DE3834794C2

DE3834794C2 -

Info

Publication number: DE3834794C2
Application number: DE19883834794
Authority: DE
Inventors: F. 8500 Nuernberg De Schielein
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-10-12
Filing date: 1988-10-12
Publication date: 1990-09-13
Also published as: DE3834794A1

Description

Zur Behandlung von Psoriasis durch oral zu verabreichende Mittel wurden bisher Fumarsäureverbindungen enthaltende Präparate verwendet, welche magensaftresistent konfektioniert sind und die Wirkstoffe erst im Darmtrakt freisetzen, da es sich herausgestellt hat, daß bei einer Freisetzung im Magen durch die Wirkstoffe starke Reizwirkungen ausgeübt werden, vgl. dazu z. B. Rote Liste 1988, Nr. 31336.

Als Fumarsäureverbindungen wurden bisher Fumarsäuredimethyl ester in Mischung mit verschiedenen Salzen von Fumarsäure monoethylester verwendet. Aus bisher noch nicht aufgeklärten Gründen sind Monosubstanzen, deren Einsatz aus zulassungs technischen Gründen erstrebenswert wäre, schwach wirksam. Ferner läßt der Wirkungsgrad der bisher oral verabreichten Fumarsäureesterkombinationen zu wünschen übrig.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, eine Möglichkeit zu schaffen, Psoriasis mit einem besseren Wirkungsgrad als er unter Einsatz der bisher verwendeten Mittel möglich war zu behandeln, ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, wobei darüber hinaus auch die Verabreichung von Monosubstanzen möglich ist.

Diese Aufgabe wird durch die Verwendung einer oder mehrerer Fumarsäureverbindungen in oral zu verabreichenden Mitteln gegen Psoriasis in Form einer den (die) Wirkstoff(e) im Magen verzögert freisetzenden Darreichungsform gelöst.

Die Erfindung beruht demgemäß auf der überraschenden Fest stellung, daß bei einer verzögernden Freisetzung von Fumar säureverbindungen im Magen eine erheblich bessere Resorption der Wirkstoffe als im Darm ohne nachteilige Wirkungen, wie eine Reizwirkung, erzielt wird, wobei darüber hinaus auch eine Verabreichung von Monosubstanzen zur erfolgreichen Behandlung von Psoriasis möglich ist.

Aufgrund der hohen Resorption der Wirkstoffe, die bei der verzögerten Freisetzung im Magen beobachtet wird, ist es im Gegensatz zu den bekannten oral zu verabreichenden Mitteln zur Behandlung von Psoriasis möglich, geringe Wirkstoff mengen bei vergleichsweise erhöhter Effektivität einzusetzen, wobei die Möglichkeit der Verabreichung von Monosubstanzen aus zulassungstechnischen Gründen von be sonderem Vorteil ist.

Vorzugsweise wird erfindungsgemäß die verzögerte Freisetzung des bzw. der Wirkstoffe im Magen dadurch bewirkt, daß der Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch unter Verwendung eines Granuliermittels bzw. Granuliermittelgemisches granuliert worden ist, das im Magensaft zeitlich verzögert löslich ist. Als Granuliermittel, die während der Verweilzeit im Magen (etwa 2 Stunden) eine verzögerte Freisetzung der unter ihrem Einsatz granulierten Wirkstoffe bedingen, können im Handel erhältliche Granuliermittel verwendet werden, die dafür bekannt sind, daß sie in dem stark sauren Magensaft zeitlich verzögert aufgelöst werden und daher langsam die unter ihrem Einsatz granulierten Wirkstoffe freisetzen. Beispiele für derartige Granuliermittel, die einzeln oder in Kombination verwendet werden können, sind Polymethacrylsäure, die mit Di methylaminomethanol und Methanol in einem Verhältnis von 1 : 1 verestert worden ist, wobei anstelle von Methanol gege benenfalls n-Butanol verwendet werden kann (Eudragit E®), Polyacrylsäure-Methacrylsäure, die mit Methanol oder Ethanol oder einem Gemisch davon (insgesamt 90%) und Trimethylamino ethanol (10%) verestert worden ist (Eudragit RL®) oder ein ähnliches Material, das jedoch anstelle von 10% nur mit 5% Trimethylaminoethanol verestert worden ist (Eudragit RS®).

Die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe kann auch in der Weise bewirkt werden, daß ein Teil des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe mit einem im Ma gensaft leicht löslichen und ein Teil des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe mit einem im Magensaft schwer löslichen Granuliermittel granuliert wird, wobei man ebenso wie im Falle der zuerst genannten Ausführungsform durch eine Auswahl der in bezug auf ihre Löslichkeit bzw. Unlöslich keit im Magensaft zur Verfügung stehenden Granuliermittel die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe im Mageninhalt maßschneidern kann.

Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform einer galenischen Zubereitung zur verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe im Magensaft besteht aus einem Gemisch aus einem Wirkstoffgranulat, das unter Einsatz eines im Magensaft unlöslichen Granuliermittels granuliert worden ist, mit einer oder mehreren alkalisch reagierenden pharmazeutisch verträglichen Substanz(en). Der Freisetzungs mechanismus beruht in diesem Falle darauf, daß durch eine pH-Wert-Abpufferung in unmittelbarer Nähe der mit dem Magen saft unlöslichen Granuliermittel überzogenen Wirkstoffgranu late eine partielle Auflösung der nur bei neutralen bzw. alkalischen pH-Werten auflösbaren magensaftunlöslichen Granuliermittel und damit eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung erfolgt.

Als im Magensaft unlösliche Granuliermittel kommen alle bekannten in Frage, wie beispielsweise Hydroxypropylmethyl zellulosephthalat, Schellack, Galactomannan, Polyacrylate, Polymethacrylate, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxyethyl zellulose etc.

Bei dieser Ausführungsform beträgt vorzugsweise das Ge wichtsverhältnis von Wirkstoff zu Granuliermittel 50 : 1 bis 1 : 10, während das Gewichtsverhältnis von Granulat zu alka lisch reagierender Substanz sich vorzugsweise zwischen 50 : 1 und 1 : 50 bewegt.

Vorzugsweise bestehen die erfindungsgemäß entweder als Mono substanz oder als Mischungen eingesetzten Wirkstoffe aus Estern von Fumarsäure mit niederen Alkoholen, insbesondere aus Fumarsäuredimethylester, Fumarsäuremonoethylester oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei sich als Monosubstanz der Fumarsäuremonoethylester, insbesondere das Kalziumsalz, als besonders wirksam erwiesen hat. Als Salze kommen neben den Kalziumsalzen auch noch Magnesium-, Eisen-, Kalium-, Zink-, oder Mangansalze in Frage, wobei jedoch generell alle pharmazeutisch verträglichen Salze eingesetzt werden können.

Als pharmazeutisch verträgliche alkalisch reagierende Ver bindungen, die in Mischungen mit unter Einsatz von Magensaft unlöslichen Granuliermitteln granulierten Wirkstoffen einge setzt werden, kommen alle pharmazeutisch verträgliche alka lisch reagierende Substanzen in Frage, insbesondere anorga nische Oxide, Hydroxide oder Salze, wobei als besonders be vorzugte alkalisch reagierende Substanzen Magnesiumcarbonat, Natriumcarbonat Zinkoxid, Aluminiumoxid hydrate oder basische Wismutsalze erwähnt seien.

Die Verarbeitung der in den erfindungsgemäßen Mitteln einge setzten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen zu Granulaten unter Einsatz der angegebenen Granuliermittel erfolgt nach üblichen Methoden.

Eine bevorzugte Verabreichungsform des erfindungsgemäßen Mittels besteht aus einer im Magensaft leicht löslichen Kapsel, in welcher die vorstehend beschriebenen Granulate, Granulatmischungen bzw. Mischungen der Granulate mit den alkalisch wirkenden Substanzen enthalten sind. Als derartige im Magensaft leicht lösliche Kapseln kommen beispielsweise Hartgelatinekapseln im Frage. Neben Kapseln können die er findungsgemäßen Mittel auch in Form von Tabletten, Dragees oder Emulsionen konfektioniert sein und übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten, wie Magnesiumstearat, Zellulosederivate, Lactose, Kalziumphosphate, Sorbit, Polyethylenglykole oder Polyvinylpyrrolidon.

Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel beträgt die tägliche Dosis der Wirkstoffe, bezogen auf Fumarsäure, vor zugsweise 45 mg bis 1000 mg und insbesondere 345 mg bis 690 mg.

Beispiel 1

Die folgende Mischung wurde mit Hydroxypropylmethylzellu losephthalat als magensaftunlösliches Granuliermittel in einer Menge von 100 g in üblicher Weise granuliert:

Fumarsäuredimethylester\|272 g
Fumarsäuremonoethylester-Kalziumsalz	606 g
Fumarsäuremonoethylester-Magnesiumsalz	45 g
Fumarsäuremonoethylester-Zinksalz	27 g.

Das erhaltene Granulat wurde mit 156 g leicht basischem Magnesiumcarbonat und 45,5 g Zinkoxid vermischt und zu der Mischung wurden 1092 g Mannit und 6,5 g Aerosil zuge mischt. Die fertige Mischung wurde in 10 000 Hartgelatinekap seln als Verabreichungsform abgefüllt.

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei folgende Wirkstoff kombination mit 200 g des Granuliermittels granuliert wurde: eingesetzt wird:

Fumarsäuredimethylester\|106 g
Fumarsäuremonoethylester-Kalziumsalz	769 g
Fumarsäuremonoethylester-Magnesiumsalz	44 g
Fumarsäuremonoethylester-Zinksalz	27 g.

Das erhaltene Granulat wurde mit 108 g Magnesiumcarbonat und 31,5 g Zinkoxid vermischt, worauf dieser Mischung 756 g Mannit und 4,5 g Aerosil zugemischt wurden.

Die dabei erhaltene Mischung wurde wie in Beispiel 1 in 10 000 Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 3

Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 2050 g Fumarsäure monoethylester-Kalziumsalz als Monosubstanz mit 396 g Granuliermittel granuliert wurden.

Das erhaltene Granulat wurde wie in Beispiel 2 beschrieben weiterverarbeitet.

Bisher wurden ca. 800 Patienten auf magistrale Rezeptur mit unserem Präparat versorgt. Wir hatten in puncto Verträglich keit keine negativen Rückkopplungen. In der Wirksamkeit sind unsere galenischen Zubereitungen in der Lage, gleiche oder bessere Aktivität zu entwickeln als die bisher am Markt be findlichen Präparate, dies bei ca 10% weniger Substanzbelastung. (Aussage der Patienten)

Beispiele

Herr A. aus R. Psoriatiker seit 10 Jahren, Fumarsäurekapseln gut vertragen, Besserung nach 3 Wochen.

Herr A. aus W. Psoriatiker, schwere Handpsoriasis, Kapseln sehr gut vertragen, Besserung nach 2 Wochen, nach 2 Monaten erscheinungsfrei.

Frau Sch. aus N. Psoriasis vulgaris, Kapseln sehr gut vertragen, erscheinungsfrei nach 2 Monaten.

Frau K. aus N. Nagelpsoriasis und starker Gelenkbefall Kapseln sehr gut vertragen, deutliche Besserung nach 3 Monaten.

Frau R. aus B. Psoriasis pustulosa Kapseln gut vertragen, Besserung nach 3 Wochen.

Herr H. aus S. Ganzkörperbefall, Kapseln sehr gut vertragen, deutliche Besserung nach 1 Monat.

Frau M. aus A. Psoriatikerin seit 8 Jahren Kapseln sehr gut vertragen, erscheinungsfrei nach 5 Wochen.

Herr B. aus B. hartnäckige Kopfhautpsoriasis Kapseln gut vertragen, deutliche Besserung nach 3 Wochen.

Frau A. aus N. Psoriasis vulgaris Kapseln sehr gut vertragen, deutliche Besserung nach 4 Wochen.

Frau G. aus N. Psoriasis geographica, Kapseln adjuvant eingesetzt, sehr gut vertragen, deutliche Besserung nach 4 Wochen.

Herr W. aus O. Psoriatiker seit 3 Jahren, Kapseln sehr gut vertragen Erscheinungsfrei nach 4 Wochen.

Herr T. aus G. Psoriatiker seit 10 Jahren, Kapseln sehr gut vertragen, erscheinungsfrei seit der ersten Einnahme.

Herr Sch. aus G. Psoriasis vulgaris Kapseln gut vertragen erscheinungsfrei nach 5 Wochen.

Herr L. aus G. schwere psoriasis vulgaris Kapseln sehr gut vertragen, erscheinungsfrei nach 5 Wochen, kriegt sofort Rückfall, wenn Kapseln abgesetzt werden.

Herr R. aus N. Psoriasis vulgaris Kapseln gut vertragen deutliche Besserung nach 2 Wochen.

Frau G. aus R. Psoriasis vulgaris Kaseln gut vertragen erscheinungsfrei nach 5 Wochen.

Herr D. aus B. Nagelbefall, Kapseln sehr gut vertragen, deutliche Besserung nach 3 Monaten.

Frau P. aus G. Psoriasis vulgaris Kapseln sehr gut vertragen erscheinungsfrei nach 2 Monaten.

Herr Z. aus D. Psoriatiker seit 15 Jahren Kapseln sehr gut vertragen deutliche Besserung nach 2 Monaten.

Herr R. aus B. Psoriasis vulgaris Kapseln sehr gut vertragen deutliche Besserung nach 6 Wochen.

Herr W. aus R. Psoriasis pustulosa adjuvant mit Kapseln therapiert, sehr gut vertragen nach 2 Monaten erscheinungsfrei.

Frau U. aus N. Psoriasis vulgaris Kapseln sehr gut vertragen erscheinungsfrei nach 5 Wochen.

Herr R. aus H. Psoriatiker seit 8 Jahren Kapseln gut vertragen deutliche Besserung nach 5 Wochen.

Frau L. aus K. Psorasis vulgaris Kapseln sehr gut vertragen erscheinungsfrei nach 6 Wochen.

Herr F. aus G. Psoriasis geogr. Kapseln sehr gut vertragen.

Claims

Verwendung einer oder mehrer Fumarsäureverbindungen in oral zu verabreichenden Mitteln gegen Psoriasis in Form einer den (die) Wirkstoff(e) im Magen verzögert freisetzenden Darreichungsform.