewicht
von 0,6 g, die 0,5 g Wirkstoff enthält, wird nachstehend beispielhaft
angegeben:
| Morniflumat-HCl|0,5 g | |
| Polyvinylpyrrolidon | 0,015 g |
| mikrokristalline Cellulose | 0,078 g |
| Magnesiumstearat | 0,007 g |
Infolge seiner gastroprotektiven Wirkung wird das Morniflumat
erfindungsgemäß vorzugsweise in Arzneimitteln zur oralen
Verabreichung verwendet, die in Kombination damit mindestens
einen weiteren nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoff,
beispielsweise Indomethazin, Nifluminsäure oder
Salicylsäurederivate enthält. Dabei wirkt es der ulcerogenen
Wirksamkeit dieser Stoffe entgegen. In diesen Formulierungen
kann das Verhältnis der Wirkstoffe von 30 : 1 bis 1 : 30
je nach der spezifischen Wirksamkeit der Verbindungen reichen.
Bevorzugte Kombinationspräparate der Erfindung enthalten Morniflumat
und Indomethazin in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1
bis 5 : 1, Morniflumat und Diclofenac-Natrium in einem Gewichtsverhältnis
von 5 : 1 bis 2 : 1, Morniflumat und Nifluminsäure in
einem Gewichtsverhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2, Morniflumat und
Acetylsalicylsäure in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 : 1 bis
1 : 1 oder Morniflumat und Ketoprofen.
Nachstehend werden einige Beispiele für Zubereitungen zur
oralen Verabreichung gegeben, die Morniflumat in Kombination
mit einem weiteren nicht-steroidischen entzündungshemmenden
Wirkstoff enthalten.
Tabletten mit einem Einheitsgewicht von 0,5 g, die Morniflumat
in Kombination mit Indomethazin in einem Gewichtsverhältnis
von 6,6 : 1 enthalten, haben folgende Zusammensetzung:
| Bestandteil | |
| g | |
| Morniflumat-HCl | |
| 0,2 | |
| Indomethazin | 0,03 |
| mikrokristalline Cellulose | 0,078 |
| Lactose | 0,172 |
| Polyvinylpyrrolidon | 0,015 |
| Magnesiumstearat | 0,005 |
Tabletten mit einem Einheitsgewicht von 0,5 g, die Morniflumat
in Kombination mit Diclofenac-Natrium in einem Gewichtsverhältnis
von 4 : 1 enthalten, haben folgende Zusammensetzung:
| Bestandteil | |
| g | |
| Morniflumat | |
| 0,2 | |
| Diclofenac-Natrium | 0,05 |
| Polyvinylpyrrolidon | 0,015 |
| mikrokristalline Cellulose | 0,05 |
| Dicalciumphosphat | 0,180 |
| Magnesiumstearat | 0,005 |
Tabletten mit einem Einheitsgewicht von 0,6 g, die Morniflumat
in Kombination mit Nifluminsäure in einem Gewichtsverhältnis
von 1 : 1 enthalten, haben folgende Zusammensetzung:
| Bestandteil | |
| g | |
| Morniflumat-HCl | |
| 0,250 | |
| Nifluminsäure | 0,250 |
| Polyvinylpyrrolidon | 0,015 |
| mikrokristalline Cellulose | 0,078 |
| Magnesiumstearat | 0,007 |
Kapseln mit einem Einheitsgewicht von 5 g, die Morniflumat in
Kombination mit Acetylsalicylsäure in einem Gewichtsverhältnis
von 0,5 : 1 enthalten, haben folgende Zusammensetzung:
| Bestandteil | |
| g | |
| Morniflumat-HCl | |
| 0,250 | |
| Acetylsalicylsäure | 0,5 |
| Saccharose | 2,225 |
| Saccharin | 0,01 |
| Orangenaroma | 2,0 |
| hochdisperse Kieselsäure | 0,005 |
| Citronensäure | 0,010 |
Aufschäumende Tabletten mit einem Einheitsgewicht von 4 g, die
Morniflumat in Kombination mit Acetylsalicylsäure in einem
Gewichtsverhältnis von 0,5 : 1 enthalten, haben folgende Zusammensetzung:
| Bestandteil | |
| g | |
| Morniflumat-HCl | |
| 0,250 | |
| Acetylsalicylsäure | 0,5 |
| Granulierte wasserfreie Citronensäure | 1,325 |
| Granuliertes Natriumbicarbonat | 1,7 |
| Pulverförmiges Natriumbicarbonat | 0,175 |
| Natürliche Aromastoffe | 0,05 |
Claims (6)
1. Arzneimittel mit entzündungshemmender und gastroprotektiver
Wirkung zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet,
daß es Morniflumat oder eines seiner
pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination
mit mindestens einem anderen nicht-steroidalen
entzündungshemmenden gastrointestinalen Reizungen verursachenden Wirkstoff enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es als nicht-steroidalen entzündungshemmenden
Wirkstoff ein Salicylsäure-Derivat, Indomethazin,
Diclofenac, Ketoprofen oder Nifluminsäure enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß es Morniflumat und Indomethazin als Wirkstoffe
in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 bis 5 : 1 enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß es Morniflumat und Diclofenac-Natrium als Wirkstoffe
in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 1 bis 2 : 1 enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet,
daß es Morniflumat und Nifluminsäure als Wirkstoffe
in einem Gewichtsverhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2 enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet,
daß es Morniflumat und Acetylsalicylsäure als Wirkstoffe
in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 : 1 bis 1 : 1 enthält.
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