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Hintergrund
der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft die Behandlung von gastrointestinalen Beschwerden
bei Menschen und anderen Tieren.
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Faktoren,
welche die Funktion das Magen-Darm-Systems bei Menschen ungünstig beeinflussen,
unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Art außerordentlich. Derartige Beschwerden
können
im oberen oder unteren Magen-Darm-Trakt oder beiden auftreten. Es
gibt viele Ursachen für
gastrointestinale Beschwerden, einschließlich genetische, physiologische,
umweltbedingte und psychogene Faktoren. Demgemäß kann die Diagnose und Behandlung
dieser Beschwerden außerordentlich
schwierig sein. Eine ausführliche
Besprechung der Funktionen des Magen-Darm-Trakts sowie der Beschwerden,
Ursachen und Behandlungen ist bei Spiro, Clinical Gastroenterology
(3. Auflage 1983) zu finden.
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Chronische
Beschwerden des oberen Magen-Darm-Trakts schließen solche ein, welche den allgemeinen
Kategorien Gastritis und Ulkuskrankheit angehören. (Der obere Magen-Darm-Trakt
ist im allgemeinen dadurch definiert, daß er die Speiseröhre, den
Magen, den Zwölffingerdarm,
den Leerdarm (Jejunum) und den Krummdarm (Ileum) einschließt.) Eine
Gastritis ist per Definition durch eine Entzündung der Magenschleimhaut
gekennzeichnet. In der Praxis jedoch manifestiert sich die Erkrankung
durch einen großen
Bereich von unzureichend definierten und daher unzulänglich behandelten
Symptomen wie Verdauungsstörungen, "Sodbrennen", Dyspepsie und übermäßiges Aufstoßen. Eine
allgemeine Besprechung der Gastritis erscheint bei Marshall B. J. und
Warren J. R., "Unidentified
Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic
Ulceration", The
Lancet. 1311–1315
(1984), und bei Greenlaw R. et al., "Gastroduodentitis, A Broader Concept of
Peptic Ulcer Disease",
Digestive Diseases and Sciences 25 (1980), 660–672.
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Peptische
Ulzera sind Läsionen
der Oberflächenschicht
des Magen-Darm-Trakts, welche durch einen Gewebeverlust aufgrund
der Einwirkung von Verdauungssäuren
und Pepsin gekennzeichnet sind. Es ist allgemein die Meinung vertreten
worden, daß peptische
Ulzera entweder durch eine übermäßige Magensäuresekretion
oder (häufiger)
durch eine verminderte Widerstandsfähigkeit der Magenschleimhaut
gegen Verdauungssäuren
und Pepsin verursacht werden. Die medizinische Literatur ist angefüllt mit
Methoden zur Behandlung von Geschwüren, einschließlich einer
Ernährungsumstellung,
einer operativen Entfernung der Läsionen und der Anwendung von
Arzneimitteln. Solche Arzneimittel umfassen: Antazida, welche dazu
dienen, einer übermäßigen Magensäuresekretion
ent gegenzuwirken; Anticholinergika, welche die Säuresekretion verringern; H2-Antagonisten, welche ebenfalls die Freisetzung
von Magensäuren
blockieren; Prostaglandine, welche die Widerstandsfähigkeit
der Magenschleimhaut gegen Verdauungsflüssigkeiten erhöhen und
auch die Säuresekretion
inhibieren können;
prokinetische Wirkstoffe, welche die Motilität des Magen-Darm-Trakts erhöhen; und
Zusammensetzungen, welche eine Schutzschicht über den Magenläsionen bilden. Ärztlich
verordnete und nichtärztlich
verordnete Arzneimitteltherapien sind bei Carnet, "Antacid Products", Handbook of Non-Prescription
Drugs, Kapitel 3 (7. Auflage 1982), allgemein beschrieben. Eine
Gruppe von Arzneimitteln, welche als wirksam angesehen werden, da
sie die Geschwürstellen
bedecken und eine Schutzschicht bilden, sind die Wismut enthaltenden
Arzneimittel. Vgl. zum Beispiel Koo et al., "Selective Coating of Gastric Ulcers
by Tripotassium Dicitrato Bismuthate in the Rat", Gastroenterology 82 (1982), 864–870.
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Ungeachtet
der einzelnen verwendeten Arzneimittelzusammensetzung bei der Behandlung
von gastrointestinalen Beschwerden wie der Ulkuskrankheit ist die
Behandlung oft unbestimmt und unzureichend. Sehr häufig wird
keine tatsächliche "Heilung", d.h. eine erfolgreiche
Behandlung, die ein vollständiges
Abklingen der Erkrankung zur Folge hat, hervorgerufen. Vgl. McLean
A. J. et al., "Cytoprotective Agents
and Ulcer Relapse",
The Medical Journal of Australia 142, Sonderbeilage S25–S28 (1985).
Außerdem
können
viele herkömmliche
Behandlungen bei Individuen eine verminderte Salzsäureabsonderung
des Magens hervorrufen (d.h. einen niedrigen Salzsäurespiegel
im Magen), welche die Individuum für andere Beschwerden, z.B.
gastrointestinale Infektionen, Mundgeruch und Magenkarzinome, anfällig macht.
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Es
ist nun entdeckt worden, daß bestimmte Behandlungsmethoden,
welche die Verabreichung von Wismut in definierten Formen und die
Verabreichung des antimikrobiellen Mittels Metronidazol beinhalten,
bei der Behandlung von gastrointestinalen Beschwerden wirksam sind.
Insbesondere sehen diese Methoden im Vergleich zu den auf dem Fachgebiet
bekannten Behandlungsschemata eine Heilung von oder eine niedrigere
Rückfallrate
für Gastritis
und die Ulkuskrankheit vor.
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Diese
Methoden sehen auch andere Vorteile bei der Behandlung und Versorgung
von Individuen mit gastrointestinalen Beschwerden vor, wie zum Beispiel
den Vorteil, daß in
den behandelten Individuen keine verminderte Salzsäureabsonderung
des Magens hervorrufen wird.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Zusammensetzung sieht Verwendungen, so wie in den unabhängigen Patentansprüchen definiert,
von Wismut und des antimikrobiellen Mittels Metronidazol bei der
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Menschen oder eines
niederen Tieres mit einer gastrointestinalen Erkrankung vor, wobei
ein Verfahren die Verabreichung an das Individuum von etwa 50 mg
bis etwa 5.000 mg Wismut pro Tag für 3 bis 56 Tage und die Verabreichung
an das Individuum einer sicheren und wirksamen Menge eines antimikrobiellen
Mittels, umfassend Metronidazol, pro Tag für 1 bis 21 Tage umfaßt. Das
Wismut ist gewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Wismutaluminat, Wismutsubcarbonat,
Wismutcitrat, Wismutsubgalat, Wismutsubnitrat, Wismuttartrat, Wismutsubsalicylat
und Mischungen hiervon.
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Typischerweise
wird das antimikrobielle Mittel in einer Menge von etwa 100 mg bis
etwa 10.000 mg pro Tag verabreicht. Vorzugsweise wird das Wismut
während
1 bis 21 Tagen vor der ersten Verabreichung des Antibiotikums verabreicht.
Bevorzugte Verfahren umfassen die Verabreichung von Wismut und die
Verabreichung der antimikrobiellen Mittel an Menschen oder niedere
Tiere, die auf das Vorhandensein einer Infektion durch Campylobacter
pylori (umbenannt in Helicobacter pylori) oder andere pathogene
Organismen im oberen Magen-Darm-Trakt mit positiven Ergebnisse getestet
worden sind. Ein bevorzugter Test auf eine solche Infektion ist
durch den Nachweis von Ureaseenzym im Magen.
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Die
Erfindung kann die Verwendung von Zusammensetzungen, umfassend eine
sichere und wirksame Menge an Wismut sowie eine sichere und wirksame
Menge an Metronidazol, zur Behandlung von gastrointestinalen Beschwerden
vorsehen. Diese Zusammensetzungen sind bei der vorliegenden Erfindung
besonders nützlich.
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Beschreibung der Erfindung
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Die
Verfahren umfassen die Behandlung von Menschen oder niederen Tieren
mit gastrointestinalen Beschwerden durch die Verabreichung von Wismut
und Metronidazol. Die speziellen Verbindungen und Zusammensetzungen
zur Verwendung in den Verfahren und den Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung müssen
demgemäß pharmazeutisch
annehmbar sein. So wie hierin verwendet, ist eine solche "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine
Komponente, welche für
die Anwendung bei Menschen und/oder Tieren ohne übermäßig ungünstige Nebenwirkungen (wie
Toxizität,
Irritation und allergische Reaktion) im Einklang mit einem vernünftigen
Vorteil/Risiko-Verhältnis
geeignet ist. Weiterhin verweist der Begriff "eine sichere und wirksame Menge", so wie hierin verwendet,
auf die Menge einer Komponente, welche ausreichend ist, um eine gewünschte therapeutische
Antwort ohne übermäßig ungünstige Wirkungen
(wie Toxizität,
Irritation und allergische Reaktion) im Einklang mit einem vernünftigen
Vorteil/Risiko-Verhältnis
bei der erfindungsgemäßen Anwendung
zu erhalten. Die spezifische "sichere
und wirksame Menge" variiert
selbstverständlich
im Hinblick auf derartige Faktoren wie dem zu behandelnden besonderen
Zustand, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, des
physischen Zustandes des Patienten, der Art einer gleichzeitigen
Therapie (wenn überhaupt)
und der verwendeten spezifischen Formulierungen.
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Genauer
umfassen die Verfahren zur Behandlung eines Menschen oder eines
niederen Tieres mit einer gastrointestinalen Erkrankung die Verabreichung
an das Individuum von etwa 50 mg bis etwa 5.000 mg Wismut pro Tag
für 3 bis
56 Tage und die Verabreichung an das Individuum einer sicheren und
wirksamen Menge eines antimikrobiellen Mittels, umfassend Metronidazol,
pro Tag für
1 bis 21 Tage.
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So
wie hierin verwendet, umfaßt "gastrointestinale
Beschwerden" irgendeine
Erkrankung oder andere Störung
des oberen Magen-Darm-Trakts eines Menschen oder eines niederen
Tieres. Solche gastrointestinalen Beschwerden schließen zum
Beispiel Erkrankungen ein, welche sich nicht durch das Vorhandensein
von Geschwüren
in der Magenschleimhaut (hierin "nicht-ulzeröse gastrointestinale Beschwerden)
manifestieren, einschließlich
chronische oder atrophe Gastritis, nicht-ulzeröse Dyspepsie, esophageale Rückflußkrankheit
und Magenmotilitätsstörungen;
sowie die "Ulkuskrankheit", d.h. Magen-, Zwölffingerdarm-
und Jejunum-Geschwüre. Insbesondere
verweist "gastrointestinale
Beschwerden" auf
solche Störungen
des oberen Magen-Darm-Trakts, welche durch Bakterien, einschließlich Campylobacter-ähnlichen
Organismen (hierin "CLOs"), z.B. Campylobacter
pyloridis, verursacht oder vermittelt werden. Solche CLOs schließen die
bei Warren J. R. und Marshall B. J., "Unidentified Curved Bacilli on Gastric
Epithelium in Active Chronic Gastritis", The Lancet, 1273–1275 (1983), unter Bezugnahme
hierin eingeschlossen, und Kasper G. und Dickgiesser N., "Isolation from Gastric
Epithelium of Campylobacter-like Bacterica that are Distinct from 'Campylobacter pyloridis', The Lancet, 111–112 (1985).
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Die
Verfahren umfassen Methoden, bei denen die Verabreichung von Wismut
und die Verabreichung von Metronidazol gleichzeitig (beginnend und endend
am gleichen Tag), zusammenwirkend (zusammenfallend) oder aufeinanderfolgend
(nacheinander, wobei der Behandlungsverlauf aber im wesentlichen
kontinuierlich ist) durchgeführt
werden. Dennoch wird der Schritt der Verabreichung von Metronidazol
vorzugsweise nicht vor dem Beginn des Schritts der Verabreichung
von Wismut begonnen.
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So
wie hierin verwendet, verweist "Verabreichung" auf irgendein Verfahren,
welches, bei einer vernünftigen
medizinischen Anwendung, die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen
oder Zusammensetzungen in dem zu behandelnden Individuum in einer
solchen Weise freisetzt, daß sie
bei der Behandlung der gastrointestinalen Beschwerden wirksam sind.
Folglich wird das Wismut vorzugsweise oral verabreicht. Vorzugsweise
werden auch die antimikrobiellen Mittel entweder oral, intravenös oder durch
irgendein anderes Verfahren, das eine systemische Verteilung oder
eine lokale Verteilung an der Stelle der CLO-Infektion des Antibiotikums
in dem Individuum herbeiführt,
verabreicht. Die orale Einnahme des Antibiotikums ist ein bevorzugtes
Verfahren zur Verabreichung des Antibiotikums in den Verfahren dieser
Erfindung.
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Wismut:
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Die
Verfahren beinhalten die Verabreichung von etwa 50 mg bis etwa 5.000
mg Wismut pro Tag für
3 bis 56 Tage. (So wie hierin verwendet, ist die Menge an Wismut
auf das Gewicht von elementarem Wismut bezogen. Somit ist das tatsächliche
Gewicht einer Wismut enthaltenden Verbindung größer.) Vorzugsweise werden etwa
500 mg bis etwa 1.500 mg Wismut pro Tag verabreicht. Die bevorzugte
Dauer der Verabreichung von Wismut variiert gemäß den zu behandelnden spezifischen
gastrointestinalen Beschwerden. Jedoch wird im allgemeinen bei Verfahren
zur Behandlung von nicht-ulzerösen
gastrointestinalen Beschwerden das Wismut während 3 bis 21 Tagen verabreicht.
Bei Verfahren zur Behandlung einer Ulkuskrankheit wird das Wismut
vorzugsweise während
14 bis 56 Tagen verabreicht.
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Bei
den Verfahren wird das Wismut vorzugsweise als ein pharmazeutisch
annehmbares Salz verabreicht. Solche Wismutsalze schließen zum
Beispiel Wismutaluminat, Wismutsubcarbonat, Wismutcitrat, Wismutsubgalat,
Wismutsubnitrat, Wismuttartrat, Wismutsubsalicylat und Mischungen
hiervon ein. Wismutcitrat, Wismuttartrat, Wismutsubsalicylat und Mischungen
hiervon sind bevorzugte Wismutsalze zur Verwendung in dieser Erfindung.
Das hierin nützliche
Wismut kann allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch
annehmbaren Komponenten in einer Wismut enthaltenden Zusammensetzung verabreicht
werden. Eine Vielzahl solcher Wismutsalze enthaltenden Zusammensetzungen
ist im Handel erhältlich,
einschließlich
zum Beispiel Noralac, enthaltend Wismutaluminat, Alginsäure und
Magnesiumcarbonat (hergestellt durch North American Pharmaceuticals);
Roter Wismut, enthaltend Wismutsubnitrat (vertrieben durch Roter
Laboratories); Fensobar Polvo, enthaltend Wismutsubcarbonat zusammen
mit anderen Materialien (hergestellt durch USV Pharmaceutical Corporation);
und Pepto-Bismol, enthaltend Wismutsubsalicylat (vertrieben durch
The Procter & Gamble
Company).
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Antimikrobielles Mittel:
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Die
erfindungsgemäßen Verfahren
beinhalten auch die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge
eines antimikrobiellen Mittels, welches Metronidazol umfaßt, pro
Tag während
1 bis 21 Tagen. Typischerweise wird das antimikrobielle Mittel in einer
Menge von etwa 100 mg bis etwa 10.000 mg pro Tag verabreicht. Vorzugsweise
wird das antimikrobielle Mittel während 1 bis 14 Tagen verabreicht. Die
genaue Dosierung des zu verabreichenden antimikrobiellen Mittels
sowie die Dauer der antimikrobiellen Behandlung hängen voneinander
und auch von solchen Faktoren wie dem speziellen verwendeten antimikrobiellen
Mittel, dem Resistenzmuster des infizierenden Organismus gegen das
verwendete antimikrobielle Mittel, der Fähigkeit des antimikrobiellen Mittels,
an der Stelle der Infektion eine minimale Hemmkonzentration zu erreichen,
der Art und dem Ausmaß anderer
Infektionen (wenn überhaupt),
der persönlichen
Eigenschaften des Individuums, der Einhaltung des Behandlungsschemas
und dem Auftreten und der Schwere irgendwelcher Nebenwirkungen der
Behandlung ab.
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Eine
große
Vielzahl von antimikrobiellen Mitteln ist in dieser Erfindung nützlich,
obwohl es wesentlich ist, daß das
antimikrobiellen Mittel Metronidazol umfaßt. So wie hierin verwendet,
verweisen solche "antimikrobiellen
Mittel" auf irgendeine
natürlich
vorkommende, synthetische oder halbsynthetische Verbindung oder
Zusammensetzung oder Mischung hiervon, welche, so wie in den Verfahren
dieser Erfindung verwendet, für die
Anwendung beim Menschen sicher ist und welche, wenn in den Verfahren
dieser Erfindung verwendet, in der Abtötung oder der wesentlichen
Hemmung des Wachstums von CLOs wirksam ist. Antibiotika gehören zu den
bevorzugten antimikrobiellen Mitteln, welche hierin nützlich sind.
Solche Antibiotika können
im allgemeinen durch ihre chemische Zusammensetzung in die folgenden
Hauptgruppen unterteilt werden: die Aminoglycoside wie Gentamicin,
Neomycin, Kanamycin und Streptomycin; die Makrolide wie Erythromycin, Clindamycin
und Rifampin; die Penicilline wie Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin
und Amoxycillin; die Polypeptide wie Bacitracin und Polymyxin; die
Tetracycline wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und
Doxycyclin; die Cephalosporine wie Cephalexin und Cephalothin; und
solche verschiedenen Antibiotika wie Chloramphenicol und Clindamycin.
Diese Antibiotika können
im allgemeinen über
einen von vier Wegen wirksam sein: eine Hemmung der Zellwandsynthese,
eine Veränderung
der Zellwandpermeabilität,
eine Hemmung der Proteinsynthese oder eine Hemmung der Nucleinsäuresynthese.
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Andere
hierin nützliche
antimikrobielle Mittel schließen
die Sulfonamide; Nitrofurane wie Nitrofurazon, Nitrofurantoin und
Furozolidon; sowie Tinidazol und Nimorazol ein. Hierin nützliche
antimikrobielle Mittel sind in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben,
welche unter Bezugnahme hierin eingeschlossen sind: Remington's Pharmaceutical
Sciences (15. Auflage, 1975); Meyers F. H. et al., Review of Medical
Pharmacology (7. Auflage, 1980); Gaddum's Pharmacology (8. Auflage, 1978); und Goodman
A., Goodman A. G. und Gilman L. S., The Pharmacological Basis of
Therapeutics (6. Auflage, 1980).
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Obwohl
irgendwelche dieser antimikrobiellen Mittel verwendet werden können, gehören Penicillin, Erythromycin,
Doxycyclin, Tinidazol, Amoxycillin, Ampicillin und Nitrofurantoin
zu den bevorzugten antimikrobiellen Mitteln zur Verwendung in der
vorliegenden Erfindung, worin Metronidazol wesentlich ist. Bei einem
bevorzugten Behandlungsverfahren wird eine CLO-Probe aus dem Magen
des zu behandelnden Individuums zum Beispiel durch Biopsie, Aspiration
oder eine andere geeignete Methode gewonnen und der Organismus gezüchtet und
auf eine Empfindlichkeit gegen die verschiedenen hierin nützlichen antimikrobiellen
Mittel getestet. Vorzugsweise umfaßt ein solcher Empfindlichkeitstest
die Bestimmung der relativen minimalen Hemmkonzentrationen der antimikrobiellen
Mittel durch Brühe-
oder Platten-Verdünnungstechniken.
Das antimikrobielle Mittel, welches sich gegen die gezüchteten
Bakterien am wirksamsten erweist (d.h. bei der geringsten minimalen Hemmkonzentration
wirksam ist), wird dann zur Verwendung in den Verfahren dieser Erfindung
ausgewählt.
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Wie
vorstehend erwähnt,
sind die spezifische bevorzugte Menge des antimikrobiellen Mittels und
die Behandlungsdauer, welche in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden, zusätzlich
zu anderen Faktoren von dem einzelnen verwendeten antimikrobiellen
Mittel und dessen Pharmakologie abhängig. Jedoch werden die Tetracycline im
allgemeinen in einer Menge von etwa 100 mg bis etwa 2.000 mg pro
Tag verabreicht. Makrolide (wie Erythromycin) werden vorzugsweise
in einer Menge von etwa 1.000 mg bis etwa 4.000 mg pro Tag verabreicht.
Penicilline werden vorzugsweise in einer Menge von etwa 500 mg bis
etwa 3.000 mg pro Tag verabreicht. Die Aminoglycoside (wie Neomycin)
werden vorzugsweise in einer Menge von etwa 100 mg bis etwa 8.000
mg pro Tag verabreicht. Nitrofurane (wie Nitrofurantoin) werden
vorzugsweise in Mengen von etwa 100 mg bis etwa 800 mg pro Tag verabreicht.
Vorzugsweise wird Metronidazol in einer Menge von etwa 500 mg bis
etwa 2.000 mg pro Tag verabreicht.
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Das
genaue Verfahren zur Verabreichung des antimikrobiellen Mittels
gemäß den Verfahren dieser
Erfindung kann von solchen Faktoren wie dem besonderen verwendeten
antimikrobiellen Mittel, der Infektionsstelle, der pro Tag zu verabreichenden Menge
des antimikrobiellen Mittels, dem Auftreten irgendwelcher ungünstiger
Nebenwirkungen und der Wechselwirkungen (wenn überhaupt) zwischen dem antimikrobiellen
Mittel und dem Wismut abhängen. So
können
die antimikrobiellen Mittel gemäß dem Verfahren
dieser Erfindung durch Einzeltagesdosen oder durch Verabreichung
in zwei, drei, vier oder mehr Dosen pro Tag verabreicht werden.
Ein Faktor ist insbesondere die mögliche Wechselwirkung zwischen
dem antimikrobiellen Mittel und dem Wismut, welche im Einklang mit
diesen Verfahren verabreicht werden. Beispielsweise ist bekannt,
daß die
Anwesenheit von Wismut die Wirksamkeit der Tetracycline ungünstig beeinflußt. Vgl.
zum Beispiel Ericsson C. D. et al., "Influence of Subsalicylate Bismuth on
Absorption of Doxycycline",
J. of American Medical Assoc. 247 (1982), 2266. Daher wird bevorzugt,
daß die antimikrobiellen
Mittel, welche durch eine Wechselwirkung mit Wismut ungünstig beeinflußt werden, durch
Verfahren verabreicht werden, welche derartige Wechselwirkungen
minimieren, indem sie die gleichzeitige Anwesenheit des antimikrobiellen
Mittels und des Wismuts im Magen auf ein Minimum beschränken. Solche
Verfahren schließen
eines oder mehrere der Folgenden ein: versetzte orale Dosierung
des Wismuts und des antimikrobiellen Mittels durch getrennte Verabreichung
jeder Verbindung oder Zusammensetzung in einem Abstand von mindestens
(vorzugsweise) zwei Stunden zwischen den Dosierungen; orale Verabreichung
des antimikrobiellen Mittels in einer enterisch überzogenen Form, d.h. das Überziehen
des antimikrobiellen Mittels, wodurch die Auflösung des antimikrobiellen Mittels
im Magen verhindert wird; Anwendung von wahlweisen Verfahren dieser
Erfindung, wobei der Schritt der Verabreichung von Wismut vor dem
Beginn des Schritts der oralen Verabreichung des antimikrobiellen
Mittels beendet wird; und Verabreichung des antimikrobiellen Mittels über einen
nicht-oralen Weg, z.B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion.
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Zusammensetzungen aus
Wismut und einem antimikrobiellen Mittel:
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Die
vorliegende Erfindung kann auch Zusammensetzungen zur Behandlung
von gastrointestinalen Beschwerden bereitstellen, welche eine sichere
und wirksame Menge an Wismut und eine sichere und wirksame Menge
eines antimikrobiellen Mittels, das Metronidazol umfaßt, umfassen.
Typischerweise umfassen diese Zusammensetzungen:
- (a)
etwa 50 mg bis etwa 5.000 mg Wismut; und
- (b) etwa 100 mg bis etwa 10.000 mg eines antimikrobiellen Mittels,
das Metronidazol umfaßt.
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Vorzugsweise
liegt das Wismutsalz in einer Menge von etwa 250 mg bis etwa 1.000
mg vor. Ebenfalls bevorzugt wird, daß das antimikrobielle Mittel
in einer Menge von etwa 100 mg bis etwa 1.000 mg vorliegt.
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Die
Zusammensetzungen können
wahlweise Komponenten enthalten, welche die physikalischen und therapeutischen
Eigenschaften der vorliegenden Zusammensetzungen beeinflussen. Insbesondere kann
in Abhängigkeit
von der einzelnen verwendeten Dosierungsform eine Vielzahl von pharmazeutisch annehmbaren
Trägern
und Exzipienten eingeschlossen sein. Verschiedene orale Dosierungsformen,
einschließlich
feste Formen wie Tabletten, Kapseln, Granula und verdichtete Pulver,
können
verwendet werden. Tabletten können
in Form von komprimierten, pulverisierten, enterisch überzogenen,
zuckerbeschichteten, filmbeschichteten oder mehrfach verdichteten
Tabletten vorliegen und geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel,
Zerfallsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Fließfähigkeitsverbesserer
und Schmelzmittel enthalten. Flüssige
orale Dosierungsformen schließen
wäßrige Lösungen, Emulsionen,
Suspensionen, aus nicht sprudelnden Granula zubereitete Lösungen und/oder
Suspensionen und aus sprudelnden Granula zubereitete sprudelnde
Zubereitungen ein, welche geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel,
Emulgiermittel, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel,
Schmelzmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
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Spezifische
Beispiele für
pharmazeutisch annehmbare Träger
und Exzipienten, welche zur Formulierung der erfindungsgemäßen oralen
Dosierungsformen verwendet werden können, sind in US-Patent 3,903,297,
Robert, erteilt am 2. September 1975, unter Bezugnahme hierin eingeschlossen, beschrieben.
Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von hierin nützlichen
Dosierungsformen sind in den folgenden Referenzen beschrieben, welche
alle unter Bezugnahme hierin eingeschlossen sind: Modern Pharmaceutics
7, Kapitel 9 und 10 (Banker und Rhodes, Herausgeber, 1979); Lieberman
et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel,
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (2. Auflage, 1976).
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Wie
vorstehend besprochen, müssen
irgendwelche Wechselwirkungen zwischen der Wismutverbindung oder
-zusammensetzung und dem besonderen antimikrobiellen Mittel, welche
in diesen Zusammensetzungen verwendet werden, sorgfältig vermieden
werden. Demgemäß ist in
bevorzugten Zusammensetzungen dieser Erfindung das antimikrobielle Mittel
von dem Wismut in einer solchen Weise physikalisch getrennt, daß das antimikrobielle
Mittel und das Wismut nicht gleichzeitig im Magen gelöst werden.
Daher umfaßt
eine bevorzugte Zusammensetzung dieser Erfindung eine Kapsel, welche
Wismutpartikel und enterisch überzogene
Partikel des antimikrobiellen Mittels enthält.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
gemäß den Verfahren
dieser Erfindung verwendet werden, wobei die Zusammensetzung 1- bis
7-mal täglich
während
3 bis 21 Tagen verabreicht wird. Die genaue Verabreichungshäufigkeit
hängt von
solchen Faktoren wie der spezifischen Wismutverbindung oder -zusammensetzung
und dem antimikrobiellen Mittel, welche verwendet werden; den Mengen,
in welchen die Komponenten in die Zusammensetzung eingebracht werden;
der Art und der Schwere des zu behandelnden Zustands und der Art einer
gleichzeitigen Therapie (wenn überhaupt)
ab.
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Wahlweise Komponenten
und Verfahren:
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Die
Verfahren können
wahlweise Schritte einschließen,
welche die Behandlungsverfahren modifizieren. Solche wahlweisen
Schritte können
auch wahlweise Komponenten oder Zusammensetzungen verwenden. Diese
wahlweisen Komponenten oder Zusammensetzungen dürfen jedoch die therapeutische
Aktivität
des Wismuts oder des antimikrobiellen Mittels, welche in den vorliegenden
Verfahren verwendet werden, nicht ungünstig beeinflussen.
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Ein
bevorzugtes wahlweises Verfahren beinhaltet eine Verzögerung,
vorzugsweise von 1 bis 21 Tagen, mehr bevorzugt von 1 bis 10 Tagen,
stärker bevorzugt
von 1 bis 5 Tagen, der Verabreichung des antimikrobiellen Mittels
nach der ersten Verabreichung eines Wismutsalzes. Solche bevorzugten
Verfahren zur Behandlung eines Menschen oder eines niederen Tieres
mit einer gastrointestinalen Erkrankung umfassen folglich die Schritte:
- a) Verabreichen an das Individuum von etwa
50 mg bis etwa 5.000 mg eines Wismutsalzes pro Tag während 3
bis 56 Tagen; und
- b) Verabreichen an das Individuum einer sicheren und wirksamen
Menge eines antimikrobiellen Mittels, umfassend Metronidazol, pro
Tag während etwa
1 bis etwa 21 Tagen;
wobei der Schritt der Verabreichung
des antimikrobiellen Mittels 1 bis 21 Tage nach dem Beginn des Schrittes
der Verabreichung von Wismut eingeleitet wird. Auch wird vorzugsweise
eine Probe von Magenmaterial aus dem Magen des Individuums gewonnen,
und werden die infizierenden CLOs gezüchtet und auf eine Empfindlichkeit
gegen die hierin nützlichen
antimikrobiellen Mittel (wie oben beschrieben) während des Zeitraums der ersten
Verabreichung von Wismut, aber vor der Verabreichung des antimikrobiellen
Mittels getestet.
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Ein
anderes bevorzugtes Verfahren beinhaltet einen Schritt zum Nachweis
von CLOs im oberen Magen-Darm-Trakt des Menschen oder des niederen Tieres.
Die Nachweisverfahren, welche in solchen bevorzugten Schritten nützlich sind,
schließen Gram-Färbungen von Magengewebe (erhalten
zum Beispiel durch eine Biopsie), serologische Tests zum Nachweis
der Anwesenheit von Antikörpern
gegen die Organismen, Tests von Körperflüssigkeiten zum Nachweis der
Anwesenheit von Stoffwechselprodukten der Organismen, silber- oder
auf andere Weise spezifisch gefärbte
Gewebeschnitte von Geweben sowie den Nachweis von Ureaseenzym im
Magen des Individuums ein. Solche Nachweisschritte sind auch in
der gleichzeitig anhängigen
Anmeldung 86304408.7 (EP-A-206626), Marshall, "Methods for the Treatment of Gastrointestinal
Disorders", beschrieben.
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Ein
bevorzugtes Nachweisverfahren, welches in einem bevorzugten Verfahren
nützlich
ist, ist der Nachweis von Ureaseenzym (Harnstoff Amidohydrolase)
im Magen des Menschen oder des niederen Tieres, welcher(s) an einer
gastrointestinalen Erkrankung leidet. Ein solcher Nachweisschritt
kann zum Beispiel das Gewinnen einer Probe von Magenflüssigkeit
(z.B. aus einem Magenschlauch oder Erbrochenem) oder von Magenschleimhaut
(z.B. durch eine Biopsie) und das Untersuchen des Materials auf die
Anwesenheit von Ureaseenzym einschließen. Solche Verfahren beinhalten
auch das Gewinnen einer Probe von Magenschleimhaut und das Einbringen
dieser Probe in eine Zusammensetzung, welche umfaßt:
- a) Harnstoff in einer Konzentration von etwa
10 bis etwa 40 g pro Liter;
- b) ein Bakterizid in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa
5 g pro Liter;
- c) einen Indikator mit einem pKa von
etwa 6,5 bis etwa 8,5 in einer wirksamen Konzentration; und
- d) Wasser;
wobei die Zusammensetzung einen pH von
etwa 5,0 bis etwa 6,5 aufweist, und wobei der pH-Wert um mindestens
eine pH-Einheit niedriger als der pKa-Wert
des Indikators ist. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung ein
Geliermittel, z.B. Agar ohne Nährwert,
in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 50 g pro Liter. Typischerweise
liegt der Indikator in einer Konzentration von etwa 20 bis etwa
100 mg pro Liter vor. (So wie hierin verwendet, sind alle Konzentrationen
auf das Gewicht der Komponente pro Gesamtvolumen der Zusammensetzung
bezogen.) Eine Veränderung
der Farbe der Zusammensetzung zeigt die Anwesenheit von Ureaseenzym
an und deutet auf das Vorhandensein einer gastrointestinalen Erkrankung
hin.
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Der
diagnostische Schritt wird vorzugsweise vor dem Schritt der Verabreichung
von Wismut durchgeführt.
Vorzugsweise wird der diagnostische Schritt auch während des
Schrittes der Verabreichung von Wismut wiederholt durchgeführt, und
der Schritt der Verabreichung von Wismut wird beendet, nachdem der
diagnostische Schritt ein negatives Ergebnis ergibt. Folglich umfaßt ein bevorzugtes
Verfahren zur Behandlung eines Menschen oder eines niederen Tieres,
welcher(s) an einer gastrointestinalen Erkrankung leidet, die Schritte:
- a) Durchführen
eines diagnostischen Tests bei dem Individuum zum Nachweis einer
CLO-Infektion des Individuums; und nach dem diagnostischen Test,
- b) Verabreichen an das Individuum von etwa 50 mg bis etwa 5.000
mg Wismut, wie oben definiert, pro Tag über einen Zeitraum, welcher
endet, wenn das Individuum durch den diagnostischen Test getestet
wird und ein negatives Ergebnis erhalten wird; gefolgt durch
- c) Verabreichen von etwa 100 mg bis etwa 10.000 mg eines antimikrobiellen
Mittels, umfassend Metronidazol, pro Tag während 1 bis 21 Tagen.
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Das
folgende nichtbegrenzende Beispiel veranschaulicht die vorliegende
Erfindung.
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Beispiel I
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Ein
Mensch, der an einer Ulkuskrankheit leidet, wird durch ein erfindungsgemäßes Verfahren
behandelt. Insbesondere wird eine Probe von Erbrochenem von dem
Individuum erhalten und auf die Anwesenheit von Urease untersucht.
Nach dem Nachweis von Urease wird das Individuum dann durch Verabreichen
von 500 mg Wismutsubsalicylat pro Tag (zwei Dosen täglich) während 28
Tagen behandelt. Nach dem fünften
Tag (beginnend am sechsten Tag) der Wismutbehandlung wird das Individuum auch
durch Verabreichen von 750 mg Metronidazol pro Tag während 14
Tagen behandelt. (Deshalb wird die Wismutbehandlung während 9
Tagen nach dem letzten Tag der Behandlung mit dem antimikrobiellen Mittel
fortgesetzt.) Das Individuum wird dann einer Endoskopie unterzogen,
die eine Heilung der Läsion des
peptischen Ulkus aufzeigt.