DE69927584T2

DE69927584T2 - Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von magengeschwüren

Info

Publication number: DE69927584T2
Application number: DE69927584T
Authority: DE
Inventors: Piero Del Soldato
Original assignee: Nicox SA
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 1998-03-05
Filing date: 1999-02-25
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2019-02-26
Also published as: EP1083887A2; ES2251180T3; CA2322865C; IL137722A0; DK1083887T3; CN1210027C; BR9908427A; US20030027844A1; ITMI980443A1; DE69927584D1; HUP0203648A2; IT1298338B1; CA2322865A1; WO1999044595A3; AU2726399A; KR20010034547A; EP1083887B1; HUP0203648A3; RU2227030C2; KR100579810B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die bei der Therapie und bei der Prävention der Ulkusrückfälle und im Allgemeinen von Dyspepsien verwendet werden sollen. Insbesondere betrifft sie Zusammensetzungen, die eine verbesserte magenschützende Aktivität zusammen mit einer hohen Säuresekretion inhibierenden Aktivität aufweisen.
Die Produkte, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, und diejenigen, die kommerzialisiert und bei der Ulkustherapie verwendet werden, sind Verbindungen, die eine antisekretorische Aktivität (Säuresekretionsinhibition) zeigen. Siehe z.B. "New Guide to Medicine & Drugs", Brit. Medical Assoc. Herausgeber, 1997, Seiten 108–109. Bekannte Produkte mit einer größeren therapeutischen Wirksamkeit zeigen eine hohe antisekretorische Aktivität und werden sowohl bei den akuten wie auch bei den langfristigen (6 Monate und mehr) Therapien verwendet. Der Nachteil dieser Produkte ist, dass sie eine schlechte magenschützende Aktivität, wenn vorhanden, aufweisen. Von einem praktischen Standpunkt aus bedeutet dies, dass der Magenschutz nicht optimal ist und Unannehmlichkeiten, besonders bei der langfristigen Therapie, hervorruft. In diesem Fall wird das Vorliegen von wiederholten Rückfällen aufgrund der Schwächung der Magenschleimhaut beobachtet.
Um diese Unannehmlichkeiten zu überwinden, ist es auf dem Fachgebiet bekannt, dass zu den Medikamenten andere Anti-Ulkus-Medikamente mit einer gastroprotektiven Wirkung zugefügt werden: Prostaglandine, Wismutsalze (z.B. Wismutcitrat) und Antibiotika. Auf diesem Wege wird die Beseitigung der ulzerösen Pathologie erreicht. Diese Kombinationen sind jedoch hinsichtlich ihrer Verträglichkeit im Allgemeinen nicht zufriedenstellend. Es ist z.B. gut bekannt, dass Prostaglandine Nebenwirkungen (Diarrhöe) an dem Darmtrakt hervorrufen; Wismutsalze rufen häufig Übelkeit und Sodbrennen hervor. Antibiotika rufen unerwünschte gastrointestinale Effekte hervor.
Es wurde das Bedürfnis verspürt, Zusammensetzungen erhältlich zu haben, die bei der Ulkus- und Magendyspepsiebehandlung aktiv sind, die eine verbesserte therapeutische Charakteristik und Verträglichkeit, im Allgemeinen und lokal, besitzen, insbesondere die eine verbesserte gastroprotektive Aktivität in Verbindung mit einer hohen antisekretorischen Aktivität aufweisen.
Der Anmelder hat unterwartet und überraschenderweise pharmazeutische Anti-Ulkus-Zusammensetzungen mit einer verbesserten therapeutischen Aktivität und Verträglichkeit gefunden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als wesentliche Bestandteile die folgenden umfassen, sind eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung: Bestandteil a): ein oder mehrere Bestandteile, die aus den folgenden Klassen ausgewählt werden:

worin in den (A)-Klasse-Verbindungen
R = H, OCH₃, OCHF₂;
R₁ = CH₃, OCH₃;
R₂ = H, CH₃;
R₃ = CH₃, CH₂-CF₃, (CH₂)₃-OCH₃;
worin in den (B)-Klasse-Verbindungen:
R^I ₃, R^I ₄, gleich oder unterschiedlich voneinander, freie Valenz, Wasserstoff, -N=C(NH₂)₂ bzw. -CH₂-N(CH₃)₂ sind;
Y = S, N-R^I ₆; CR^I ₇R^I ₈;
X = O, S, N-R^I ₁
R^I2 = H, CH₃;
n = 0, 1;
Z = N-CN; N-SO₂NH₂; CH-NO₂ oder
R^I ₅ = H, -NH-CH₃, NH₂;
R^I ₆, R^I ₇, R^I ₈, R^I ₁, gleich oder unterschiedlich voneinander Wasserstoff, freie Valenz sind;
Bestandteil B: ein oder mehrere organische Verbindungen, die die -ONO₂-Funktion enthalten, oder eine oder mehrere anorganische Verbindungen, die die -NO-Gruppe enthalten, oder Mischungen davon, wobei die Verbindungen dadurch charakterisiert werden, dass sie NO-Stickoxiddonatoren sind, d.h., dass sie, wenn sie in vitro mit Zellen des Gefäßendothels und Thrombozyten in Kontakt gebracht werden und nach einer Inkubation von 5 Minuten bei einer Temperatur von 37°C in der Lage sind, NO freizusetzen und die cGMP-Synthese (cyclisches Guanosin 3',5'-(Wasserstoffphosphat)) zu aktivieren, wie durch die verwendeten spezifischen Tests gezeigt wird, die ausführlicher weiter unten beschrieben werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind durch direktes Mischen der Bestandteile a) und b) erhältlich.
Das molare Verhältnis zwischen den Bestandteilen a) und b) kann innerhalb weiter Grenzen variieren, von 1 : 0,1 bis 1 : 5, vorzugsweise von 1 : 0,5 bis 1 : 2.
Hinsichtlich des Bestandteils a) sind die bevorzugten (A)-Verbindungen die folgenden:
wenn R = OCH₃, R₁ = CH₃, R₂ = CH₃, R₃ = CH₃, Omeprazolrest;
wie in Omeprazol, aber mit R = OCHF₂, R₁ = OCH₃, R₂ = H, Pantoprazolrest;
wie in Omeprazol, aber mit R = H, R₂ = H, R₃ = (CH₂)₃-OCH₃, Rabeprazolrest;
wie in Rabeprazol, aber mit R₃ = CH₂-CF₃, Lansoprazolrest;
bei Bestandteil a) sind die bevorzugten Verbindungen der Formel (B) die folgenden:
wenn in Formel (B) X = N-R^I ₁ mit R^I ₁ freie Valenz, Y = N-R^I ₆ mit R^I ₆ = H, R^I ₃ = H, R^I ₄ ist freie Valenz und bildet mit R^I ₁ eine Doppelbindung, R^I ₂ = CH₃, n = 1, R^I ₅ = -NH-CH₃, Z = N-CN, Cimetidinrest;
wenn X = N-R^I ₁ mit R^I ₁ freie Valenz, Y = S, R^I ₃ = -N=C(NH₂)₂, R^I ₄ ist freie Valenz und bildet mit R^I ₁ eine Doppelbindung, R^I ₂ = H, n = 1, R^I ₅ = H, z = (VII_A), Ebrotidinrest;
wie in Ebrotidin, aber mit n = 0, R^I ₅ = NH₂ und Z = N-SO₂NH₂, Famotidinrest;
wie in Ebrotidin, aber mit R^I ₃ = -CH₂-N(CH₃)₂, R^I ₅ = -NH-CH₃ und Z = CH-NO₂, Nizatidinrest;
wie in Nizatidin, aber mit X = Sauerstoff, Y = CR^I ₇R^I ₈ mit R^I ₇ Wasserstoff und R^I ₈ freie Valenz, R^I ₄ ist eine freie Valenz und bildet mit R^I ₈ eine Doppelbindung, Ranitidinrest.
Bei der Zubereitung der Erfindungszusammensetzungen können auch die Isomere von einer oder mehreren Verbindungen von jedem Bestandteil verwendet werden.
Die Bestandteile, die zu (A)- und (B)-Klassen gehören, werden gemäß den Verfahren, die in "The Merck Index 12^a Ed." (1996) beschrieben werden, zubereitet.
Anstelle der Formel (A)- und (B)-Verbindungen von Bestandteil a) können die korrespondierenden Salze mit organischen oder anorganischen Salzen, die man durch Reaktionen, die denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, erhält, verwendet werden. Beispiele für verwendbare anorganische Ionen sind die folgenden: Hydrochloride, Nitrate, Sulfate und Phosphate; unter den organischen können Maleate, Oxalate, Acetate und Succinate erwähnt werden. Zusammensetzungen, die Nitrate enthalten, werden vorgezogen.
Die Salze mit den bevorzugten Verbindungen des Bestandteils a) sind diejenigen, die zu den bevorzugten Verbindungen der Formel (A) oder (B) korrespondieren.
In den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten Salze der Verbindung der obigen Formeln mindestens ein Anionenmol pro Verbindungsmol. Vorzugsweise ist das Verhältnis zwischen den Anionen und Verbindungsmolen einheitlich. Man erhält Salze mit einem höheren molaren Verhältnis, wenn in dem Molekül andere ausreichend basische aminische Gruppen vorliegen, um ein Salz zu bilden.
Zum Beispiel werden die Salze der Klasse (A)- und (B)-Verbindung mit Salpetersäure gemäß den folgenden Verfahren hergestellt.
Wenn die Substanz, die in ein Salz überführt werden soll, als freie Base oder als ein korrespondierendes Salz, das in einem organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise keine Hydroxylgruppen enthält, z.B. Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran etc., löslich ist, erhältlich ist, wird das Salz durch Auflösen der Substanz in dem Lösungsmittel in einer Konzentration, die vorzugsweise gleich oder höher als 10% G/V ist, durch Zugabe der Menge an konzentrierter Salpetersäure, die zu den Molen der in ein Salz überführbaren aminischen Gruppen, die in der Verbindung vorliegen, korrespondiert, hergestellt. Die Salpetersäure wird vorzugsweise in dem gleichen Lösungsmittel verdünnt. Vorzugsweise während und nach der Zugabe wird die Mischung auf Temperaturen in dem Bereich von 20°C bis 0°C abgekühlt. Das Produkt wird im Allgemeinen durch Filtration zurückgewonnen und mit dem Lösungsmittel gewaschen.
Wenn im Gegensatz dazu die Substanz nicht sehr löslich ist oder sie als nicht sehr lösliches Salz in den oben erwähnten Lösungsmitteln erhältlich ist, können die korrespondierenden Mischungen mit hydroxylierten Lösungsmitteln verwendet werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Methylalkohol, Ethylalkohol und Wasser. Die Präzipitation kann beschleunigt werden, indem man die so erhaltene Mischung, nach der Zugabe der Salpetersäure, dann mit einem apolaren Lösungsmittel verdünnt.
Wenn das Ausgangsprodukt mit Salzsäure in ein Salz überführt wird, ist es möglich, das Salpetersäuresalz durch direkte Zugabe von Silbernitrat zu der Lösung herzustellen. Nach der Filterung von Silberchlorid wird die Lösung konzentriert und wie oben angegeben behandelt, um das Nitratsalz zurückzugewinnen.
Wenn das Ausgangsprodukt ein Salz ist, ist es auch möglich, die korrespondierende Base durch eine Behandlung mit einem Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder einer carbonatgesättigten Lösung oder mit einer mit Natrium- oder Kaliumhydroxid verdünnten Lösung freizusetzen. Die Base wird dann durch ein geeignetes organisches Lösungsmittel (z.B. halogenierte Lösungsmittel, Ester, Ether) extrahiert, das dann getrocknet wird. Die organische Lösung wird verdampft und dann fährt man gemäß den vorangehenden Herstellungsverfahren fort, indem man die Base in Acetonitril oder in einem der anderen oben erwähnten Lösungsmittel auflöst.
Für den Bestandteil b) sind die organischen Verbindungen, die die -ONO₂-Gruppen enthalten, die verwendet werden können, als ein Beispiel die folgenden, über die in The Merck Index, 11. Ausgabe, 1989, berichtet wird und die durch die bekannten Verfahren, z.B. diejenigen, die in der gleichen Quellenangabe erwähnt werden, hergestellt werden:
Clonitrat (3-Chlor-1,2-propandioldinitrat) (Merck Nr. 2390) mit der Formel C₃H₅ClN₂O₆ und der Strukturformel
Erythrityltetranitrat-(1,2,3,4-Butantetroltetranitrat) (Merck Nr. 3622) mit der Formel C₄H₆N₄O₁₂ und der Strukturformel
Mannitolhexanitrat (Merck Nr. 5630) mit der Formel C₆H₈N₆O₁₈ und der Strukturformel
Nicorandil (N-[2-Nitroxy)ethyl]-3-pyridin-carboxamid) (Merck Nr. 6431) mit der Formel C₈H₉N₃O₄ und der Strukturformel
Nitroglycerin-(1,2,3-propantrioltrinitrat) (Merck Nr. 6528) mit der Formel C₃H₅N₃O₉ und der Strukturformel
Pentaerythritoltetranitrat-(2,2-bis-[(nitroxy)-methyl]-1,3-propandioldinitrat) (Merck Nr. 7066) mit der Formel C₅H₈N₄O₁₂ und der Strukturformel
Pentrinitrol-(2,2-bis-[(nitroxy)-methyl]-1,3-propandiolmononitrat) (Merck Nr. 7094) mit der Formel C₅H₉N₃O₁₀ und der Strukturformel
Propatylnitrat-(2-ethyl-2-[(nitroxy)-methyl]-1,3-propandioldinitrat) (Merck Nr. 7821) mit der Formel C₆H₁₁N₃O₉ und der Strukturformel
Trolnitratphosphat-(2,2',2''-nitryltrisethanoltrinitratphosphat) (1:2 Salz) (Merck Nr. 9682) mit der Formel C₆H₁₈N₄O₁₇P₂ und der Strukturformel
Andere Verbindungen, die die -ONO₂-Gruppe enthalten, die verwendet werden können, sind Prostaglandin-Nitroderivate, die in WO 98/58910 im Namen des Anmelders beschrieben werden.
Unter den anorganischen Verbindungen, die die -NO-Gruppe enthalten, können erwähnt werden:

– Nitratsalze von Alkali, Erdalkali oder Gruppe-III-Metallen, z.B. mit Aluminium-, Natrium- und Kaliumnitraten werden vorgezogen;
– Nitroprussidsalze, wie z.B.: Natriumnitroprussid-(pentakis-(cyano-C)-nitrosylferrat(2-)dinatrium) (Merck Nr. 8600) mit der Formel Na₂[Fe(CN)₅NO].

Die Erfindungsbestandteile b), die die -ONO₂-Gruppen oder die -NO-Gruppe enthalten, die die Erfindungsergebnisse hervorrufen, wie bereits gesagt wurde, müssen den in-vitro-Test, der ausführlich hier unten beschrieben wird, bestehen.
Konkret betrifft der Test die Stickoxidbildung aus den NO-Donatoren, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, unter ihnen z.B. Nitroglycerin, Nicorandil und Nitroprussid, wenn sie in die Gegenwart von endothelialen Zellen (Verfahren a) oder Thrombozyten (Verfahren b) gebracht werden:
a) Endotheliale Zellen
Es wurden Zellen der menschlichen Nabelvene, ausgebreitet auf einer Platte, mit einer Dichte von 10³ Zellen/Platte mit skalaren Konzentrationen eines NO-Donators (1 bis 100 μg/ml) für 5 Minuten inkubiert. Das Inkubationsmedium (physiologisches Lösungsmittel, z.B. Tyrode) wurde dann, um die Fähigkeit, NO zu bilden, zu bestimmen, durch:

1) den Stickoxidnachweis durch Chemilumineszenz;
2) cGMP-Bestimmung (cyclisches GMP Nr. 2715 des oben erwähnten Merck) analysiert.

Was die Chemilumineszenzanalyse betrifft, wurde eine Menge äquivalent zu 100 μl in die Reaktionskammer eines Chemilumineszenzanalysators, der Eisessig und Kaliumiodid enthielt, injiziert. Nitrite/Nitrate, die in dem Medium unter diesen Bedingungen vorliegen, werden zu NO umgewandelt, das dann nach seiner Reaktion mit Ozon mit darauffolgender Lichterzeugung bestimmt wird. Wie sie normalerweise in den Geräten, die Chemilumineszenz messen, auftritt, ist die produzierte Lumineszenz direkt proportional zu den gebildeten NO-Spiegeln und kann durch die geeignete Photomultipliereinheit eines Chemilumineszenzanalysators gemessen werden.
Der Photomultiplier wandelt das einfallende Licht in elektrische Spannung um, die dann quantitativ aufgezeichnet wird. Auf der Basis einer Kalibrationskurve, erstellt mit skalaren Nitritkonzentrationen, war es möglich, die gebildete NO-Konzentration quantitativ zu bestimmen. Zum Beispiel wurde aus der Inkubation von 100 μmol Nicorandil eine Menge, die gleich ungefähr 10 μM NO war, gebildet.
Was die cGMP-Bestimmung betrifft, wurde ein Teil des Inkubationsmediums (gleich 100 μl) bei 1.000 Umdrehungen pro 20 Sekunden zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Sediment wurde mit geeistem Phosphatpuffer (pH 7,4) behandelt. Der gebildete cGMP-Spiegel wurde durch spezifische immunenzymatische Reaktanten getestet. Aus solchen Experimenten ergab sich, dass unter diesen experimentellen Bedingungen die Inkubation mit einem der verschiedenen getesteten NO-Donatoren eine signifikante cGMP-Erhöhung in Bezug auf die Werte, die man in der Abwesenheit eines NO-Donators erhält, hervorgerufen wurde. Zum Beispiel wurde nach Inkubation mit 100 μM Natriumnitroprussid eine Steigerung auf ungefähr 20 mal den Wert, den man bei der Inkubation von nur dem Träger ohne NO-Donator erhielt, aufgezeichnet.
b) Thrombozyten
Es wurden gewaschene menschliche Thrombozyten, die analog zu dem, was von Radomski et al., (Br. J. Pharmacol. 92, 639–1987) beschrieben wurde, verwendet. Es wurden 0,4 ml Aliquots mit skalaren NO-Donatorkonzentrationen (1 bis 100 μg/ml) für 5 Minuten inkubiert. Das Inkubationsmedium (z.B. Tyrode) wurde dann analysiert, um die Fähigkeit, NO zu bilden, durch die Bestimmung von Stickoxid durch Chemilumineszenz und cGMP mit den Modalitäten, die in dem vorherigen Paragraph für die Analysen, die für die endothelialen Zellen durchgeführt wurden, beschrieben wurden, zu bestimmen. Hinsichtlich der Bestimmung durch Chemilumineszenz, auch in diesem Fall auf der Basis einer Kalibrationskurve, die mit skalaren Nitritkonzentrationen erstellt wurde, war es möglich, die gebildete NO-Konzentration quantitativ zu bestimmen. Zum Beispiel wurde nach Inkubation von 100 μM Nicorandyl eine Menge, die gleich 35 μM NO war, gebildet.
Was die cGMP-Bestimmung betrifft ergab sich, auch unter diesen experimentellen Bedingungen, dass die Inkubation mit einem der verschiedenen getesteten NO-Donatoren, eine signifikante cGMP-Erhöhung in Bezug auf die Werte, die man in Abwesenheit eines NO-Donatoren erhält, hervorrief. Zum Beispiel wurde nach einer Inkubation mit 100 μM Natriumnitroprussid eine Steigerung auf ungefähr 30 mal dem Wert, den man mit der Inkubation von nur dem Träger ohne NO-Donator erhält, aufgezeichnet.
Als Schlussfolgerung ergibt sich aus den Tests, dass alle NO-Donatoren gemäß der vorliegenden Erfindung nach Inkubation mit endothelialen Zellen oder Thrombozyten für 5 Minuten in der Lage sind, NO zu bilden und die cGMP-Synthese auf eine konzentrationsabhängige Weise zu aktivieren, wie durch die verwendeten spezifischen Tests bestimmt wurde.
Es wurde nun überraschenderweise herausgefunden, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung es erlauben, im Vergleich mit den bekannten, oben erwähnten Kombinationen, das gesamte pharmakotoxikologische Verhalten der Verbindungen, die den Bestandteil a) bilden, zu verbessern, wobei sie die therapeutische Wirksamkeit und ihre allgemeine und lokale Verträglichkeit bei der Ulkus- und Magen-Dyspepsie-Behandlung bei verbesserter gastroprotektiver Aktivität steigern.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind in den korrespondierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß den auf dem Fachgebiet gut bekannten Techniken zusammen mit den konventionellen Arzneiträgern formuliert; siehe z.B. den Band "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.".
Die Verabreichung der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf oralem, parenteralem oder transdermalem Weg durchgeführt werden. Der Bestandteil b) kann allgemein gleichzeitig, nach oder vor dem Bestandteil a) verabreicht werden. Die (A)- und (B)-Verbindungsdosierungen für Bestandteil a) sind die konventionellen für diese Verbindungen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung sind Zusammensetzungen, die durch Verbindung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit konventionellen gastroprotektiven Wirkstoffen erhältlich sind. Als Beispiele können Prostaglandine, Wismutsalze, gegen pathogene Mikroorganismen in der gastrointestinalen Schleimhaut aktive Antibiotika erwähnt werden.
Es wurde überraschenderweise herausgefunden, dass die gastroprotektive Aktivität der Zusammensetzungen der Erfindung sehr hoch ist. Dies macht es möglich, die unerwünschten Wirkungen von bekannten Magenschutzmitteln, wenn sie in Kombination mit Verbindungen oder Formulierungen der Erfindungsverbindungen verwendet werden, zu vermeiden. Es wurde tatsächlich herausgefunden, dass die Menge der bekannten gastroprotektiven Wirkstoffe in der Kombination der Erfindung im Vergleich mit denjenigen, die bekannt sind, niedriger ist und keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorruft. Der Fachmann auf dem Gebiet ist leicht in der Lage, die maximale Menge an konventionellen gastroprotektiven Wirkstoffen, die mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verbunden werden sollen, zu bestimmen, da diese mit der Abwesenheit von typischen Nebenwirkungen der bekannten gastroprotektiven Wirkstoffe korrespondiert. Auf jeden Fall ist die Menge der konventionellen gastroprotektiven Wirkstoffe, die in der Kombination verwendet werden sollen, niedriger, als diejenige, die in Kombinationen, die auf dem Fachgebiet beschrieben werden, verwendet wird.
Die folgenden Beispiele dienen dem Zweck, die Erfindung zu veranschaulichen.
Beispiel 1
Pharmazeutische Zusammensetzung.
Mischung, gebildet durch:

Bestandteil a) Cimetidin 50 g

Bestandteil b) KNO₃ 20 g
Es werden dann die Mengen dieser Mischung, die zu 70 mg/kg oder Vielfachen, die Tieren verabreicht werden sollen, korrespondieren, gewogen.
Pharmakologische Tests
Beispiel 2
Akute Toxizität
Einer Gruppe von 10 Ratten, die jeweils 20 g wogen, wurde eine einzelne Dosis, die gleich 280 mg/kg der Zusammensetzung aus Beispiel 1 war, auf oralem Weg in einer wässrigen Carboxymethylcellulosesuspension 2% G/V verabreicht.
Die Tiere wurden für 14 Tage unter Beobachtung gehalten. Bei keinem der Gruppentiere wurde die Anwesenheit eines toxischen Symptoms beobachtet.
Beispiel 3
Anti-Ulkus-Aktivität
Die Anti-Ulkus-Aktivität wird gemäß dem experimentellen Modell, das in dem Paper von A. Robert et al., "Cytoprotection by prostaglandins in rats. Prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HCl, NaOH, hypertonic NaCl and thermal injury" Gastroenterology 77, 433–43, 1979 beschrieben wird, beurteilt.
3 Gruppen von jeweils 10 Ratten, die mit leerem Magen seit der vorherigen Nacht gehalten wurden, erhalten 15 Minuten vor der Verabreichung von absolutem Ethanol (1 ml) auf oralem Wege:

– 5 ml/kg wässrige Carboxymethylcellulose-Suspension 2%.
– 50 mg/kg Cimetidin in 5 ml/kg wässriger Carboxymethylcellulose-Suspension 2%.
– 70 mg/kg der Zusammensetzung aus Beispiel 1 in 5 ml/kg wässriger Carboxymethylcellulose-Suspension 2%.

Eine Stunde später werden die Tiere geopfert und die Inzidenz von Magenläsionen wird beurteilt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 berichtet und sie zeigen, dass die Kombination Cimetidin und Kaliumnitrat eine verbesserte gastroprotektive Aktivität in Bezug auf Cimetidin zeigt.
Tabelle I

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Bestandteile die folgenden umfassen: Bestandteil a): ein oder mehrere Bestandteile, die aus den folgenden Klassen ausgewählt werden:

worin in der (A)-Formel R = H, OCH₃, OCHF₂; R₁ = CH₃, OCH₃; R₂ = H, CH₃; R₃ = CH₃, CH₂-CF₃, (CH₂)₃-OCH₃; in den (B)-Klasse-Verbindungen: R^I ₃, R^I ₄, gleich oder unterschiedlich voneinander, sind freie Valenz, Wasserstoff, -NC=(NH₂)₂ bzw. -CH₂-N(CH₃)₂; Y = S, N-R^I ₆, CR^I ₇R^I ₈; X = O, S, N-R^I ₁ R^I ₂ = H, CH₃; n = 0, 1; Z = N-CN; N-SO₂NH₂; CH-NO₂ oder
R^I ₅ = H, -NH-CH₃, NH₂; R^I ₆, R^I ₇, R^I ₈, R^I ₁, gleich oder unterschiedlich voneinander, sind Wasserstoff, freie Valenz; Bestandteil B: ein oder mehrere organische Verbindungen, die die -ONO₂-Gruppe enthalten, oder eine oder mehrere anorganische Verbindungen, die die -NO-Gruppe enthalten, oder Mischungen davon, wobei die Verbindungen dadurch charakterisiert werden, dass sie NO-Stickoxiddonatoren sind, d.h., sie sind, wenn sie in vitro mit Zellen des Gefäßendothels, Thrombozyten, in Kontakt gebracht werden und nach einer Inkubation von 5 Minuten bei einer Temperatur von 37°C in der Lage, NO freizusetzen und die cGMP-Synthese (cyclisches Guanosin 3',5'-(Wasserstoffphosphat)) zu aktivieren.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, worin das molare Verhältnis zwischen den Bestandteilen a) und b) von 1 : 0,1 bis 1 : 5, vorzugsweise 1 : 0,5 bis 1 : 2 variiert.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, wobei in Bestandteil a) die Verbindungen die folgenden sind: – Formel (A): R = OCH₃, R₁ = CH₃, R₂ = CH₃, R₃ = CH₃, Omeprazolrest; wie in Omeprazol, aber mit R = OCHF₂, R₁ = OCH₃, R₂ = H, Pantoprazolrest; wie in Omeprazol, aber mit R = H, R₂ = H, R₃ = (CH₂)₃-OCH₃, Rabeprazolrest; wie in Rabeprazol, aber mit R₃ = CH₂-CF₃, Lansoprazolrest; – Formel (B): X = N-R^I ₁ mit R^I ₁ freie Valenz, Y = N-R^I ₆ mit R^I ₆ = H, R^I ₃ = H, R^I ₄ ist eine freie Valenz und bildet mit R^I ₁ eine Doppelbindung, R² ₂ = CH₃, n = 1, R^I ₅ = -NH-CH₃, Z = N-CN, Cimetidinrest; wenn in der Formel (B) X = N-R^I ₁ mit R^I ₁ freie Valenz, Y = S, R^I ₃ = -N=C(NH₂)₂, R^I ₄ ist eine freie Valenz und bildet mit R^I ₁ eine Doppelbindung, R^I ₂ = H, n = 1, R^I ₅ = H, Z = (VII_A), Ebrotidinrest; wie in Ebrotidin, aber mit n = 0, R^I ₅ = NH₂ und Z = N-SO₂NH₂, Famotidinrest; wie in Ebrotidin, aber mit R^I ₃ = -CH₂-N(CH₃)₂, R^I ₅ = -NH-CH₃ und Z = CH-NO₂, Nizatidinrest; wie in Nizatidin, aber mit X = Sauerstoff, Y = CR^I ₇R^I ₈ mit R^I ₇ Wasserstoff und R^I ₈ freie Valenz, R^I ₄ ist eine freie Valenz und bildet mit R^I ₆ eine Doppelbindung, Ranitidinrest.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, umfassend ein organisches oder ein anorganisches Salz der Verbindungen der Formeln (A) und (B).
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei die organischen Verbindungen, die -ONO₂-Gruppen, die in Bestandteil b) verwendbar sind, enthalten, aus den folgenden ausgewählt werden: Clonitrat, Erythrityltetranitrat, Mannitolhexanitrat, Nicorandyl, Nitroglycerin, Pentaerythritoltetranitrat, Pentrinitrol, Propatylnitrat, Trolnitratphosphat, Prostaglandin-Nitroderivate.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei die anorganischen Verbindungen enthaltend die -NO-Gruppe von Bestandteil b) aus den folgenden ausgesucht werden: Nitratsalze von Alkali, Erdalkali oder Gruppe-III-Metallen, und Nitroprussidsalze.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 6, worin die Nitratsalze Natrium- und Kaliumnitrat sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den vorhergehenden Ansprüchen, die für die orale, parenterale, transdermale Verabreichung formuliert sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Bestandteil a) und einen Bestandteil b) gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 umfassen, als ein kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, darauffolgende oder vorherige Verwendung für die Therapie oder Prävention von Ulkus- und Dyspepsie-Rückfällen.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, um Medikamente für die Therapie und Prävention der Ulkus- und Dyspepsie-Rückfälle herzustellen.
Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die (A)- und (B)-Verbindungsdosierungen von Bestandteil a) diejenigen sind, die konventionell bei der Therapie für diese Verbindungen verwendet werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die durch die Verbindung der Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 mit konventionellen magenschützenden Wirkstoffen erhältlich sind.
Zusammensetzungen gemäß Anspruch 12, wobei die konventionellen magenschützenden Wirkstoffe aus Prostaglandinen, Wismutsalzen und Antibiotika ausgewählt werden.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 12 bis 13, um Medikamente für die Therapie und Prävention der Ulkus- und Dyspepsie-Rückfälle herzustellen.