DE3619702A1

DE3619702A1 - Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von magen-darm-stoerungen

Info

Publication number: DE3619702A1
Application number: DE19863619702
Authority: DE
Inventors: Barry James Marshall
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-06-13
Filing date: 1986-06-12
Publication date: 1987-02-12
Also published as: BE904921A; AU5859586A; DE3650504T2; IE861572L; PH25288A; DE3650787D1; JPS6248623A; ATE81010T1; DE3686836T2; EP0206625A3; ZA864449B; JPH0794390B2; EP0707854A2; NZ216516A; EP0707854A3; DE3650504D1; EP0462631A1; EP0206625A2; CA1277232C; EP0707854B1

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen- und Darmstörungen bei Menschen und Tieren.

Faktoren, die die Funktion des Magen-Darm-Systems bei Menschen beeinträchtigen, sind in ihrer Natur äußerst unterschiedlich. Derartige Störungen können im oberen oder unteren oder in beiden Magen-Darm-Trakten auftreten. Es gibt einen weiten Bereich von Ursachen für Magen-Darm-Störungen einschließlich genetischer, physiologischer, umweltbedingter und phsychogener Faktoren. Dementsprechend kann die Diagnose und Handhabung solcher Störungen außergewöhnlich schwierig sein. Eine detaillierte Diskussion von Magen-Darm-Trakt-Funktionen, Störungen, Ursachen und Behandlungen ist in Spiro, Clinical Gastoenterology (3. Aufl. 1983) zu finden.

Zu den chronischen Störungen des oberen Magen-Darm-Traktes gehören diejenigen, die unter die allgemeine Kategorie von Gastritis und Magengeschwürerkrankungen fallen. (Der obere Magen-Darm-Trakt wird im allgemeinen als derjenige bezeichnet, der den Ösophagus, den Magen, das Duodenum, das Jejunum und das Ilium enthält). Unter Gastritis versteht man eine Entzündung der Magenschleimhaut. In der Praxis jedoch ist diese Störung durch einen weiten Bereich von schlecht definierten und somit ungenügend behandelten Symptomen manifestiert, wie Verdauungsstörungen, Sodbrennen, Dyspepsie und übermäßiges Aufstoßen. Eine allgemeine Diskussion von Gastritis erscheint in B. J. Marshall und J. R. Warren, "Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration", The Lancet, 1311-1315 (1984), und in R. Greenlaw, et al., "Gastroduodenitis, A Broader Concept of Peptic Ulcer Disease", 25 Digestive Diseases and Sciences 660-672 (1980).

Magengeschwüre sind Schädigungen der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, die gekennzeichnet sind durch Verlust von Gewebe aufgrund der Wirkung von Verdauungssäuren und Pepsin. Man ist im allgemeinen der Meinung, daß Magengeschwüre verursacht werden entweder durch Magenhypersekretion oder (häufiger) durch verringerten Widerstand der Magenschleimhaut gegenüber Verdauungssäuren und Pepsin. Die medizinische Literatur ist voll von Methoden zur Behandlung von Geschwüren einschließlich Veränderung der Diät, chirurgische Entfernung der Lesionen und Verwendung von Medikamenten. Zu derartigen Medikamenten gehören Antazida, die dazu dienen, übermäßigen Magensekretionen entgegenzuwirken; Anticholinergica, die die Säuresekrektion reduzieren; H₂-Antagonisten, die außerdem die Freigabe von Magensäuren blockieren; Prostaglandine, die die Widerstandskraft der Magenschleimhaut gegenüber Verdauungsflüssigkeiten erhöhen und außerdem die Säuresekretion inhibieren können; prokinetische Mittel die die Beweglichkeit des Magen-Darm-Traktes erhöhen und Zusammensetzungen, die Schutzbarrieren über den Magenlesionen bilden. Therapien mit verschreibungspflichtigen und nichtverschreibungspflichtigen Medikamenten werden allgemein beschrieben in Garnet, "Antacid Products". Handbook of Nonprescription Drugs, Kapitel 3, 7. Aufl., (1982). Eine Gruppe von Medikamenten, von denen man glaubt, daß sie wirksam sind aufgrund der Tatsache, daß sie die Geschwürstellen überziehen und Schutzbarrieren bilden, sind wismuthaltige Medikamente. Siehe beispielsweise Koo et al., "Selective Coating of Gastric Ulcers by Tripotassium Dicitrato Bismuthate in the Rat", 82 Gastroenterology 864-870 (1982).

Gleichgültig, welche besondere Medikamentenzusammensetzung man bei der Behandlung von Magen-Darm-Störungen, wie Magengeschwüre, verwendet, die Behandlung ist oft ungenau und unvollständig. Tatsächliche Heilungen, d. h. erfolgreiche Behandlung, die in einer vollständigen Remission der Erkrankung resultiert, werden oft nicht erzielt. Siehe A. J. McLean, et al., "Cytoprotective Agents and Ulcer Relapse", 142 The Medical Journal of Australia, Special Supplement S25-S28 (1985). Außerdem können viele übliche Behandlungen die Patienten hypochlorhydrisch machen, d. h. mit niedrigem Salzsäurespiegel im Magen, was sie gegenüber anderen Störungen empfänglich machen kann, z. B. Magen-Darm-Infektion, Mundgeruch und Magencarcinoma.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Behandlungsmethoden, die die Verabreichung von Wismut und die Verabreichung von antimikrobiellen Mitteln einschließen, wirksam für die Behandlung von Störungen des oberen Magen-Darm-Traktes sind. Insbesondere verglichen mit bekannten Behandlungsvorschriften heilen diese Methoden oder bringen geringere Rückfallraten von Gastritis oder Magengeschwürerkrankungen. Diese Methoden bringen außerdem andere Vorteile bei der Behandlung und Handhabung von Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, wie z. B. daß sie die Patienten nicht hypochlorhydrisch machen.

Die vorliegenden Zusammensetzungen liefern Methoden zur Behandlung eines Menschen oder Tieres mit einer Magen-Darm-Störung, bei denen an den Patienten etwa 50 bis 5 000 mg Wismut pro Tag 3 bis 56 Tage und eine sichere und wirksame Menge eines antimikrobiellen Mittels täglich 1 bis 21 Tage verabreicht werden. Typischerweise wird das antimikrobielle Mittel in einer Menge von etwa 100 bis 10 000 mg pro Tag verabreicht. Vorzugsweise wird das Wismut 1 bis 21 Tage von der ersten Verabreichung des Antibiotikums verabreicht. Bevorzugte erfindungsgemäße Methoden enthalten die Verabreichung von Wismut und eines antimikrobiellen Mittels an Menschen und Tiere, die auf die Gegenwart einer Infektion durch Pyloric campylobacter oder andere pathogene Organismen im oberen Magen-Darm-Trakt mit positivem Ergebnis getestet wurden. Ein bevorzugter Test für eine derartige Infektion erfolgt durch die Feststellung von Ureaseenzym im Magen.

Die Erfindung stellt ferner Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen bereit, die eine sichere und wirksame Menge Wismut und eine sichere und wirksame Menge eines antimikrobiellen Mittels enthalten. Diese Zusammensetzungen sind in erfindungsgemäßen Verfahren besonders wirksam.

Die erfindungsgemäßen Methoden umfassen die Behandlung von Menschen oder Tieren mit Magen-Darm-Erkrankungen durch Verabreichung von Wismut und antimikrobiellen Mitteln. Spezifische, in dem erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen verwendbare Verbindungen und Zusammensetzungen müssen dementsprechend pharmazeutisch verträglich sein. Im vorliegenden bedeutet eine "pharmazeutisch verträgliche" Komponente eine solche, die zur Verwendung bei Menschen und/oder Tieren geeignet ist ohne schädliche Nebenwirkungen (wie Toxizität, Irritation und allergische Reaktion) und die ein annehmbares Verhältnis von Nutzen zu Risiko aufweist. Außedem betrifft im vorliegenden der Ausdruck "sichere und wirksame Menge" diejenige Menge einer Komponente, die ausreicht, um eine gewünschte therapeutische Reaktion hervorzurufen ohne unerwünschte schädliche Wirkungen (wie Toxizität, Irritation oder allergische Reaktion) mit einem annehmbaren Verhältnis von Nutzen zu Risiko, wenn sie auf die erfindungsgemäße Weise verwendet wird. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird offensichtlich schwanken in Abhängigkeit von Faktoren, wie der jeweilige zu behandelnde Zustand, die Schwere des Zustandes, die Dauer der Behandlung, der physikalische Zustand des Patienten, die Art der gleichzeitigen Therapie, falls eine angewendet wird, und die besondere erfindungsgemäß verwendete Formulierung. Insbesondere umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung von Menschen und Tieren mit Magen-Darm-Störungen die Verabreichung von etwa 50 bis 5 000 mg Wismut pro Tag etwa 3 bis 56 Tage lang und die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge eines antimikrobiellen Mittels täglich 1 bis 21 Tage an den Patienten.

Im vorliegenden umfaßt "Magen-Darm-Störung" jede Krankheit oder andere Störung des oberen Magen-Darm-Traktes eines Menschen oder Tieres. Zu diesen Magen-Darm-Störungen gehören beispielsweise Störungen, die nicht durch die Gegenwart von Geschwüren in der Magenschleimhaut manifestiert sind (hier "geschürlose Magen-Darm-Störungen"), einschließlich chronische oder atrophische Gastritis, geschwürlose Dispepsie, ösophogeale Rückflußerkrankung und Störungen in der Magenbeweglichkeit sowie Magengeschwürerkrankungen, d. h. gastrische Duodenal- und Jejunalgeschwüre. Insbesondere betreffen "Magen-Darm-Störungen" solche Störungen des oberen Magen-Darm-Traktes, die durch Bakterien verursacht worden sind, einschließlich campylobacter-artige Organismen hier "CLO"), z. B. Campylobacter pyloridis. Diese CLO umfassen diejenigen, wie sie in J. R. Warren und B. J. Marshall, "Unidentified Curved Bacilli on Gastric Epithelium in Active Chronic Gastritis", The Lancet 1273-1275 (1983) und G. Kasper und N. Dickgiesser, "Isolation from Gastric Ephithelium of Campylobacter-like Bacteria that are Distinct from Campylobacter Pyloridis", The Lancet 111-112 (1985) beschrieben werden.

Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen Verfahren, worin die Verabreichung von Wismut und eines antimikrobiellen Mittels gleichzeitig (beginnend und endend zur gleichen Zeit), nebeneinander herlaufend (überlappend) oder aufeinanderfolgend (abschnittsweise, wobei jedoch der Behandlungsverlauf im wesentlichen kontinuierlich ist) erfolgen. Im vorliegenden betrifft "verabreichen" jede Methode, die in der üblichen medizinischen Praxis die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen oder Zusammensetzungen an den zu behandelnden Patienten auf eine solche Weise abgibt, daß eine wirksame Behandlung der Magen-Darm-Störung erzielt wird. Vorzugsweise wird somit das Wismut oral verabreicht. Vorzugsweise werden außerdem die antimikrobiellen Mittel entweder oral, intravenös oder auf irgend eine andere Methode verabreicht, die eine systemische Verteilung oder lokale Verteilung des Antibiotikums an der Stelle der CLO-Infektion des Patienten bewirkt. Orale Einnahme des Antibiotikums ist eine bevorzugte Verabreichungsmethode desselben in den erfindungsgemäßen Verfahren.

Wismut

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Verabreichung von etwa 50 bis etwa 5 000 mg Wismut pro Tag etwa 3 bis 56 Tage lang. (Im vorliegenden bezieht sich die Wismut-Gewichtsmenge auf elementares Wismut. Das tatsächliche Gewicht der wismuthaltigen Verbindung wird somit größer sein.) Vorzugsweise werden pro Tag etwa 500 bis etwa 1 500 mg Wismut verabreicht. Die bevorzugte Dauer der Wismutverabreichung schwankt in Abhängigkeit von der spezifisch zu behandelnden Magen-Darm-Störung. Im allgemeinen wird somit bei Methoden zur Behandlung von geschwürfreien Magen-Darm-Störungen das Wismut 3 bis 21 Tage lang verabreicht. Das Wismut wird vorzugsweise bei Methoden zur Behandlung von Magengeschwürerkrankungen 14 bis 56 Tage verabreicht.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Wismut vorzugsweise als pharmazeutisch verträgliches Salz verabreicht. Zu solchen Wismutsalzen gehören beispielsweise Wismutaluminat, Wismutsubcarbonat, Wismutsubcitrat, Wismutcitrat, Trikaliumdicitratwismutat, Wismutsubgalat, Wismutsubnitrat, Wismuttartrat, Wismutsubsalicylat und Gemische davon. Wismutcitrat Wismutsubcitrat, Trikaliumdicitratwismutat, Wismuttartrat, Wismutsubsalicylat und Gemische davon sind bevorzugte erfindungsgemäß verwendbare Wismutsalze. Das hier verwendbare Wismut kann allein verabreicht werden oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Komponenten in einer wismuthaltigen Zusammensetzung. Eine Vielzahl solcher Wismutsalze enthaltender Zusammensetzungen sind im Handel erhältlich einschließlich beispielsweise DeNol, enthaltend Trikaliumdicitratwismutat (vertrieben durch Gist-Brocades N. V.). Noralac, enthaltend Wismutaluminat, Alginsäure und Magnesiumcarbonat (hergestellt durch North American Pharmaceuticals), Roter Wismut, enthaltend Wismutsubnitrat (vertrieben durch Roter Laboratories), Fensobar Polvo, enthaltend Wismutsubcarbonat unter anderen Materialien (hergestellt durch USV Pharmaceutical Corporation) und PeptoBismol, enthaltend Wismutsubsalicylat (vertrieben durch The Procter & Gamble Company).

Antimikrobielles Mittel

Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen außerdem die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge eines antimikrobiellen Mittels täglich 1 bis 21 Tage lang. Typischerweise wird das antimikrobielle Mittel in einer Menge von etwa 100 bis 10 000 mg pro Tag verabreicht. Vorzugsweise wird das antimikrobielle Mittel 1 bis 14 Tage lang verabreicht. Die spezifische Dosis des zu verabreichenden antimikrobiellen Mittels als auch die Dauer der antimikrobiellen Behandlung sind voneinander abhängig und hängen außerdem von solchen Faktoren ab, wie dem spezifischen verwendeten antimikrobiellen Mittel, dem Resistenzmuster des infektiösen Organismus gegenüber dem verwendeten antimikrobiellen Mittel, der Fähigkeit des antimikrobiellen Mittels, die Mindesthemmkonzentrationen an der Stelle der Infektion zu erreichen, der Art und des Ausmaßes anderer Infektionen (falls solche vorhanden sind), den persönlichen Attributen des Patienten, der Übereinstimmung mit dem Behandlungsplan und dem Vorliegen und der Schwere irgendwelcher Nebenwirkungen der Behandlung.

Eine große Vielzahl von antimikrobiellen Mitteln sind erfindungsgemäß brauchbar. Im vorliegenden betreffen "antimikrobielle Mittel" jegliche natürlich vorkommende, synthetische oder halbsynthetische Verbindungen oder Zusammensetzungen oder Gemische davon, die bei der erfindungsgemäßen Verwendung sicher sind für Menschen und wirksam beim Abtöten oder wesentlichem Hemmen des Wachstums von CLO bei der Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren. Antibiotika gehören zu den im vorliegenden bevorzugten antimikrobiellen Mitteln. Derartige Antibiotika können im allgemeinen durch chemische Zusammensetzungen klassifiziert werden in folgende grundsätzliche Gruppen: die Aminoglycoside, wie Gentamicin, Neomycin, Kanamycin und Streptomycin; die Macrolide wie Erythromycin, Clindamycin und Rifampin; die Penicilline wie Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin und Amoxycillin; die Polypeptide, wie Bacitracin und Polymyxin; die Tetracycline, wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und Doxycyclin; die Cephalosporine wie Cephalexin und Cephalotin und verschiedene Antibiotika wie Chloramphenicol und Clindamycin. Von diesen Antibiotika kann gesagt werden, daß sie im allgemeinen auf eine von vier Arten wirken: Inhibierung der Zellwandsynthese, Änderung der Zellwandpermeabilität, Inhibierung der Proteinsynthese oder Inhibierung der Nucleinsäuresynthese.

Zu den anderen hier brauchbaren antimikrobiellen Mitteln gehören die Sulfonamide: Nitrofurane, wie Nitrofurazon, Nitrofurantoin und Furozolidon; und Metronidazole, Tinidazole und Nimorazole. Von diesen sind einige hier brauchbare antimikrobielle Mittel beschrieben in folgenden Publikationen: Remington's Pharmaceutical Sciences (15. Aufl. 1975); F. H. Meyers et al., Review of Medical Pharmacology (7. Aufl. 1980); Gaddum's Pharmacology (8. Aufl. 1978) und A. Goodman, A. G. Goodman und L. S. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (6. Aufl. 1980).

Während jedes dieser antimikrobiellen Mittel verwendet werden kann, gehören Penicillin, Erythromycin, Doxycyclin, Metronidazol, Tinidazol, Amoxycillin, Ampicillin und Nitrofurantoin zu den bevorzugten antimikrobiellen Mitteln zur erfindungsgemäßen Verwendung. In einer bevorzugten Behandlungsmethode wird eine CLO-Probe vom Magen des zu behandelnden Patienten durch Biopsie, Aspiration oder eine andere geeignete Methode erhalten und der Organismus auf Empfindlichkeit gegenüber den verschiedenen brauchbaren antimikrobiellen Mitteln kultiviert und getestet. Vorzugsweise erfolgt ein solcher Empfindlichkeitstest durch Bestimmung der Mindesthemmkonzentrationen der antimikrobiellen Mittel unter Verwendung der Brühen- oder Plattenverdünnungstechniken. Das antimikrobielle Mittel, das sich am wirksamsten gegenüber den kultivierten Bakterien erwies (d. h. wirksam bei der niedrigsten Mindesthemmkonzentration) wird dann für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Methoden ausgewählt.

Wie vorstehend ausgeführt, hängt die spezifische bevorzugte Menge des antimikrobiellen Mittels und die in den erfindungsgemäßen Verfahren angewendete Verwendungsdauer außer von anderen Faktoren von dem besonders verwendeten antimikrobiellen Mittel und dessen Pharmakologie ab. Im allgemeinen werden somit die Tetracycline vorzugsweise in einer Menge von etwa 100 bis etwa 2000 mg/Tag verabreicht. Macrolide (wie Erythromycin) werden vorzugsweise bei einer Menge von etwa 1000 bis etwa 4000 mg/Tag verabreicht. Penicilline werden vorzugsweise bei einer Menge von etwa 500 bis etwa 3000 mg/Tag verabreicht, die Aminoglycoside (wie Neomycin) werden vorzugsweise bei einer Menge von etwa 1000 bis etwa 8000 mg/Tag verabreicht. Nitrofurane (wie Nitrofurantoin) werden vorzugsweise bei Mengen von etwa 100 bis etwa 800 mg/Tag verabreicht. Vorzugsweise wird Metronidazol bei einer Menge von etwa 500 bis etwa 2000 mg/Tag verabreicht.

Die spezifische Verabreichungsmethode des antimikrobiellen Mittels gemäß den Verfahren der Erfindung kann von solchen Faktoren abhängen, wie das bestimmte verwendete antimikrobielle Mittel, die Stelle der Infektion, die menge an pro Tag zu verabreichendem antimikrobiellen Mittel, die Gegenwart von irgendwelchen ungünstigen Nebenwirkungen und der Wechselwirkung (falls eine solche vorhanden ist) zwischen dem antimikrobiellen Mittel und dem Wismut. Somit können die antimikrobiellen Mittel gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren als eine einzige Dosis pro Tag verabreicht werden oder durch Verabreichungen in 2, 3, 4 oder mehr Dosen pro Tag. Ein Faktor ist speziell die potentielle Wechselwirkung zwischen dem verfahrensgemäß zu verabreichenden antimikrobiellen Mittel und dem Wismut. Beispielsweise ist bekannt, daß die Gegenwart von Wismut die Wirksamkeit von Tetracyclinen beeinträchtigt. Siehe beispielsweise C. D. Ericsson et al., "Influence of Subsalicylate Bismuth on Absorption of Doxycycline" 247 J. of American Medical Assoc. 2266 (1982). Somit werden diejenigen antimikrobiellen Mittel, die eine ungünstige Wechselwirkung mit Wismut eingehen mit Hilfe von Methoden verabreicht, die derartige Wechselwirkungen auf ein Mindestmaß herabsetzen, d. h. durch Herabsetzung der gleichzeitigen Gegenwart von antimikrobiellen Mitteln und Wismut im Magen auf ein Mindestmaß. Zu derartigen Methoden gehören eine oder mehrere der folgenden: Gestaffelte orale Dosierung des Wismuts und des antimikrobiellen Mittels durch getrennte Verabreichung jeder Verbindung oder Zusammensetzung, die durch mindestens (vorzugsweise) zwei Stunden zwischen den Dosierungen unterbrochen wird; orale Verabreichung des antimikrobiellen Mittels mit einem enterischen Überzug, d. h. mit einem Überzug des antimikrobiellen Mittels, der das Auflösen des antimikrobiellen Mittels im Magen verhindert; Verwendung von fakultativen erfindungsgemäßen Verfahren, worin die Wismutverabreichungsstufe vor Beginn der oralen Verabreichungsstufe des antimikrobiellen Mittels beendet ist und Verabreichung des antimikrobiellen Mittels über einen nichtoralen Weg, z. B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion.

Wismut/antimikrobielle Zusammensetzung

Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen bereit, die eine sichere und wirksame Menge Wismut und eine sichere und wirksame Menge eines antimikrobiellen Mittels umfassen. Typischerweise enthalten diese Zusammensetzungen:
(a) etwa 50 bis etwa 5000 mg Wismut und
(b) etwa 100 bis etwa 10 000 mg eines antimikrobiellen Mittels.

Vorzugsweise liegt das Wismutsalz in einer Menge von etwa 250 bis etwa 1000 mg vor. Außerdem liegt das antimikrobielle Mittel in einer Menge von etwa 100 bis etwa 1000 mg vor.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können fakultative Komponenten enthalten, die auf die physikalischen und therapeutischen Charakteristiken der vorliegenden Zusammensetzungen einwirken. Insbesondere kann eine Vielzahl von pharmazeutisch verträglichen Trägern und Excipientien enthalten sein in Abhängigkeit von der besonderen anzuwendenden Dosierform. Verschiedene orale Dosierungsformen können verwendet werden, einschließlich solche feste Formen wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulver. Tabletten können komprimiert oder Tablettentriturate sein und können mit einem enterischen Überzug, Zuckerüberzug oder Filmüberzug versehen sein oder sie können mehrfach gepreßt sein und geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, flußinduzierende Mittel und Schmelzmittel enthalten. Zu den flüssigen oralen Dosierungsformen gehören wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nichtbrausenden Granulaten rekonstituiert sind und brausende Präparationen, die aus Brausegranulaten rekonstituiert sind, enthaltend geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Verdünnungsmittel, Süßstoff, Schmelzmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe.

Spezifische Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Trägern und Excipientien, die zur Formulierung der erfindungsgemäßen oralen Dosierungsformen verwendet werden können, werden in der US-PS 39 03 297 beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung der hier brauchbaren Dosierungsformen werden in folgenden Druckschriften beschrieben: 7 Modernen Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10 (Herausgeber Banker and Rhodes, 1979) und Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (2. Aufl. 1976).

Wie bereits vorstehend diskutiert, muß darauf geachtet werden, irgendwelche Wechselwirkungen zwischen der Wismutverbindung oder Zusammensetzung und dem speziellen in diesen Zusammensetzungen verwendeten antimikrobiellen Mittel zu vermeiden. Somit ist in den bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen das antimikrobielle Mittel physikalisch vom Wismut getrennt auf solche Art, daß das antimikrobielle Mittel und das Wismut sich nicht gleichzeitig im Magen auflösen. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält somit eine Kapsel, die Wismutteilchen und enterisch überzogene antimikrobielle Teilchen enthält.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach den erfindungsgemäßen Methoden durch Verabreichung der Zusammensetzung 1 bis 7 mal pro Tag 3 bis 21 Tage angewendet werden. Die spezifische Häufigkeit der Verabreichung hängt von solchen Faktoren ab, wie die verwendete spezifische Wismutverbindung oder Zusammensetzung und das antimikrobielle Mittel, die Mengen, in denen die Komponenten in die Zusammensetzung eingearbeitet sind, die Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und die Art einer gleichzeitigen Therapie (falls eine solche angewandt wird).

Fakultative Komponenten und Methoden

Die erfahrungsgemäßen Methoden können fakultative Stufen enthalten, die die erfindungsgemäßen Behandlungsmethoden modifizieren. Derartige fakultative Stufen können auch fakultative Komponenten oder Zusammensetzungen verwenden. Derartige fakultative Komponenten oder Zusammensetzungen dürfen jedoch die therapeutische Wirksamkeit des in den vorliegenden Methoden verwendeten Wismuts und antimikrobiellen Mittels nicht beeinträchtigen.

Eine bevorzugte fakultative erfindungsgemäße Methode beinhaltet eine Verzögerung, vorzugsweise von 1 bis 21 Tagen, insbesondere von 1 bis 10 Tagen und besonders bevorzugt von 1 bis 5 Tagen der Verabreichung des antimikrobiellen Mittels nach der ursprünglichen Verabreichung eines Wismutsalzes. Derartige bevorzugte Methoden zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten mit einer Magen-Darm-Störung enthalten somit folgende Stufen:
(a) Verabreichung von etwa 5 bis etwa 5000 mg eines Wismutsalzes pro Tag 3 bis 56 Tage an den Patienten und
b) Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge eines antimikrobiellen Mittels pro Tag etwa 1 bis etwa 21 Tage lang
worin die Stufe der Verabreichung des antimikrobiellen Mittels 1 bis 21 Tage nach dem Beginn der Wismutverabreichungsstufe beginnt. Außerdem wird vorzugsweise eine Probe des Magenmaterials vom Magen des Patienten erhalten und die infektiöse CLO kultiviert und auf Empfindlichkeit gegenüber den hier brauchbaren antimikrobiellen Mitteln (wie vorstehend beschrieben) während der Periode der zuerst erfolgenden Verabreichung von Wismut, jedoch vor der Verabreichung des antimikrobiellen Mittels getestet.

Eine andere bevorzugte erfindungsgemäße Methode umfaßt eine Stufe zur Feststellung einer CLO-Infektion im Magen von menschlichen oder tierischen Patienten. Zu den Feststellungsmethoden, die sich für solche bevorzugten Stufen der Erfindung eignen, gehören Färbung nach Gram des Magengewebes (beispielsweise erhalten durch Biopsie), serologische Tests, um die Gegenwart von Antikörpern gegenüber den Organismen festzustellen, Tests der Körperflüssigkeit, um die Gegenwart von Metaboliten der Organismen festzustellen, silbergefärbte Gewebeschnitte des Magengewebes und Feststellung von Ureaseenzym im Magen des Patienten. Derartige Feststellungsstufen werden außerdem in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung . . . . (unsere Nr. 25 121 und 25 122 unter dem Titel "Verfahren zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen" beschrieben).

Eine bevorzugte Feststellungsmethode zur Verwendung in einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren ist die Feststellung von Ureaseenzym (Harnstoffamidohydrolase) im Magen des Menschen oder Tieres mit Magen-Darm-Störung. Eine solche Feststellungsstufe kann beispielsweise darin bestehen, daß man eine Probe einer Magenflüssigkeit (z. B. von einem Magentubus oder Vomitus) oder von Magenschleimhaut (z. B. durch Biopsie) erhält und das Material auf die Gegenwart von Ureasenzym analysiert. Eine solche Methode zur Diagnose von Magen-Darm-Störungen wird in den gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldungen (unsere Nr. 25 121 und 25 122 unter dem Titel "Verfahren zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen" beschrieben. Solche Methoden bestehen darin, daß man eine Probe von Magenschleimhaut erhält und diese Probe in eine Zusammensetzung tut, die folgendes enthält:
a) Harnstoff in einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 40 g/l;
b) ein Baktericid mit einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 5 g/l;
c) einen Indikator mit einem pK_a von etwa 6,5 bis etwa 8,5 bei einer wirksamen Konzentration und
d) Wasser
worin diese Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 5,0 bis etwa 6,5 aufweist und dieser pH-Wert mindestens eine pH-Einheit niedriger ist als der pK_a-Wert dieses Indikators. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung ein Geliermittel, wie nicht-nährender Agar, bei einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 50 g/l. Typischerweise liegt der Indikator in einer Konzentration von etwa 20 bis etwa 100 mg/l vor. (Im vorliegenden sind alle Konzentrationen Gewichtsmengen der Komponente je Volumen der Gesamtzusammensetzung.) Eine Farbänderung der Zusammensetzung zeigt die Gegenwart von Ureaseenzym an und das Vorliegen einer Magen-Darm-Störung.

Die Diagnosestufe wird vorzugsweise vor der Verabreichungsstufe des Wismuts durchgeführt. Vorzugsweise wird außerdem die Diagnosestufe während der Wismutverabreichungsstufe wiederholt und die Wismutverabreichungsstufe beendet, nachdem die Diagnosestufe ein negatives Ergebnis zeigt. Solche bevorzugten Methoden zur Behandlung von menschlichen und tierischen Patienten mit Magen-Darm-Störungen umfassen somit folgende Stufen:
a) Durchführung eines diagnostischen Tests am Patienten zur Feststellung einer CLO-Infektion dieses Patienten und nach Erzielung eines positiven Ergebnisses dieses diagnostischen Tests
b) Verabreichung von etwa 50 bis etwa 5000 mg Wismut pro Tag an den Patienten während eines Zeitabschnitts, der endet, wenn bei diesem diagnostischen Test ein negatives Ergebnis erzielt wird, und anschließend
c) Verabreichung von etwa 100 bis etwa 1000 mg eines antimikrobiellen Mittels täglich 1 bis 21 Tage lang.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Ein menschlicher Patient, der unter atrophischer Gastritis litt, wurde nach einer erfindungsgemäßen Methode behandelt. Insbesondere wurde der Patient endoskopiert, und es wurde eine Biopsie von der Magenschleimhaut des Patienten vorgenommen. Die Analyse der Biopsieprobe zeigte Entzündungen der Schleimhaut und Verarmung der schützenden Schleimhautschicht. Der Patient wurde dann erfindungsgemäß behandelt durch Verabreichung einer Zusammensetzung, die Trikaliumdicitratwismutat enthielt, hergestellt durch Gist-Brocades, N. V. und vertrieben unter dem Namen "DeNol". Die Zusammensetzung in Tablettenform (jede Tablette enthielt 120 mg Wismut) wurde viermal täglich (eine tägliche Gesamtverabreichungsmenge von 480 mg Wismut) 28 Tage lang verabreicht. Gleichzeitig wurden Amoxicillintabletten (jede Tablette enthielt 500 mg) 3 mal täglich (eine Gesamtmenge von1500 mg Antibiotikum pro Tag) 21 Tage lang verabreicht. 28 Tage nach Behandlungsbeginn wurde beim Patienten wieder eine Endoskopie und eine Biopsie durchgeführt, wobei man eine im wesentlichen normale geheilte Magenschleimhaut fand. Der Patient blieb asymptomatich, und eine weitere Biopsie, die 5 Monate später durchgeführt wurde, ergab eine normale Magenschleimhaut.

In vorstehendem Beispiel wurde Wismutcitrat, Wismuttartrat, Wismutsubcitrat bzw. Wismutsubsalicylat anstelle von Trikaliumdicitratwismutat mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet. Gleichermaßen wurden Penicillin, Doxycyclin, Erythromycin bzw. Ampicillin anstelle von Amoxicillin mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen verwendet.

Beispiel 2

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde wie folgt hergestellt:
Wismutsubsalicylat 0,5 g
Penicillin 0,5 g
Magnesiumstearat 0,4 g

Die Zusammensetzung wurde durch einfaches Vermischen der Komponenten und Pressen zu Tabletten unter Anwendung üblicher Methoden hergestellt. Die Zusammensetzung wurde dann nach den erfindungsgemäßen Methoden an einen menschlichen Patienten mit einem Magengeschwür 3 mal täglich 14 Tage lang verabreicht. Nach der Behandlung wurde der Patient endoskopiert, wobei das Abheilen der Magengeschwürlesion und die histologische Abwesenheit von aktiver chronischer Gastritis und von CLO festgestellt wurden.

Beispiel 3

Ein menschlicher Patient, der unter einem Magengeschwür litt, wurde nach einer erfindungsgemäßen Methode behandelt. Insbesondere wurde eine Vomitusprobe vom Patienten erhalten und auf die Gegenwart von Urease analysiert. Nach der Feststellung von Urease wurde der Patient dann behandelt durch Verabreichung von 500 mg Wismutsubsalicylat pro Tag (2 Dosen pro Tag) 28 Tage lang. Nach dem fünften Tag der Wismutbehandlung (beginnend am 6. Tag) wurde der Patient außerdem behandelt durch Verabreichung von 750 mg Nitrofurantoin, pro Tag, 14 Tage lang. (Die Wismutbehandlung wurde somit 9 Tage nach dem letzten Tag der Behandlung mit dem antimikrobiellen Mittel fortgesetzt). Der Patient wurde dann endoskopiert, wobei Abheilung der Magengeschwürlesion festgestellt wurde.

In vorstehendem Beispiel wurde Nitrofurazon, Metronidazol bzw. Tinidazol anstelle von Nitrofurantoin verwendet mit im wesentlichen gleichen Ergebnissen.

Beispiel 4

Ein menschlicher Patient, der unter einer geschwürlosen Dispepsie litt, wurde nach der erfindungsgemäßen Methode behandelt. Insbesondere wurde eine Biopsie der Magenschleimhaut vom Magen des Patienten vorgenommen. Die Probe wurde dann in 0,5 ml eines wäßrigen Gels einer Zusammensetzung getan mit folgenden Bestandteilen:

Die Komponenten außer Harnstoff wurden in 100 ml Wasser gelöst, auf etwa 65°C erhitzt und gerührt, bis die Lösung klar war. Man ließ die Zusammensetzung sich unter etwa 45°C abkühlen und setzte dann den Harnstoff zu. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur bildete sich ein Gel mit einem pH-Wert von 6,0 und einer tiefgelben Farbe. Nachdem die Biopsieprobe in die Zusammensetzung eingetaucht worden war, änderte sich die Farbe der Zusammensetzung von gelb zu rot binnen einer Zeit von 15 Minuten, wodurch die Gegenwart von Urease in der Biopsieprobe und die Gegenwart von CLO im Magen des Patienten angezeigt wurde. Der Patient wurde dann behandelt, indem man ihm 500 mg Wismut als Wismutsubsalicylat täglich 10 Tage lang verabreichte. Am 10. Tag der Wismutbehandlung verabreichte man dem Patienten außerdem 5000 mg Penicillin durch intravenöse Injektion. 5 Tage später wurde der Patient endoskopiert, wobei man normale Magenschleimhaut feststellte. Außerdem wurde eine Biopsieprobe entnommen. Die Probe wurde dann in 0,5 ml der vorstehend beschriebenen Testzusammensetzung getaucht, wobei die Farbe der Zusammensetzung nach 24 Stunden unverändert blieb, wodurch angezeigt wurde, daß keine CLO-Infektion mehr bestand.

Claims

1. Verwendung von Wismut zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten mit einer infektiösen Magen-Darm-Störung, wobei man an den Patienten 50 bis 5000 mg Wismut pro Tag 3 bis 56 Tage lang und eine sichere und wirksame Menge eines antimikrobiellen Mittels täglich 1 bis 21 Tage lang verabreicht.

2. Verwendung von Wismut nach Anspruch 1, wobei 500 bis 1 500 mg Wismut an den Patienten pro Tag verabreicht werden.

3. Verwendung von Wismut nach Anspruch 1 oder 2, wobei die infektiöse Magen-Darm-Störung eine geschwürlose Magen-Darm-Störung ist und wobei das Wismut 3 bis 21 Tage lang verabreicht wird.

4. Verwendung von Wismut nach Anspruch 1 oder 2, wobei die infektiöse Magen-Darm-Störung ein Magengeschwür ist und wobei das Wismut 14 bis 56 Tage lang verabreicht wird.

5. Verwendung von Wismut nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Wismut Wismutaluminat, Wismutsubcarbonat, Wismutsubcitrat, Wismutcitrat, Trikaliumdicitratwismutat, Wismutsubgalat, Wismutsubnitrat, Wismuttartrat, Wismutsubsalicylat oder Gemische davon ist.

6. Verwendung von Wismut nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Wismut Trikaliumdicitratwismutat ist.

7. Verwendung von Wismut nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Wismut Wismutsubsalicylat ist.

8. Verwendung eines antimikrobiellen Mittels zur Behandlung eines Menschen oder Tieres mit einer infektiösen Magen-Darm-Störung, bei der an den Patienten 100 bis 10 000 mg pro Tag des antimikrobiellen Mittels und 50 bis 5 000 mg Wismut pro Tag 3 bis 56 Tage lang verabreicht werden.

9. Verwendung eines antimikrobiellen Mittels nach Anspruch 8, worin das antimikrobielle Mittel 1 bis 14 Tage lang verabreicht wird.

10. Verwendung eines antimikrobiellen Mittels nach Anspruch 8 oder 9, worin das antimikrobielle Mittel ein Antibiotikum ist.

11. Verwendung eines antimikrobiellen Mittels nach einem der Ansprüche 8 bis 10, worin die Verabreichung des Wismuts und die Verabreichung des antimikrobiellen Mittels in Stufen durchgeführt wird, wobei die Stufe der Verabreichung des antimikrobiellen Mittels 1 bis 21 Tage nach Beginn der Stufe der Wismutverabreichung begonnen wird.

12. Verwendung eines antimikrobiellen Mittels nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Verabreichung des Wismuts und die Verabreichung des antimikrobiellen Mittels in Stufen durchgeführt werden, wobei die Stufe der Verabreichung des antimikrobiellen Mittels begonnen wird nach Beendigung der Stufe der Wismutverabreichung.

13. Eine Zusammensetzung zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen enthaltend:
(a) 50 bis 5 000 mg Wismut und
(b) 100 bis 10 000 mg eines antimikrobiellen Mittels.