JPS6248623A - 胃腸疾患の治療のための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌ且立亘１ 本発明は、ヒト及び他の動物における胃腸疾患の治療の
ための方法及び組成物に関する。

ヒトの胃腸系機能に悪影響を与える因子は、それらの種
類に関し非常に変化に富んでいる。このような疾患は、
上部もしくは下部の胃股管にも、又はその両方にも発生
する。胃腸疾患の原因は、遺伝的、生理学的、環境的及
び６因的な因子を始めとし、広範囲に及ぶ。したがって
、これらの疾患の診断及び処置は非常に困難である。胃
腸管の機能、疾患、原因及び治療に関する詳細な説明は
、スピロ、臨床胃腸病学（Ｓｐｉｒｏ、　Ｃ１ｉＣ１１
ｎｉｃａｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１ｏ第３版、ｍｇ
８３年）に見出すことができる。

上部胃腸管の慢性疾患の中には、一般的なカテゴリーの
胃炎及び消化性潰瘍疾患に属するものがある。（上部胃
腸管は一般に、食道、胃、十二指腸、空腸及び腸骨を含
むものとして定義される。）胃炎とは、定義によると、
胃粘膜の炎症を総称する。実際には、しかしながら、そ
の疾患では、胃痛、胸やけ”、消化不良及び過度の吐出
のように、十分に定義できず、今まで十分に治療されな
かった広範囲の症状が現われる。胃炎の一般的説明は、
ビー・ジエイ・マーシャル及びジエイφアール、ウオレ
ン、′胃炎及び消化性潰瘍の患者の胃における未確認湾
曲状バチルス属細菌”、ザ・ランセット、第１３１１−
１３１５頁、ｍｇ８７１年（Ｂ１．　Ｈａｒｓｈａｌｌ
　ａｎｄ　Ｊ、Ｒ，Ｗａｒｒｅｎ。

”１ｌｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　Ｃａｒｖｅｄ　Ｂａｃ
ｉｌｌｉ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｓｔｏｍａｃｈｏｆ　Ｐａｔ
ｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｇａ５ｔｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　
ｐｅｐｔｒｃＵＩＣｅｒａｉＯｎ”、　Ｔｈｅ　Ｌａｎ
ｃｅｔ、　１３１１−１３１５（ｍｇ８４）　）、及び
アール・グリーンローら、“胃十二指腸炎、消化性潰瘍
疾患の広義の概念”、第２５巻、消化器系疾患と科学、
第６６０−６７２．ｍｇ８０年（Ｒ，Ｇｒｅｅｎｌａｗ
、　ｅｔ　ａｌ、、“Ｇａ５ｔｒｏｄｕｏｄｅｎｉｔｉ
ｓ、＾Ｂｒｏａｄｅｒ　Ｃｏｎｃｅｐｔ　ｏｆ　Ｐｅｐ
ｔｉｃ　Ｕｌｃｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ　”　。

２５　Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　ＤｉＳｅａＳｅＳ　ａｎｄ
　５ＣｉｅｎＣｅＳ　６６０−６７２（ｍｇ８０）　）
に見られる。

消化性潰瘍とは胃腸管内壁の欠損であり、消化性酸及び
ペプシンの作用による組織欠損に特徴がある。消化性潰
瘍は、胃液の分泌過多、又は（より多くは）消化性酸及
びペプシンに対する胃内壁の抵抗力低下によって発生す
ると一般には考えられていた。医学文献は、食餌療法、
損傷部位の外科的切除及び薬物の使用を変更修正したも
のを始めとする潰瘍治療方法で満ちている。そのような
薬物としては、過剰の胃液分泌を抑制する制酸剤；酸分
泌を減少させる抗コリン作用剤：胃酸放出を抑制するＨ
２拮抗剤；消化液に対する胃内壁の抵抗力を高め、酸分
泌を阻害することもあるプロスタグランジン類；胃腸管
運動力を高める前動力学的（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）薬
剤：及び、胃欠損部分に保護バリアーを形成する組成物
がある。処方箋による及び処方箋によらない薬物療法は
、ガーネット、“制酸性産物”、非処方箋薬物ハンドブ
ック、第３章（第７版、ｍｇ８２年）　（Ｇａｒｎｅｔ
、”ＡｎｔａｃｉｄＰｒｏｄｕｃｔｓ”　、　ｔｌａｎ
ｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｎｏｎ−ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
Ｄｒｕｇｓ、　Ｃｈａｐｔｅｒ　３　（７ｔｈ　ｅｄｉ
ｔｉｏｎ、ｍｇ８２）　）に概括的に記載されている。

潰瘍部位の被覆及び保護バリアーの形成のために有効で
あると思われる薬物、　　の一群は、ビスマス含有薬物
である。例えば、クーら、″“ラットにおけるジシトラ
トビスマス酸三カリウムによる胃潰瘍の選択的被覆”、
第８２巻、胃腸病学、第８６４−８７０頁、ｍｇ８２年
（Ｋｏｏ、　ｅｔ　ａｌ、、“５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｃ
ｏａｔｉｎｇ　ｏｆ　Ｇａ５ｔｒｉｃ旧ｃｅｒｓ　　ｂ
ｙ　　丁ｒｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ　　Ｄｉｃｉｔｒａｔ
ｏ　　Ｂｉｓｍｕｔｈａｔｅｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ”、
　８２　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　８６４−
８７０（ｍｇ８２））参照。

消化性潰瘍疾患のような胃腸疾患を治療する際に特定の
薬剤組成物が使用されているにもかかわらず、治療は不
適格でしかも不十分であることが多い。現実的な“治癒
”、即ち病気の総合的軽減をもたらす成功的治療はさほ
ど遂げられていない。

ニー・ジエイ・マクリーンら、“細胞保護剤”と潰瘍の
再発″、第１４２巻、ザ・メディカル・ジャーナル・オ
ブ・オーストラリア、特別増刊号、第８２５−８２８頁
、ｍｇ８５年〔＾、Ｊ、　ＨＣＬｅａｎ。

ｅｔ　ａｌ、、　　”Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ＵｌｃｅｒＲｅｌａｐｓｅ″、
　１４２．　Ｔｈｅ　１４ｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ＾ｕｓｔｒａｌｉａ、　５ｐｅｃｉａｌ　５ｕ
ｐｌ）Ｉｅ■ｅｎｔ　５２５−３２８（ｍｇ８５）　）
参照。更に、従来の多くの治療法は患者を低酸症（即ち
、低レベルの胃酸状態）にすることがあるが、低酸症は
患者を他の疾患、例えば胃腸感染症、口臭病及び胃癌に
かかり易くさせるおそれがある。

ビスマスの投与及び抗菌剤の投与を必要とする一定の治
療方法は胃腸疾患の治療に有効であることが今ここに見
出されたのである。特に、従来知られていた冶癒養生法
と比較し、これらの方法は胃炎及び消化性！！瘍疾患を
冶癒せしめ、即ちより低い再発率に抑える。また、これ
らの方法は胃腸疾患をもつ患者の治療及び処置において
、治療された患者を低酸症にさせないというような他の
利益をも与える。

１１匹１１ 本発明は、胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の動物
主体の治療のために、該主体に約５０４１！Ｆ／日〜約
５０００＃Ｉ！Ｆ／日のビスマスを３〜５６日間投与し
、しかも該主体に１日当たり安全有効１の抗菌剤を１〜
２１日間投与することを特徴とする。

典型的には、抗菌剤は約１００ａｙ／日〜約１０、ＯＯ
ＯＲｇ／日のレベルで投与される。好ましくは、ビスマ
スは、抗生物質の最初の投与よりも１〜２１日前に投与
される。本発明の好ましい方法は、上部胃腸管における
ピロリツク・カンピロバクタ−（ｐｙｌｏｒｉｃ　ｃａ
ｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）又は他の病原体による感染の
有無について試験され、陽性の結果がでたヒト又はヒト
より下等の動物主体に対するビスマスの投与及び抗菌剤
の投与からなる。

このような感染症のための好ましい試験は、胃内のウレ
アーゼ酵素の検出を通じて行なわれる。

本発明は更に、安全有効量のビスマス及び安全有効潰の
抗菌剤を含有する胃腸疾患治療用組成物を提供する。こ
れらの組成物は本発明の方法に特に有用である。

発明の詳細な説明 本発明の方法は、胃腸疾患のヒト又はヒトより　　　　
　　□下等の動物のビスマス及び抗菌剤の投与による治
療法からなる。本発明の方法及び組成物に使用される特
定の化合物及び組成物は、したがって、薬学上許容され
るものでなければならない。本発明において用いられる
、かかる“薬学上許容される”成分とは、過度の副作用
（例えば、毒性、炎症及びアレルギー反応）を伴わずに
ヒト及び／又は動物での使用に適し、妥当な効果／危険
比にある成分である。更に、本発明において用いられる
“安全有効量”という語は、本発明の方法で用いられた
場合に、過度の副作用（例えば、毒性、炎症又はアレル
ギー反応）を伴わずに望ましい治療的応答を生じるのに
十分であって、妥当な効果／危険比にある成分量を意味
する。具体的な“安全有効倒”は、明らかに、治療され
ている具体的な病状、病状の重篤痕、治療期間、患者の
身体状態、併用療法の種類（もし行なっているとすれば
）及び本発明で適用される具体的な処方のような因子に
よって変動する。

具体的には、本発明の方法は、胃腸疾患をもつヒト又は
ヒトより下等な動物主体の治療のために、該主体に約５
０ｍｇ／日〜約５０００＋！？／日のビスマスを約３〜
約５６日間投与し、しかも該主体に１日当たり安全有効
量の抗菌剤を１〜２１日間投与することからなる。

本発明において用いられる“胃腸疾患”とは、ヒト又は
ヒトより下等の動物の上部胃腸管における病気又は他の
疾患をいずれも包含する。このような胃腸疾患には、例
えば、慢性もしくは萎縮性胃炎、非潰瘍性消化不良、逆
流食道疾患及び胃運動性疾患を始めとする胃粘膜におい
て潰瘍形成が現われない疾患（本発明では“非潰瘍性胃
腸疾患”という）；並び１゛消化性潰瘍疾患“、即ち、
胃、十二指腸及び空腸の潰瘍がある。特に、′胃腸疾患
”とは、カンピロバクタ一種牛物体（以下、ＣＬＯ）例
えばカンピロバクタ−・ピロリジス（Ｃａｍｐｙｌｏｂ
ａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉｄｉｓ　）を始めとする細菌
によって引き起こされるか又は媒介されるような上部胃
腸管の疾患に関する。このようなＣＬＯには、本発明に
参考のために包含される。ジＴイ・アール・ウオレン及
びビーージエイΦマーシャル、“活性型慢性胃炎におけ
る胃１．皮の未確認湾曲状バチルス属細菌”、ザ・ラン
セット、第１２７３−１２７５頁、ｍｇ８３年（Ｊ、Ｒ
，Ｗａｒｒｅｎ　ａｎｄ　Ｂ。

Ｊ、Ｈａｒｓｈａｌｌ、　　”Ｕｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅ
ｄ　Ｃａｒｖｅｄ　Ｂａｃｉ！ｌｉ　ｏｎＧａｓｔｒｉ
ｃ　Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ　ｉｎ　Ａｃｔｉｖｅ　Ｃｈ
ｒｏｎｉｃＧａｓｔｒｉｔｉｓ″、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃ
ｅｔ、　１２７３−１２７５（ｍｇ８３）　）、並びに
ジー・キレスパー及びエヌ・デイツクジーザー、“カン
ピロバクタ−・ピロリジス′以外のカンピロバクタ一様
細菌の胃上皮からの甲離″、ザ・ランセット、第１１１
−１１２頁、ｍｇ８５年（Ｇ、Ｋａｓｐｅｒ　ａｎｄ　
Ｎ、Ｄｉｃｋｇｉｅｓｓｅｒ、　　”Ｉｓｏｌａｔｉｏ
ｎｆｒｏｍ　　Ｇａ５ｔｒｉｃ　　Ｅｐｉｔｈｃｌｉｕ
ｍ　　ｏｆ　　Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ−１ｉｋｅ
　Ｂａｃｔｅｒｔａ　ｔｈａｔ　ａｒｅ　Ｄｉｓｔｉｎ
ｃｔ　ｆｒｏｍ″Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　Ｐｙｌ
ｏｒｉｄｉｓ　　’　　”　、　　Ｔｈｅ　　Ｌａｎｃ
ｅｔｌｌｌ−１１２（ｍｇ８５）　）に記載されている
ものが含まれる。

本発明の方法は、ビスマスの投与及び抗菌剤の投与が同
時に（開始及び終了が同日）、部分的に同時に（重複す
る）又は連続的に（逐次的、但し、治療の進行は実質的
に連続している）行なわれることからなる方法を包含す
る。好ましくは、しかしながら、抗菌剤投与処置はビス
マス投与処置を始める前には開始されない。

本発明において用いられる“投与”とは、医学の実務に
おいて、胃腸疾患の治療が有効となるような方法で、治
療すべき主体に本発明で使用される化合物又は組成物を
与えるいずれの方法も意味する。好ましくは、その際、
ビスマスが経口投与される。また、好ましくは、抗菌剤
は経口、静注で投与されるか、あるいは患者において抗
生物質の全身的分布又はＣＬＯ感染部位への局所的分布
をもたらす他のいずれかの方法によって投与される。抗
生物質の経口摂取が、本発明の方法にお【ノる好ましい
抗生物質投与方法である。

ビスマス： 本発明の方法では、約５０１Ｒｇ／日〜約５０００ｍｇ
／日のビスマスの約３〜５６日間の投与を必要とする。

（本発明で用いられるビスマス塩とはビスマス元素のｆ
ｆ１ｆｆｉである。したがって、ビスマス含有化合物の
実際の重量はもっと大きくなる。

）好ましくは、約５００Ｉｔｇ／日〜約１５００■／日
のビスマスが投与される。好ましいビスマス投与期間は
、治療ずべき具体的な胃腸疾患に応じて変動する。一般
には、しかしながら、非潰瘍性胃腸疾患の治療方法の場
合、ビスマスは３〜２１日間投与される。ビスマスは、
消化性潰瘍疾患の治療の場合、好ましくは１４〜５６日
間投与される。

本発明の方法において、ビスマスは、好ましくは薬学上
許容される塩として投与される。このようなビスマス塩
としては、例えば、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビスマ
ス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジシトラ
トビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、次硝酸
ビスマス、酒６酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及び
それらの混合物がある。クエン酸ビスマス、次クエン酸
ビスマス、ジシトラトビスマス酸三カリウム、酒石酸ビ
スマス、次サリチル酸ビスマス及びそれらの混合物が、
本発明で使用される好ましいビスマス塩類である。本発
明で使用されるビスマスは、単独で、又は他の薬学上許
容される成分と組合せて、即ちビスマス含有組成物とし
て投与されてもよい。様々なこのようなビスマス塩含有
組成物は、商業的に入手可能であり、例えば、ジシトラ
トビスマス酸三カリウムを含有するデノール（ＤｅＮｏ
ｌ　）〔ギストープロケーデス・エフ・ブイ（Ｇｉｓｔ
−Ｂｒｏｃａｄｅｓ　Ｎ、Ｖ、　）販売〕、アルミン酸
ビスマス、アルギン酸及び炭酸マグネシウムを含有する
ノララック（Ｎｏｒａｌａｃ　）　　（ノース・アメリ
カン・）７−マキユーテカルズ（Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａ−ＣｅＬｌｔｉＣａ１３　）製
造）、次硝酸ビスマスを含有するローターどスマス（ｎ
ｏｔｅｒ　ｂｉｓｍｕｔｈ　）　　（ローター・ラボラ
トリーズ（Ｒｏｔｅｒ　Ｌａｂｏｒａ、ｔｏｒｉｅｓ）
販売〕、他の物質中に次炭酸ビスマスを含有するフェン
ソバ−・ボルボ（Ｆｅｎ５ｏｂｅｒ　Ｐｏ１ｖｏ）　　
（ニー　−ｘス・ブイ・）７−マキニーテイカル・コー
ポレーション（口ＳＶ　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ＞製造〕及び次サリチル酸
ビスマスを含有するペブトービスモール（Ｐｅｐｔｏ−
Ｂｉｓｍｏｌ）　　（ザ・ブロクター・アンド・ギャン
ブル・カンパニー（Ｔｈｅ　Ｐｒｏｃｔｅｒ　＆Ｇａｍ
ｂｌｅ　Ｃｏｍｐａｎｙ）販売〕が挙げられる。

丘！ｌｕ 本発明の方法は、１日当たり安全有効量の抗菌剤の１〜
２１日間の投与をも含む。典型的には、抗菌剤は約１０
０ｊｙ／日〜約１０．０００Ｉｌｙ／日のレベルで投与
される。好ましくは、抗菌剤は１〜１４日間投与される
。投与すべき抗菌剤の具体的用量、並びに抗菌剤治療期
間は、相互に依存し合っており、使用される具体的抗菌
剤、使用される抗菌剤に対する感染生物体の耐性型、感
染部位における抗菌剤の最小阻止濃度値、（もしあると
すれば）他の感染症の種類と程度、主体の個々的特質、
治療養生の従順度、治療によるいずれかの副作用の有無
及び重篤度のような因子にも依存している。　　・ 多様な抗菌剤が本発明では使用される。本発明において
用いられる、かかる゛抗菌剤”とは、本発明の方法で用
いられるような人体使用に対して安全であり、しかも本
発明の方法により使用された場合にＣＬＯを殺し又は実
質上その増殖を阻害するのに有効である。天然、合成又
は半合成の化合物、組成物又はそれらの混合物のいずれ
かを意味する。抗生物質は本発明において使用される好
ましい抗菌剤の１種である。このような抗生物質は、化
学構造によって、以下の主な群：即ら、ゲンタマイシン
、ネオマイシン、カナマイシン及びストレプトマイシン
のようなアミノグリコシド系：エリスロマイシン、クリ
ンダマイシン及びリフアンピンのようなマクロライド系
；ペニシリンＧ１ペニシリン■、アンピシリン及びアモ
キシシリンのようなペニシリン系：バシトラシン及びポ
リミキシンのようなポリペプチド系；テトラサイクリン
、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン及
びドキシサイクリンのようなテトラサイタリン系：セフ
ァレキシン及びセファロチンのようなセファロスボリン
系：クロラムフエニコール及びクリンダマイシンのよう
な他の多様な抗生物質に一般に分類することができる。

これらの抗生物質は、一般に、４種の作用機序：細胞壁
合成阻害、Ｉｌｌｌｌ連壁透過性改質ンパク質合成阻害
又は核酸合成阻害のうち１つの機能に関与することがで
きる。

本発明において使用される他の抗菌剤としては、スルホ
ンアミド系二ニド０フラゾン、ニトロフラントイン及び
フロゾリドンのようなニトロフラン系；メトロニダゾー
ル、チニダゾール及びニモラゾールがある。本発明にお
いて使用されるものに属する抗菌剤は、参考のために水
明ｗＩ古に包含される以下の刊行物：レミングトンの薬
剤科学（第１５版、ｍｇ７５年）　（Ｒｅ１ｉｎに１ｔ
ｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｌａＣｅｕ−ｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ　（１５ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ　ｍｇ７５））
　；エフ・エッチ・マイヤーズら、レービュー・オブ・
メディカル・ファーマコロジー（第７版、ｍｇ８０年）
（Ｆ、Ｉｌ、　Ｈｅｙｅｒｓ、　ｅｔ　ａｔ、、　　Ｒ
ｅｖｉｅｗ　ｏｒ　ＭｅｄｉｃａｌＰｈａｒｉａｃｏｌ
ｇｙ　（７ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ　ｍｇ８０））　：ガ
ラダムの薬理学（第８版、ｍｇ７８年）　（Ｇａｄｄｕ
ｍ’ｓＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　（８ｔｈ　ｅｄｉｔ
ｉｏｎ　ｍｇ７８）　）　；ニー・グツドマン・ニー・
ジー・グツドマン及びエル・ニス・ギルマン、治療の薬
理学的基礎（第６版、ｍｇ８０年）　（Ａ、Ｇｏｏｄｍ
ａｎ、　Ａ、Ｇ、　Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｌ。

Ｓ、　Ｇｉｌｍａｎ、　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｉａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ　（６ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ　ｍｇ８０）　）に記載
されている。

これら抗菌剤のいずれが使用されてもよいが、ペニシリ
ン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダ
ゾール、チニダゾール、アモキシシリン、アンピシリン
及びニトロフラントインが本発明で使用される好ましい
抗菌剤に屈する。好ましい治療方法において、ＣＬＯ試
料は、生検、吸引により又は他の適切な方法によって治
療すべき主体の胃から採取され、生物体は培養されかつ
本発明において使用される各種抗菌剤に対しての感受性
についてｔ−験される。好ましくは、このような感受性
試験では、ブイヨン又はプレートの希釈法により抗菌剤
の相対的最小阻止濃度を測定する。培養細菌に対して最
も有効（即ち、最も低い最小阻止濃度で有効）であるこ
とが判明した抗菌剤が、次いで本発明の方法で使用する
ために選択される。

上述のように、本発明の方法において適用される具体的
な好ましい抗菌耐量及び治療期間は、伯の因子とともに
、使用される具体的な抗菌剤及びその薬理作用に依存す
る。一般には、しかしながら、テトラサイクリン系は約
１００ｙ／日〜約２０００Ｉ１ｇ／日のレベルで投与さ
れることが好ましい。マクロライド系（例えば、エリス
ロマイシン）は約１０００ｍｇ／日〜約４０００■／日
のレベルで投与されることが好ましい。ペニシリン系は
約５００ｍｇ／日〜約３００Ｏｒ！ｔｇ／日のレベルで
投与されることが好ましい。アミノグリコシド系（例え
ば、ネオマイシン）は、好ましくは、約１００ａｙ／日
〜約８０００ｊＩ！Ｊ１日のレベルで投与される。ニト
ロフラン系（例えば、ニトロフラントイン）は、好まし
くは、約１００ａｙ／日〜約８００ｑ／日のレベルで投
与される。好ましくは、メトロニダゾールは約５００〜
約２０００ｑ／日のレベルで投与される。

本発明の方法に従い抗菌剤を投与する具体的な方法は、
使用される具体的抗菌剤、感染部位、抗菌剤の１日投与
吊、いずれかの副作用の有無、抗菌剤及びビスマス間の
（もしあるとすれば）相互作用のような因子に依存する
。このように、抗菌剤は、本発明の方法に従い、１日に
１回の用量で投与されても、あるいは１日に２回、３回
、４回又はそれ以上の用量で投与されてもよい。一つの
因子は、特に、これらの方法に従い投与される抗菌剤及
びビスマス間の潜在的相互作用である。例えば、ビスマ
スの存在はテトラサイクリン系の効力に悪影響を与える
ことが知られている。例えば、シー・デー・エリクソン
ら、′ドキシサイクリンの吸収に及ぼす次サリチル酸ビ
スマスの影響”第２４７巻、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・メディカル・アソシエーション、第２２６６頁、
ｍｇ８２年（Ｃ，Ｄ、　Ｅｒ１Ｃ３ＳＯｎ、　ｅｔ　ａ
ｌ、、　”Ｉｎｆｌｕ−ｅｎｃｅ　ｏｆ　５ｕｂｓａｌ
ｉｃｙｌａｔｅ　Ｂｉｓｍｕｔｈ　ｏｎ　Ａｂｓｏｒｐ
ｔｉｏｎｏｆ　　Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ”　２４７　
Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ａａ＋ｅｒｉｃａｎＭｅｄ
ｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　２２６６（ｍｇ８
２））参照。したがって、ビスマスの反作用的相互作用
をうけるそれら抗菌剤を、かかる相互作用を最小に抑え
る方法によって、即ち胃内における抗菌剤及びビスマス
の同時存在を最小に抑えるように投与することが好まし
い。このような方法には、１以上の以下の：即ち、少な
くとも（好ましくは）投与を２時間ずらして各化合物又
は組成物を別々に投与する、ビスマス及び抗菌剤の時差
経口投与法；腸溶性被覆形、即ち胃での抗菌剤の溶解を
抑制するような抗菌剤被覆形による抗菌剤の経口投与法
：ビスマス投与処置が経口的抗菌剤投与処置の開始前に
終了するような本発明の随意的方法の適用：及び、非経
口的経路、即ち静注又は筋注による抗菌剤投与法が含ま
れる。

ビスマス／抗菌剤組成物： 本発明は、胃腸疾患の治療のために、安全有効量のビス
マス及び安全有効分の抗菌剤からなる組酸物をも提供す
る。典型的には、これらの組成物は： （ａ）　　約５０η〜約５０００ＩＩ１ｇのビスマス；
及び （ｂ）　　約１００ｍｇ〜約１０，０００１１ｇの抗菌
剤、からなる。好ましくは、ビスマス塩は約２５０＃Ｊ
〜約１０００■のレベルで存在する。また、好ましくは
、抗菌剤は約１００＃ｍｇ〜約１１０００１Ｒのレベル
で存在する。

本発明の組成物は、本組成物の物理的及び治療的特性に
影響を与える１ｌｉｆｌ意的成分を含有していてもよい
。特に、各種の薬学上許容される担体及び賦形剤が、適
用される具体的投与形に応じて含有されていてもよい。

様々な経口的投与形が、錠剤、カプセル、顆粒及びバル
ク粉末のような固体形態を始めとし、適用可能である。

錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色
剤、香味剤、流動化剤及び融解剤とともに、圧縮、錠剤
粉砕、腸溶性被覆、糖衣化、フィルム被覆又は多重圧縮
が行なわ−れてもよい。液体経口投与形としては１、適
切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤
、融解剤、着色剤及び香味剤を含有する水性溶液、乳液
、懸濁液、非沸騰顆粒から再調製される溶液及び／又は
懸濁液、沸ＩＩｌ顆粒から再調製される沸ｍ製剤がある
。

本発明の経口投与形を処方するために使用可能な薬学上
許容される担体及び賦形剤の具体例は、本明細書に参考
のために包含される、ｍｇ７５年９月２日発行のロバー
ト（Ｒｏｂｅｒｔ）の米国特許第３．９０３．２９７号
明Ｉｎりに記載されている。

本発明において使用される投与形態物を製造するための
技術及び組成物は、本明細書に参考のためにすべて包含
される以下の文献：即ち、第７巻、現代薬剤学、第９及
び１０章（バンカー及びローデス編集、ｍｇ７９年）　
　（７Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｓａ−ｃｅｕｔｉｃｓ、
　Ｃｈａｐｔｅｒｓ　９　ａｎｄ　１０　　（Ｂａｎｋ
ｅｒ　ａｎｄ　Ｒｈ。

ｄｅｓ、ｅｄｉｔｏｒｓ、　ｍｇ７９　）　）　：リー
ベルマンら、薬剤投与形二錠剤、ｍｇ８１年（Ｌｉｅｂ
ｅｒｍａｎ、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｐｈａｒｉａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｏｅ　Ｆｏｒ
ｍｓ：　Ｔａｂｌｅｔｓ（ｍｇ８１））　：及び、アン
セル、薬剤投与形入門（第２版、ｍｇ７６年）　（Ａｎ
ｓｃｌ’、　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｐｈａ
ｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ
　　（２ｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ、　ｍｇ７６）　）に記載
されている。

上記のように、治療は、ビスマス化合物又は組成物とこ
れら組成物に使用される特定の抗菌剤との間のいかなる
相互作用をも回避するように行なわれなければならない
。したがって、本発明の好ましい組成物においては、抗
菌剤は、抗菌剤及びビスマスが胃で同時に溶解しないよ
うな方法で、ビスマスから物理的に分離されている。こ
のため、本発明の好ましい組成物は、ビスマス粒子及び
腸溶性被覆抗菌剤粒子を含有したカプセルからなる。

本発明の組成物は、本発明の方法に従い、組成物を１日
に１〜７回で３〜２１日間投与することにより使用でき
る。具体的な投与回数は、使用される具体的ビスマス化
合物もしくは組成物及び抗菌剤、組成物中の成分含有レ
ベル、治療すべき病態の種類及び型温度、（もし行なっ
ているとすれば）併用療法の種類のような因子に依存す
る。

び　　法： 本発明の方法は、本発明の治療方法を修正変更した随意
的処置を包含していてもよい。このような随意的処置は
、随意的成分又は組成物を利用していてもよい。このよ
うな随意的成分又は組成物は、しかしながら、本発明の
方法において、用いられるヒスマス又は抗菌剤の治療活
性に悪影響を与えてはならない。

本発明の好ましい随意的方法では、抗菌剤の投与が、ビ
スマス塩の最初の投与後、好ましくは１〜２１日、より
好ましくは１〜１０日、更に好ましくは１〜５日遅れる
ことを要する。胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の
動物主体の治療において、このような好ましい方法は、
したがって＝（ａ）　　上記主体に約５０〜約５０００
ｑ／日のビスマス塩を３〜５６日間投与し：しかも（ｂ
）　　上記主体に１日当たり安全有効量の抗菌剤を約１
〜約２１日間投与する； 処置であって、上記抗菌剤投与処置が上記ビスマス投与
処置の開始後１〜２１日目に開始されることからなる。

また、好ましくは、胃物質の試料は主体の胃から採取さ
れ、続いて、抗菌剤投与前における最初のビスマス投与
期間中、感染ＣＬＯは培養され、（上記のように）本発
明で使用される抗菌剤に対しての感受性について検査さ
れる。

本発明のもう一つの好ましい方法では、ヒト又はヒトよ
り下等の動物主体の上部胃！ｌｌｌ管におけるＣ　Ｌ　
Ｏ感染の検出処置を含む。本発明のかかる好ましい処置
において利用される検出方法には、〈例えば、生検採取
により得られる）胃組織のダラム染色、生物体に対する
抗体の存在を検出するための血清試験、生物体の代謝産
物の存在を検出するための体液試験、１１＃１の銀染色
もしくは他の特定の染色がなされた組織切断及び主体の
胃でのウレアーゼ酵素検出が含まれる。このような検出
処置は、ｍｇ８５年６月１３日に出願され、共に係属中
の出願番号第　　　　　　　　　目明ｍｌ、マーシャル
（Ｈａｒｓｈａｌｌ）　、”胃腸疾患の治療方法（Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔａ＋ｅｎｔ　
ｏｆ　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓ−ｔｉｎａｌ　Ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒｓ　）″（本明細書に参考のために包含される
）にも記載され−Ｃいる。

本発明の好ましい方法において適用される一つの好まし
い検出方法は、胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の
ｆＩＪ物の胃にお（）るウレア−ぜ酵素（尿素アミドヒ
ドロラーゼ）の検出である。このような検出処置は、例
えば（例えば、前管又は嘔吐物からの）前液又は〈例え
ば、生検採取による）胃粘膜の試料を１ｔ？、ウレアー
ゼ酵素の存在についてその物質を分析づ−ることがらな
っていてもよい。

胃腸疾患の診断のための一つのこのような方法は、ｍｇ
８５年６月１３日に出願された、共に係属中の出願番号
第　　　　　　　　目明細よ、マーシャル、“胃腸疾患
の診断のための組成物及び方法（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏ
ｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｆｏｒ　Ｔｈｅ　Ｄｉ
ａｇｎｏｓｉｓｏｆ　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａ
［Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　）　”に記載されている。この
ような方法では、胃粘膜試料を得、次いで該試料を下記
組成物に加えることが必要である。

ａ＞　　ｍ度約１０〜約４０ｇ／Ｊの尿素；ｂ）濃度約
１〜約５！？／１１の殺菌剤：ｃ）　　ｐＫａ約６．５
〜約８．５をもつ有効濃度の指示薬：及び ｄ）水； ここで、上記組成物は約５．０〜約６．５のｐＨをもち
、該０１−１は上記指示薬のｐＫａよりもｐＨ単位で少
なくとも１以上低い。好ましくは、組成物は非栄養寒天
のようなゲル化剤を約５〜約５０ｇ／ρの濃度で含有す
る。典型的には、指示薬は約２０〜約１００ＩＩ！ｇ／
ｊの濃度で存在する。（本明細書で用いられる場合、す
べての濃度は、成分重量／総組酸物吉日である。）組成
物の変色はウレアーゼ酵素の存在、ひいては胃腸疾患の
存在を示す。

診断処置は、好ましくはビスマス投与処理前に行なわれ
る。また、好ましくは、診断処置はビスマス投与処置中
に繰返され、ビスマス投与処置は診断処置が陰性の結果
を出した後に終了する。このように、胃腸疾患をもつヒ
ト又はヒトより下等の動物主体の治療のために、本発明
のかかる好ましい方法は： ａ）上記主体のＣＬ○感染の検出のために、上記主体の
診断試験を行ない；続いて、該診断試験から陽性の結果
を得た場合は、 ｂ）上記主体に約５０１１ｇ／日〜約５０００ｔｘｙ／
日のビスマスを、上記主体が上記診断試験で調べられて
陰性の結果が得られるまでの期間中投与され；続いて、 Ｃ）約１００１１ｇ／日〜約１０，０ＯＯＩＩＩ！Ｊ／
日の抗菌剤を１〜２１日間投与する、 処置からなる。

下記の非限定的例は、本発明の組成物、方法及び用途に
ついて説明する。

例　　１ 萎縮性胃炎のヒト患者が本発明の方法によって治療され
た。具体的には、患者は内視鏡で検査され、生検試料が
患者の胃粘膜から採取された。生検試料の分析では、粘
膜の炎症及び保護粘膜層の欠乏を示した。忠右は、次い
で本発明に従い、ギストープロケーデス・エフ・ブイで
Ｖ　Ｂされ、“デノール”という名称で販売されている
シシトラドビスマス酸三カリウム含有組成物を投与する
ことにより治療された。錠剤形の組成物（各錠剤は１２
０ＩＲｇのビスマス含有）は１日に４回（１日に投与さ
れる総ビスマス４８０＃ｍｇ）２８日間投与された。ア
モキシシリン錠剤（各錠剤は５００ＩＩｌ！Ｊ含有）も
同時に、１日に３回（１日の総抗生物質１５００ｍｇ）
２１日間投与された。患者は、治療開始後２８日目に再
び内視鏡検査に付され、生検採取が行なわれたが、実質
的に正常な再生胃粘膜が見出された。患者は無症状のま
まであり、５か月掛に行なわれた生検採取でも正常な胃
粘膜を示した。

上記例において、クエン酸ビスマス、酒石酸ビスマス、
次クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマスがジシト
ラトビスマス酸三カリウムに代わってそれぞれ使用され
たが、実質的に同様の結果が得られている。同様に、ペ
ニシリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン及びア
ンピシリンがアモキシシリンに代わってそれぞれ使用さ
れたが、実質的に同様の結果が得られている。

乳−ユ 本発明の組成物は下記組成から製造される：次サリチル
酸ビスマス　　　　　　０．５９ペニシリン　　　　　
　　　　　　０．５９ステアリン酸マグネシウム　　　
　０．４９組成物は、各成分の単純混合により製造され
、慣用的方法を用いて圧縮されて錠剤とされる。組成物
は次いで、本発明の方法に従い、消化性潰瘍のヒト患者
に１日３回で１４日間投与される。患者は治療後内視鏡
検査に付されたが、消化性潰瘍障害部分に再生がみられ
、活性型慢性胃炎及びＣＬＯは組織学的には見出されて
いない。

λ−ユ 消化性潰瘍疾患のヒト患者が本発明の方法により治療さ
れる。具体的には、嘔吐物試料が患者から採取され、ウ
レアーゼの有無について分析される。ウレアーゼ検出後
、患者は次いで１日に５００ＩＩｇの次サリチル酸ビス
マス（１日２回投与）を２８日間投与することにより治
療される。ビスマス治療の５日後（６日目に開始）、患
者は１日７５０ηのニトロフラントインを１４日間投与
することにより更に治療される。（したがって、ビスマ
ス治療は抗菌剤治療最終日以後９日間継続される。）患
者は次いで内視鏡検査に付されるが、消化性潰瘍障害部
分の再生が見られる。

上記例において、ニトロフラゾン、メトロニダゾール及
びチニダゾールがニトロフラントインに代わってそれぞ
れ使用されたが、実質的に同様の結果が得られている。

λ−Ａ 非潰瘍性消化不良のヒト患者が本発明の方法により治療
される。具体的には、胃粘膜の生検試料が、患者の胃か
ら採取される。試料は次いで下記組成の水性ゲル組成物
０．５ｄ中に加えられる。

フェノールレッド”　　　　　　０．００８　　　Ｂ０
１１１／１ヒドロキシ安息香酸メチル　０．２００　　
２ｇ／ρ細菌用寒天　　　　　　　　　１．５００　　
１５９／１クエン酸　　　　　　　　　　０．０４０　
４００１１１！Ｊ　／　１リン酸ナトリウム　　　　　
　０．０８０　８００Ｒｇ／　ｆＪ傘：　フェノールス
ルホンフタレイン指示薬、ｐＫａ＝７．９、非溶解時は
黄色Ｃｐ）−１６，４以下）、溶解時は赤色（ｐＨ８，
２以上）に呈色 （尿素以外の成分は水１００ｍに溶解され、約６５℃に
加熱され、溶液が透明になるまで撹拌される。組成物は
約４５℃以下に冷却され、しかる後尿素が加えられる。

環境温度まで冷却した時、１１６．０で濃黄色のゲルが
形成される。）生検試料が組成物に加えられた後、組成
物の色が約１５分間にわたり黄色から赤色に変化し、生
検試料中におけるウレアーゼの存在及び患者の胃内にお
けるＣＬＯの存在を示している。患者は次いで、次サリ
チル酸ビスマスとしてビスマス５００＃Ｊ／日を１０日
間投与することにより治療される。ビスマス治療の１０
日目、患者にペニシリン５０００ηが静注により投与さ
れる。５日後、患者は内８！鏡検査に付されたが、正常
な胃粘膜を示しており、次いで生検試料が得られる。試
料は次いで上記試験組成物は０．５ｄに加えられるが、
組成物の色は２４時間後も未変化のままであり、ＣＬＯ
感染のないことを示している。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続？ｉ１１正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６１年特許願第１３８０３７号 ２、発明の名称 胃腸疾患の治療のための方法および組成物３、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 バリー、ジエームズ、マーシャル ４、代理人 昭和６１年８月６日 （発送日　昭和６１年８月２６日） ６、補正の対象

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の動物主体の
   治療方法であつて、 上記主体に約５０ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日のビス
   マスを３〜５６日間投与し、しかも上記主体に１日当た
   り安全有効量の抗菌剤を１〜２１日間投与することを特
   徴とする方法。 ２、抗菌剤が約１００ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／
   日のレベルで投与される、特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３、ビスマスが約５００ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日
   のレベルで投与される、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ４、非潰瘍性胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の動
   物主体の治療のために、ビスマスが３〜２１日間投与さ
   れる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、消化性潰瘍疾患をもつヒト又はヒトより下等の動物
   主体の治療のために、ビスマスが１４〜５６日間投与さ
   れる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、抗菌剤が１〜１４日間投与される、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ７、抗菌剤が抗生物質である、特許請求の範囲第２項記
   載の方法。 ８、ビスマスが、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビスマス
   、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジシトラト
   ビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビ
   スマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及びそ
   れらの混合物からなる群より選択される、特許請求の範
   囲第３項記載の方法。 ９、ビスマスがジシトラトビスマス酸三カリウムである
   、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、ビスマスが次サリチル酸ビスマスである、特許請
   求の範囲第８項記載の方法。 １１、抗菌剤の投与処置がビスマスの投与処置開始後１
   〜２１日目に開始される、特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 １２、ビスマスを投与し；続いて抗菌剤を投与する処置
   からなる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３、胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の動物の治
   療方法であつて、 （ａ）上記主体のＣＬＯ感染の検出のために、上記主体
   の診断試験を行ない；続いて、該診断試験から陽性の結
   果を得た場合は、 （ｂ）上記主体に約５０ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日
   のビスマスを３〜５６日間投与し、しかも上記主体に１
   日当たり安全有効量の抗菌剤を１〜２１日間投与する、 処置からなることを特徴とする方法。 １４、ビスマスが、主体が診断試験で調べられて陰性の
   結果が得られるまでの期間中投与される、特許請求の範
   囲第１３項記載の方法。 １５、胃腸疾患治療用の組成物であって、安全有効量の
   ビスマス及び安全有効量の抗菌剤からなることを特徴と
   する組成物。 １６、（ａ）約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇのビスマス；
   及び （ｂ）約１００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの抗菌剤、か
   らなる、特許請求の範囲第１５項記載の組成物。